鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展

陸召月，曹桂秋，郭衍楷

1 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，烏魯木齊 830011；2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科

心力衰竭（HF）是一種由呼吸困難、踝關(guān)節(jié)水腫及乏力等主要癥狀組成的臨床綜合征，可伴或不伴頸靜脈壓升高、肺濕啰音及周圍水腫等體征，其為各種心血管疾病的終末階段［1］。有研究估計(jì)我國(guó)人口HF年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率和發(fā)病率分別為1.10%和275/10萬人年，且患病率和發(fā)病率隨年齡增加而升高［2］。在HF患者中有40%~50%的患者合并有慢性腎衰竭（CRF），由于心功能不全及腎功能不全，二者往往相互促進(jìn)，所以這兩種疾病并存會(huì)增加患者的住院率與死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的HF診療指南中將恩格列凈和達(dá)格列凈作為射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭（HFrEF）的Ⅰa類治療藥物，而美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)在2022年發(fā)布的心力衰竭管理指南中，將鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑作為射血分?jǐn)?shù)輕度降低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者的Ⅱa類治療藥物［1，4］。近年來，多項(xiàng)研究表明，SGLT-2抑制劑不但能控制血糖、降低HF患者的住院率及病死率，同時(shí)兼具腎臟保護(hù)作用，然而其使心腎獲益的機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)就SGLT2抑制劑在HF治療中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 SGLT2抑制劑在HF治療中的應(yīng)用

1.1 改善心功能 EMPA-REG試驗(yàn)［5］證實(shí)了恩格列凈具有改善心血管癥狀的作用。該試驗(yàn)共納入7 020例2型糖尿病（T2DM）合并心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者。恩格列凈組在主要的心血管結(jié)局方面表現(xiàn)顯著，與安慰劑相比，恩格列凈組的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和HF再住院的風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低。需要注意的是，由于試驗(yàn)納入的觀察對(duì)象僅為T2DM患者，故試驗(yàn)結(jié)論不能確定這種獲益是否與更好的血糖控制有關(guān)。即使在非T2DM患者中，恩格列凈是否也能發(fā)揮心血管保護(hù)作用有待證實(shí)。同樣，對(duì)于其他類型的SGLT-2抑制劑是否也能改善心血管功能，需進(jìn)一步研究。另外，DECLARE-TIMI58試驗(yàn)［6］評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者的心血管保護(hù)作用，主要療效結(jié)局是心血管不良事件（MACE）和心血管死亡或HF再住院的復(fù)合事件，在主要療效分析中，達(dá)格列凈未降低MACE發(fā)生率，然而確實(shí)降低了HF的再住院率。

為證實(shí)SGLT-2抑制劑在擴(kuò)大試驗(yàn)群體和藥物種類后的心血管保護(hù)作用，設(shè)計(jì)了CVD-REAL試驗(yàn)［7］，試驗(yàn)納入的T2DM患者主要來自歐洲及美國(guó)，并涉及卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈等多種SGLT-2抑制劑。結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑可明顯降低HF的心血管死亡和再住院治療率，且各地區(qū)之間無異質(zhì)性。但需要注意的是，試驗(yàn)納入的觀察對(duì)象主要為歐洲及美國(guó)地區(qū)患者，具有一定局限性。為進(jìn)一步評(píng)估使用SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物的心血管結(jié)局，CVD-REAL 2試驗(yàn)［8］納入了來自亞太地區(qū)、中東和北美地區(qū)6個(gè)國(guó)家的具有心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，共包括40多萬例T2DM患者，試驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥物患者中，SGLT-2抑制劑組的全因死亡率或HF患者的住院治療率明顯低于其他降糖藥物組，這一結(jié)果在不同地區(qū)的SGLT-2抑制劑組中均得到驗(yàn)證。合并相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.60（95%CI：0.47~0.76，P<0.001）。除此之外，其他方面的結(jié)果亦支持SGLT-2抑制劑的益處，如全因死亡率、HF住院率、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)發(fā)生率等。此外，盡管試驗(yàn)中患者的特征和使用的SGLT-2抑制劑種類有所不同，但主要結(jié)局關(guān)聯(lián)方向一致，且在多重敏感性分析中穩(wěn)定，這些發(fā)現(xiàn)表明，SGLT-2抑制劑的心血管益處可能適用于更廣泛的不同地區(qū)患者群體。

