侵襲性垂體瘤治療方法的研究進(jìn)展

劉紅艷，谷偉軍，母義明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

垂體瘤是常見的來源于腺垂體細(xì)胞的腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的8% ～ 15%[1-2]，分為有功能瘤和無功能瘤，有功能瘤包括泌乳素瘤、生長激素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤、促性腺激素瘤、促甲狀腺激素瘤。多數(shù)垂體瘤屬于良性腫瘤，呈非侵襲性生長。根據(jù)歐洲內(nèi)分泌學(xué)會侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南推薦，放射學(xué)侵襲性腫瘤中生長異?？焖俚哪[瘤或盡管進(jìn)行最佳標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)、放療和常規(guī)藥物治療)但仍有臨床相關(guān)腫瘤生長的情況，應(yīng)考慮侵襲性垂體瘤[3]。侵襲性垂體瘤占垂體瘤的25% ～ 55%[4-5]。由于生長迅速、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，侵襲性垂體瘤患者的管理很困難。治療方法有手術(shù)、放射治療、藥物治療和肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)。本文旨對侵襲性垂體瘤不同治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 侵襲性垂體瘤的早期診療

所有的垂體瘤患者確診后都應(yīng)該接受垂體瘤切除治療，泌乳素瘤患者和有增加術(shù)中合并癥風(fēng)險的患者除外。泌乳素瘤的早期治療多選用多巴胺受體激動劑(主要用卡麥角林)，卡麥角林可以控制腫瘤生長和泌乳素水平，對大多數(shù)患者有效[6-7]。服用多巴胺受體激動劑的患者泌乳素水平仍不斷升高或腫瘤仍繼續(xù)生長，應(yīng)警惕腫瘤侵襲性的可能。但也有例外，由于多巴胺受體的多態(tài)性，良性泌乳素瘤也可能對多巴胺受體激動劑耐藥[8]。對于那些對藥物治療無效的泌乳素瘤患者，只要不良反應(yīng)可以耐受，推薦使用超過常規(guī)劑量的最大劑量卡麥角林治療[9]。

對于大或巨大的侵襲性生長激素瘤患者，術(shù)前使用長效生長抑素可以縮小腫瘤體積[10-13]。對于手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)的生長激素瘤患者，可以單獨使用長效生長抑素(蘭瑞肽和奧曲肽微球)或聯(lián)合生長激素受體拮抗劑(培維索孟)治療，對這些藥物均耐藥預(yù)示著侵襲性的可能。

侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素瘤通常是大腺瘤且術(shù)后緩解率較低(22% ～ 65%)[14-16]。治療方法為重復(fù)的減瘤手術(shù)聯(lián)合藥物治療，藥物包括類固醇抑制劑、多巴胺受體激動劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和新型的生長抑素類似物帕瑞肽或目前仍處于研究階段的藥物L(fēng)CI699[17-20]。雙側(cè)腎上腺切除可以控制過量的皮質(zhì)醇分泌，但皮質(zhì)醇對垂體腫瘤的負(fù)反饋調(diào)節(jié)喪失可能導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素瘤進(jìn)一步增生(特別是侵襲性瘤)，增加尼爾森綜合征發(fā)生的風(fēng)險[21]。

促性腺激素瘤通常在發(fā)現(xiàn)時已是侵襲性大腺瘤且對藥物治療無效。促甲狀腺激素腺瘤的發(fā)生率很低，大多數(shù)為具有鞍上侵犯或蝶竇侵襲的大腺瘤[22]，關(guān)于促甲狀腺激素腺瘤的研究也很少。研究表明生長抑素類似物對促甲狀腺激素瘤患者有效，大多數(shù)患者促甲狀腺激素分泌得到控制，腫瘤體積縮小約25%[11]，小部分患者出現(xiàn)耐藥或逃逸現(xiàn)象[23]。

2 手術(shù)治療侵襲性垂體瘤

侵襲性垂體瘤通常需要進(jìn)行重復(fù)的手術(shù)治療。尤其對那些復(fù)發(fā)的侵襲性垂體瘤患者，藥物治療在控制激素過度分泌和腫瘤生長方面往往無效。重復(fù)減瘤手術(shù)的術(shù)后激素過度分泌緩解率低，且會促進(jìn)視野缺損進(jìn)一步惡化，提高視神經(jīng)麻痹、腦膜炎、腦垂體前葉不足和尿崩癥等并發(fā)癥的發(fā)生率，為了清除新生的腫瘤組織，緩解腫瘤壓迫癥狀，再次手術(shù)依然是一個可行的選擇[24]。為了控制腫瘤進(jìn)展，可以聯(lián)合其他治療方法，如全身放療。歐洲的一個研究報告顯示，侵襲性垂體瘤患者平均要接受2.7 次手術(shù)，其中29%的患者經(jīng)歷了4 次或4 次以上的手術(shù)[25]。隨著手術(shù)次數(shù)的增加，即使是最有經(jīng)驗的外科醫(yī)師，腫瘤全切也越來越難實現(xiàn)[26]。