為進(jìn)一步證明SGLT-2抑制劑在非T2DM患者中的心血管保護(hù)作用，DAPA-HF試驗(yàn)［9］納入了左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%合并或不合并T2DM的HF患者，試驗(yàn)首次證實(shí)在HFrEF患者中，無論是否患有T2DM，服用達(dá)格列凈均可降低心血管原因?qū)е翲F惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且NYHA Ⅱ級(jí)患者獲益大于NYHA Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者。在對(duì)涉及服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦基線分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦患者中，達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)主要結(jié)果的相對(duì)危險(xiǎn)比為0.75（95%CI：0.50~1.13），而在未服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者中為0.74（95%CI：0.65~0.86），這可能與長(zhǎng)期服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者HF更重、更復(fù)雜有關(guān)。而EMPEROR-Reduced試驗(yàn)［10］證實(shí)了SGLT-2抑制劑—恩格列凈同樣可對(duì)HFrEF患者產(chǎn)生心血管保護(hù)作用。在對(duì)上述兩種試驗(yàn)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然其在降低心血管不良事件發(fā)生率及降低HF患者住院率上的結(jié)局基本一致，但在全因死亡率上恩格列凈組并未明顯降低。

為說明SGLT-2抑制劑在治療失代償期HF方面的安全性及有效性，SOLOIST-WHF試驗(yàn)［11］對(duì)T2DM合并失代償期HF患者使用索格列凈的有效性和安全性進(jìn)行了觀察，主要終點(diǎn)為心血管原因死亡、住院治療及HF緊急就診造成的死亡總數(shù)，其中治療組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率低于安慰劑組，且在不良反應(yīng)事件發(fā)生率方面，如低血壓、急性腎損傷方面治療組并未高于安慰劑組，而腹瀉及低血糖，治療組則高于安慰劑組，說明索格列凈在治療HF失代償期的安全性及有效性方面效果確切。

隨著越來越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行，已有證據(jù)表明SGLT-2抑制劑對(duì)HFrEF患者具有心血管保護(hù)作用。為進(jìn)一步了解SGLT-2抑制劑在LVEF>40%HF患者中的心血管保護(hù)作用，進(jìn)行了EMPER‐OR-Preserved試驗(yàn)［12］及DELIVER試驗(yàn)［13］，這兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了SGLT-2抑制劑對(duì)HFmrEF和HFpEF患者的治療獲益影響。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)［12］納入5 988例LVEF>40%、NYHA Ⅱ~Ⅳ級(jí)的HF患者，發(fā)現(xiàn)恩格列凈對(duì)于LVEF在40%~50%和50%~60%的患者具有相似的心功能獲益作用，但LVEF>65%時(shí)，減少HF住院風(fēng)險(xiǎn)的效果減弱。DELIVER試驗(yàn)［13］納入6 263例LVEF>40%的HF患者，其主要觀察指標(biāo)是使用達(dá)格列凈期間首次心血管死亡或HF惡化事件發(fā)生的時(shí)間。與EMPERORPreserved試驗(yàn)不同的是，DELIVER試驗(yàn)結(jié)果表明在LVEF≥60%的患者和LVEF<60%的患者中，SGLT-2抑制劑的總體療效相似，提示SGLT-2抑制劑的獲益可能擴(kuò)展到更大的LVEF范圍。此外，在EMPEROR-Preserved試驗(yàn)［12］中，恩格列凈降低主要結(jié)局的益處在鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）使用者和MRA非使用者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在MRA非使用患者中，恩格列凈減少首次和復(fù)發(fā)性HF住院的效果更為明顯。

1.2 改善腎功能 在糖尿病腎病（DKD）治療中，強(qiáng)化降糖有助于延緩DKD的進(jìn)展，而SGLT-2抑制劑可減少腎臟對(duì)葡萄糖重吸收，進(jìn)而產(chǎn)生控制血糖的效果，有益于DKD。有學(xué)者擔(dān)心SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟功能產(chǎn)生不良影響，然而在對(duì)EMPA-REG試驗(yàn)［5］關(guān)于腎臟功能的次級(jí)目標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組相較于安慰劑組腎臟疾病進(jìn)展較慢，且腎臟功能惡化發(fā)生率較低，但該試驗(yàn)指出恩格列凈或許不能有效預(yù)防蛋白尿的發(fā)生，并且在后續(xù)治療中進(jìn)一步評(píng)估恩格列凈組的估計(jì)腎小球?yàn)V過率（ eGFR）變化較安慰劑組下降幅度小，但在使用恩格列凈的前4周，患者eGFR短期內(nèi)下降，之后在長(zhǎng)期給藥期間（從第4周到治療的最后1周），恩格列凈組eGFR下降趨勢(shì)相較于安慰劑組eGFR下降趨勢(shì)緩慢，恩格列凈組與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，恩格列凈使用與腎臟疾病進(jìn)展緩慢和臨床相關(guān)腎臟事件發(fā)生率較低有關(guān)［14］。

CREDENCE試驗(yàn)［15］為首個(gè)評(píng)價(jià)SGLT-2抑制劑對(duì)T2DM合并慢性腎臟疾?。–KD）患者的以腎臟獲益為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入4 401例T2DM合并CKD患者，且所有患者的腎小球?yàn)V過率（GFR）估計(jì)范圍為30~90 mL/（min?1.73 m2），試驗(yàn)結(jié)果顯示卡格列凈組發(fā)生終末期腎病、血清肌酐水平加倍及腎性或心血管性死亡的主要復(fù)合結(jié)局事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組，且卡格列凈組還具有較低的心血管死亡、心肌梗死、卒中和HF住院率，并且患者在使用卡格列凈第26周時(shí)有降低蛋白尿的可能，且與原發(fā)性腎臟病轉(zhuǎn)歸及心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立關(guān)系。但在DIAMOND試驗(yàn)［16］中發(fā)現(xiàn)，非T2DM合并CKD患者使用達(dá)格列凈治療6周并不能降低蛋白尿，考慮與其試驗(yàn)樣本量較小，且觀察時(shí)間較短有關(guān)，并且主要觀察結(jié)果蛋白尿并不能完全反映達(dá)格列凈對(duì)腎臟是否具有保護(hù)作用，或許在非T2DM蛋白尿患者中達(dá)格列凈需更長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)揮出抗蛋白尿作用。與恩格列凈一樣，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在使用達(dá)格列凈的前6周內(nèi)測(cè)量腎小球?yàn)V過率（ mGFR）發(fā)生下降，第6周時(shí)，達(dá)格列凈組的mGFR減少6.3 mL/（min?1.73 m2），安慰劑組mGFR則增加0.3 mL/（min?1.73 m2），達(dá)格列凈組與安慰劑組的平均mGFR基線變化差異為-6.6 mL/（min?1.73 m2），二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。然而停藥第6周后，達(dá)格列凈組與安慰劑的mGFR基線值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明早期達(dá)格列凈降低mGFR屬于可逆性變化。

CVD-REAL 3試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟功能獲益能否推廣到臨床。試驗(yàn)納入多個(gè)國(guó)家地區(qū)使用SGLT-2抑制劑及其他降糖藥物的患者，比較二者之間eGFR的下降率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用SGLT-2抑制劑第1個(gè)月，患者eGFR下降幅度較大，但之后相較于使用其他降糖藥物的患者而言，使用SGLT-2抑制劑的患者eGFR逐漸回升，并且比較二者的復(fù)合腎臟結(jié)局時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用SGLT-2抑制劑患者較使用其他降糖藥物患者復(fù)合腎臟風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率明顯減少，且多個(gè)國(guó)家地區(qū)一致［17］。或許SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟功能的益處在很大程度上可推廣到臨床實(shí)踐中。