3 放射治療侵襲性垂體瘤

對于那些復(fù)發(fā)的、繼續(xù)生長的、藥物或手術(shù)治療后仍沒得到控制的侵襲性垂體瘤，可以選擇放射治療。由于常規(guī)放射治療不良反應(yīng)明顯，激素水平控制不理想，已逐步被立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)/立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)替代。SRT/SRS 常用的技術(shù)有伽瑪?shù)?、直線加速器和射波刀等。但當(dāng)腫瘤過大(直徑大于3 cm)或形態(tài)不規(guī)則時，常規(guī)放射治療更加安全。一項納入52 篇回顧性研究的Meta 分析顯示，使用伽瑪?shù)吨委熀?，無功能垂體瘤患者的腫瘤總體控制率和5 年無進(jìn)展生存率分別為93%和95%，生長激素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤和泌乳素瘤的總體緩解率分別為45%、64%和34%[27]。放射治療作為侵襲性垂體瘤單一治療方案的報道很少。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society of Endocrinology，ESE)調(diào)查報道了166 例復(fù)發(fā)的侵襲性垂體瘤和垂體癌患者的治療情況，結(jié)果顯示替莫唑胺(temozolomide，TMZ)聯(lián)合放射治療的疾病反應(yīng)率顯著高于替莫唑胺單藥治療(71%vs34%,P＜0.05)[25]。

有研究報道，垂體腺瘤放射治療后發(fā)生了肉瘤樣變，但這并不是一個普遍現(xiàn)象[28-29]。因此在沒有其他選擇時，對于以前接受過放射治療的侵襲性垂體瘤患者，為了控制腫瘤的局部生長同時又可以接受放射治療所致的并發(fā)癥，可以選擇再照射治療[30]。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南推薦對具有臨床相關(guān)腫瘤生長的垂體瘤患者，即使已經(jīng)進(jìn)行手術(shù)治療或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，也要進(jìn)行放射治療[3]。

4 替莫唑胺治療侵襲性垂體瘤

替莫唑胺最初被批準(zhǔn)用于治療難治性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。2006 年起，相繼有研究報道了TMZ 在侵襲性垂體瘤治療中的成功應(yīng)用。

一篇Meta 分析報道了用TMZ 治療429 例侵襲性垂體瘤患者和惡性垂體癌患者，總影像學(xué)反應(yīng)率為41%，臨床反應(yīng)率為53%，2 年和4 年生存率分別為79%和61%，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為20.18 個月和40.2 個月[31]。一些作者分析了TMZ 治療后再次進(jìn)行手術(shù)的患者腫瘤組織，TMZ 治療后腫瘤組織學(xué)特征和形態(tài)特征發(fā)生了改變。這些改變包括腫瘤變得軟化和易碎，再次手術(shù)時腫瘤易切除，有絲分裂較少，Ki-67 指數(shù)較低，出現(xiàn)出血、壞死和部分纖維化，免疫組化沒有發(fā)現(xiàn)O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)表達(dá)[25,32]。有研究顯示，TMZ 與放射治療聯(lián)合應(yīng)用可以獲得更好的臨床效果，如降低侵襲性生長激素瘤患者的激素水平[33]。

DNA 修復(fù)酶MGMT 逆轉(zhuǎn)TMZ 引起的DNA甲基化可能是導(dǎo)致TMZ 耐藥最主要的機(jī)制。TMZ 療效與MGMT 免疫組化表達(dá)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)[25,34]，但并不是MGMT 表達(dá)缺失一定預(yù)示著腫瘤反應(yīng)[35]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，MGMT 并不是決定侵襲性垂體瘤患者對TMZ 治療敏感的唯一分子，DNA 錯配修復(fù)蛋白(MSH6)免疫組化表達(dá)與TMZ 反應(yīng)呈正相關(guān)[34]。

歐洲內(nèi)分泌學(xué)會侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南推薦使用TMZ 單一治療作為侵襲性垂體瘤的一線化療，并追蹤記錄腫瘤的生長[3]。已報道長期使用烷化劑有增加繼發(fā)性惡性腫瘤特別是白血病和淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險，特別是白血病和淋巴瘤。目前尚不清楚哪種方案療效較好，哪種方案可以降低繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率。