DAPA-CKD試驗(yàn)［18］評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)患有CKD且伴或不伴有T2DM患者的影響，在觀察主要結(jié)局（GFR下降至少50%、終末期腎病及心血管或腎臟疾病死亡）時(shí)發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組相較于安慰劑組復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)比為0.56（95%CI：0.45~0.68，P<0.001），進(jìn)一步說明SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，且相較于以往SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟影響的試驗(yàn)而言，DAPA-CKD試驗(yàn)納入患者中有14.5%的患者的eGFR低于30 mL/（min?1.73 m2），說明或許SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)作用可擴(kuò)展到更廣泛的CKD群體。在對(duì)DAPA-CKD試驗(yàn)就改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）風(fēng)險(xiǎn)類別進(jìn)行事后分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論KDIGO風(fēng)險(xiǎn)類別如何，SGLT-2抑制劑的相對(duì)作用一致，并且在KDIGO高危組及很高危組中，達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用更明顯，eGFR<30 mL/（min?1.73 m2）分類中，達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用在非T2DM組更明顯［19］。

EMPA-KIDEY試驗(yàn)［20］旨在研究有腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者中，恩格列凈對(duì)預(yù)防腎臟疾病進(jìn)展或心血管死亡方面的作用，試驗(yàn)納入對(duì)象的eGFR均在20~90 mL/（min?1.73 m2），其中34.5%的患者eGFR<30 mL/（min?1.73 m2），在腎臟疾病進(jìn)展或心血管疾病死亡的主要結(jié)局觀察中，治療組相較于對(duì)照組危險(xiǎn)比0.72（95%CI：0.64~0.82；P<0.001）；在主要結(jié)果次要結(jié)局中，治療組相較于對(duì)照組因任何原因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；并且在腎臟疾病進(jìn)展方面和終末期腎病或心血管原因死亡方面，治療組相較于對(duì)照組顯著降低；在eGFR<30 mL/（min?1.73 m2）亞組的腎臟疾病進(jìn)展或心血管疾病死亡方面分析中，治療組與對(duì)照組的危險(xiǎn)比為0.73（95%CI：0.62~0.86，P<0.05）。

2 SGLT-2抑制劑治療HF的機(jī)制

當(dāng)患有HF時(shí)，因中心靜脈壓升高、心輸出量減少、RAAS激活和氧化應(yīng)激等原因，隨時(shí)間推移，患者本身會(huì)逐漸出現(xiàn)腎功能損害，且此時(shí)兩種損害將會(huì)互相促進(jìn)彼此發(fā)生、發(fā)展，即腎臟損傷導(dǎo)致貧血、代謝異常和容量過載，加重心臟損傷，而心臟繼續(xù)損傷可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化，繼續(xù)加重腎損傷［21］。所以在進(jìn)行HF治療時(shí)，腎臟的積極管理必不可少。SGLT-2抑制劑的使用在一定程度上能改善此問題，其本身有著利尿排鈉、減重、降壓、改善代謝、改善炎癥及抑制交感神經(jīng)等功能。

2.1 利尿降壓 在HF患者中，由于心臟泵功能的下降，導(dǎo)致體液潴留，進(jìn)一步加重心臟及腎臟功能的損害，SGLT-2抑制劑因抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，從而升高腎小管葡萄糖濃度產(chǎn)生滲透性利尿作用，并減輕體液潴留，并在一定程度上存在降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能產(chǎn)生明顯的利尿作用，尤其是與袢利尿劑聯(lián)合時(shí)，能明顯改善血容量，并且未觀察到神經(jīng)激素的激活［22］。此外，就其降壓方面而言，研究發(fā)現(xiàn)，在使用達(dá)格列凈后治療組的收縮壓較安慰劑組顯著降低，達(dá)格列凈組抑制了血管緊張素，說明在降低血壓方面，SGLT-2抑制劑的利尿作用并不是唯一機(jī)制，可能涉及影響交感神經(jīng)活性的機(jī)制［23］。

2.2 減重、改善脂質(zhì)代謝 肥胖是心血管及腎臟疾病的危險(xiǎn)因素之一。SGLT-2抑制劑的減重機(jī)制與其本身利尿作用丟失體液及排泄葡萄糖導(dǎo)致能量丟失有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，使用5周達(dá)格列凈后的T2DM患者的體質(zhì)量發(fā)生明顯下降，且使用達(dá)格列凈后能增加機(jī)體的脂肪氧化，改善胰島素敏感性，從而調(diào)整了機(jī)體代謝［24］。在糖尿病前期患者中，下丘腦會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，而在使用恩格列凈治療8周后能恢復(fù)下丘腦對(duì)胰島素的敏感性，有助于全身的脂質(zhì)代謝，然而治療組與安慰劑組比較發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［25］，所以僅用SGLT-2抑制劑減重來解釋心腎收益有所欠缺，在調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)脂質(zhì)代謝方面SGLT-2抑制劑有重要作用。

2.3 降低尿酸 高尿酸與HF患者及CKD患者預(yù)后密切相關(guān)。SGLT-2抑制劑減少腎小管對(duì)葡萄糖重吸收，升高尿酸在腎小管細(xì)胞頂膜上的交換水平，更多的尿酸從血液釋放到尿液中，最終降低血清尿酸水平［26］。在一項(xiàng)關(guān)于SGLT-2抑制劑降低T2DM尿酸的薈萃分析中指出，SGLT-2抑制劑能顯著降低T2DM患者的尿酸水平［27］。雖然在關(guān)于SGLT-2抑制劑改善HF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)尿酸水平進(jìn)行了觀察，但目前單純研究關(guān)于SGLT-2抑制劑降低HF患者或CKD患者尿酸水平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。

2.4 改善炎癥及抑制氧化應(yīng)激 炎癥及氧化應(yīng)激在心腎疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能明顯降低白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子水平，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活力，并且達(dá)格列凈可增加沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）及過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α表達(dá)，說明達(dá)格列凈激活A(yù)MPK/SIRT1軸是改善炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激的一個(gè)重要途徑［28］。雖然SGLT-2抑制劑能改善炎癥、減輕氧化應(yīng)激，但這種機(jī)制可能是由于抑制了SGLT-2所產(chǎn)生的代謝反應(yīng)，從而間接發(fā)揮改善炎癥、抑制氧化應(yīng)激作用。

2.5 抑制交感神經(jīng) 交感神經(jīng)的活動(dòng)會(huì)加劇心腎損傷，且其在氧化應(yīng)激中扮演重要角色。SHIMIZU等［29］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可有效抑制急性心肌梗死及T2DM患者的交感神經(jīng)活動(dòng)，且無明顯不良事件發(fā)生。在對(duì)恩格列凈對(duì)T2DM合并或不合并HF患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)（MSNA）影響的試驗(yàn)觀察中發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑的保護(hù)心臟作用部分可歸因于改善交感神經(jīng)活動(dòng)［30］。

綜上所述，SGLT-2抑制劑早期被用于治療糖尿病患者，但隨著研究的深入，其本身所帶來的益處遠(yuǎn)不止控制血糖。目前SGLT-2抑制劑已成為HF藥物治療的重要一環(huán)，SGLT-2抑制劑對(duì)于腎臟的保護(hù)作用值得關(guān)注，對(duì)于SGLT-2抑制劑影響腎臟疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，SGLT-2抑制劑或許在腎臟保護(hù)方面有重要作用，需不斷挖掘并探求SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制。