5 肽受體放射性核素治療侵襲性垂體瘤

肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的理論基礎(chǔ)是利用放射性核素(90Yttrium 或177Lutetium)標(biāo)記的生長抑素類似物治療表達(dá)生長抑素受體的腫瘤。PRRT 已成功用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，尤其是胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤[36]。PRRT 治療垂體瘤的經(jīng)驗有限，迄今為止，共報道了12 例使用PPRT 治療的侵襲性垂體瘤患者，使用的放射性藥物包括111Indium-DTPA-octreotide、177Lu-DOTATOC、90Y-DOTATOC和68Ga-DOTATATE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRRT 對約30%的侵襲性垂體瘤患者有效[37-38]。為了確定該方法的可行性，需進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究以評估輻射吸收量及其對周圍正常腦組織的毒性。

6 分子靶向治療侵襲性垂體瘤

Osterhage 等[39]報道了3 例經(jīng)手術(shù)治療、放射治療和TMZ 治療均無效的侵襲性垂體瘤患者(2 例促腎上腺皮質(zhì)激素瘤，1 例無功能瘤)，嘗試服用貝伐單抗(一種抑制腫瘤血管生成的藥)治療，結(jié)果顯示2 例促腎上腺皮質(zhì)激素瘤患者首次給藥后血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平降低，但由于病情惡化而停藥；1 例無功能患者給藥后疾病得到控制。Wang等[40]報道了1 例經(jīng)4 次手術(shù)治療和放射治療均無效的侵襲性生長激素瘤患者，給予TMZ 和阿帕替尼(VEGFR2 拮抗劑)聯(lián)合治療后，腫瘤體積減小90%以上，激素水平降至正常，隨訪31.5 個月未見復(fù)發(fā)。Zhang 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，mTOR 通路在侵襲性泌乳素瘤患者中被激活，而且在體外依維莫司(mTOR 抑制劑)能夠抑制垂體瘤細(xì)胞的增殖?；谏鲜鼋Y(jié)果，新的靶向藥物(mTOR 抑制劑，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的藥物)可能被授權(quán)進(jìn)一步研究。一項2 期多中心臨床研究評估了拉帕替尼對于侵襲性泌乳素瘤患者的療效和安全性。最終4 例患者接受治療，盡管沒有患者達(dá)到主要終點指標(biāo)，即核磁評估腫瘤體積降低40%，但3 例疾病穩(wěn)定，其中2 例腫瘤體積增加6%，1 例體積減少16.8%。而且拉帕替尼總體耐受性較好[42]。一些有前途的外科技術(shù)如侵襲性垂體瘤患者體內(nèi)植入卡莫司汀[43]，大部分患者有穩(wěn)定的甚至與預(yù)想一致的反應(yīng)。

7 免疫檢查點抑制劑治療侵襲性垂體瘤

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是一種新的抗腫瘤藥物，目前被廣泛研究的有免疫檢查點程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1，PD-1)抑制劑、程序性死亡受體-1 配體(programmed death receptor-1 ligand，PDL1)抑制劑和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制劑。一項研究報道中，2 例侵襲性垂體瘤患者接受ICIs 治療，其中1 例患者使用PD-1抑制劑，1 例患者使用PD-L1 抑制劑，ICIs 對這2 例患者的療效并不理想。腫瘤體積：2 例患者均疾病進(jìn)展；內(nèi)分泌水平：2 例患者均病情進(jìn)展。2 例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)是乏力[44-45]。目前還有兩項PD-1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑治療侵襲性垂體瘤或垂體癌的研究(NCT04042753 和NCT02834013)正在進(jìn)行中。

8 結(jié)語

侵襲性垂體瘤常診斷較晚，對治療反應(yīng)差，總體預(yù)后也不好。臨床醫(yī)師應(yīng)該綜合考慮臨床特點、組織病理學(xué)特點、影像學(xué)特征和新的分子標(biāo)志物以得出診斷。侵襲性垂體瘤的早期診斷有重要的意義，可以選用合適的治療以減少總體病死率和向惡性垂體癌的進(jìn)展。傳統(tǒng)的治療藥物往往無效，目前對侵襲性垂體瘤患者進(jìn)行搶救時，TMZ 是唯一有效的藥物，但缺少前瞻性的隨機(jī)對照試驗來支持這一觀點。為了更好地預(yù)測TMZ 的治療效果，需要進(jìn)行高質(zhì)量的大樣本的試驗以研究MGMT 和其他指標(biāo)對TMZ 治療效果的影響。針對侵襲性垂體瘤發(fā)生的新藥正在研究中，結(jié)合放射治療和放射性核素治療的新方式，有希望改善這些患者的治療和預(yù)后。對侵襲性垂體瘤患者分子紊亂的深入了解有助于未來新分子靶向藥物的研發(fā)。

作者貢獻(xiàn)母義明：總體構(gòu)思；劉紅艷：撰寫初稿；母義明、谷偉軍：審核和修訂。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。