中藥膏方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初探

朱曉春 徐玲玲 黃瑾 徐熠 劉靜 朱全剛 黃乾元

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科 上海 200437；2.同濟大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院藥劑科 上海 200443）

中藥膏方藥作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)四大劑型之一，近年來一直被人們所推崇，中藥膏方是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，辨證論治為基礎(chǔ)，強身療疾相結(jié)合，療效明顯，服用方便的中藥制劑?！岸钸M補”的中藥膏方目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)“一人一方”建立“一方一質(zhì)標(biāo)”顯然并不合理[1-3]。因此，建立傳統(tǒng)中藥膏方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。本文參照中國藥典（2020 版）四部煎膏劑劑型通則[4]，圍繞處方得膏量的多少[5-6]，本文通過實驗和對上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2 000 例膏方樣本的檢測，探討中藥膏方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，旨在為建立行業(yè)規(guī)范提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

阿膠（東阿，山東東阿阿膠股份有限公司生產(chǎn)，批號：1611001）、阿膠（福牌，山東福牌阿膠股份有限公司生產(chǎn)，批號：15040262）、阿膠（神象，新疆金胡楊藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20170601）、鹿角膠（湖南東健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20151202）、龜甲膠（湖南東健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20161001）、鱉甲膠（河南省四方藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批號：160207）、黃明膠（山東東阿阿膠股份有限公司生產(chǎn)，批號：1408001）作為實驗室膏方膠類單味品種小樣本。

隨機抽取2017 年11 月—2018 年1 月我院大生產(chǎn)中的膏方樣本2 000 例作為膏方大樣本。

1.2 儀器

電子天平（德國賽多利斯集團生產(chǎn)，型號：Sartorius BP110S）；托盤扭力天平（上海第二天平儀器廠生產(chǎn)，型號：TN100）。

1.3 方法

1.3.1 外觀性狀觀察

對2 000 例膏方大樣本的外觀進行觀察。

1.3.2 相對密度測定

1）清膠相對密度及范圍確定（實驗室） 分別稱取阿膠（東阿）、阿膠（福牌）、阿膠（神象）、鹿角膠、龜板膠、鱉甲膠、黃明膠細粉各20 g，各加60 mL 蒸餾水，在實驗室按照工藝進行收膏至相同稠度（以經(jīng)驗判斷），用比重瓶法測定相對密度。

2）清膠相對密度范圍的確定（大生產(chǎn)） 根據(jù)2 000例膏方樣本的收膏稠度的差異分類，用比重瓶法測定相對密度。

1.3.3 不溶物考察

分別對2 000 例膏方大樣本進行不溶物考察，參照中國藥典（2020 版）[4]規(guī)定方法：選取樣本5 g，加熱水200 mL，攪拌使溶化，放置3 min 后觀察是否存在不溶物。

1.3.4 微生物限度

參照中國藥典（2020 版）四部通則[4]中的微生物計數(shù)法（通則1105）、控制菌檢查法（通則1106）、非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查等，微生物限度應(yīng)符合規(guī)定。

1.3.5 得膏量測定

1）不同膠類性質(zhì)和貢獻差異的比較 分別稱取阿膠（東阿）、阿膠（神象）、阿膠（福牌）、鹿角膠、龜板膠、鱉甲膠、黃明膠等細粉各20 g，各加60 mL 蒸餾水，收膏到相同程度，冷卻后稱重并用比重瓶法測定相對密度。

2）膠類貢獻系數(shù)的實驗 取不同量的阿膠，分別加入60 mL 黃酒進行溶解，并收膏至不同程度，冷卻后稱重并用比重瓶法測定相對密度。

3）糖的貢獻系數(shù)的實驗分析 取不同量的阿膠和糖，分別加入60 mL 黃酒進行溶解，并收膏至不同程度，冷卻后稱重并用比重瓶法測定相對密度。

4）藥材的貢獻系數(shù)分析 根據(jù)藥材的成分，結(jié)合實際生產(chǎn)經(jīng)驗對藥材煎出量的積累，將藥材分成8 個等級。每個級別選擇代表性藥物3 味，依照實際生產(chǎn)工藝，進行實驗小樣試驗，取其均值作為該級別藥材的貢獻系數(shù)。

5）不同生產(chǎn)控制條件下的膏方成品質(zhì)量評價 不同生產(chǎn)控制條件下，膏方成品的質(zhì)量有所不同。小樣生產(chǎn)由實驗人員精確控制每個操作環(huán)節(jié)進行膏方加工。放大生產(chǎn)由實驗人員監(jiān)控重點步驟，生產(chǎn)人員參與膏方大生產(chǎn)由生產(chǎn)人員按照規(guī)范進行膏方生產(chǎn)。

6）不同操作人員生產(chǎn)的膏方成品質(zhì)量評價 隨機抽取不同操作人員生產(chǎn)的膏方成品，應(yīng)用得膏量質(zhì)控方案對其進行評價。

7）質(zhì)檢發(fā)現(xiàn)有問題的膏方成品質(zhì)量復(fù)評 對質(zhì)檢人員在檢驗過程中，憑經(jīng)驗判斷膏方成品得膏量不合格的成品，應(yīng)用得膏量質(zhì)控方案進行質(zhì)量評價。

8）對患者投訴的膏方成品質(zhì)量評價 對患者投訴其加工的膏方成品量太少的3 例，應(yīng)用得膏量質(zhì)控方案進行評價。

2 結(jié)果

2.1 外觀性狀

2 000 例膏方大樣本均為半流體，其中72 例樣本有結(jié)?，F(xiàn)象，均有添加固體細料（如核桃仁、桂圓肉等）；2 000 例均無焦臭、異味，無糖結(jié)晶析出（表1）。

表1 2 000例外觀性狀考察情況

2.2 相對密度

2.2.1 清膠相對密度確定（實驗室）

5 種膠類在同條件下的相對密度均無明顯差異，均可認同為阿膠（表2）。

表2 同條件下不同膠類的相對密度比較

2.2.2 清膠相對密度范圍的確定（實驗室）

相對密度的大小直接關(guān)系到中藥膏方得“厚”與“薄”，越厚相對密度越大，越薄相對密度越小。本研究中，不成型樣本的相對密度約1.337；近焦樣本的相對密度約1.443；實驗室清膠成品的相對密度合格范圍為1.359 ～1.435（表3）。

表3 實驗室清膠成品相對密度范圍

2.2.3 清膠相對密度范圍的確定（大生產(chǎn)）

結(jié)果表明，大生產(chǎn)樣本的成品膏方相對密度合格范圍校正為1.342 ～1.439（表4）。由此，可將膏方的相對密度范圍定為1.342 ～1.439，這與通常認為煎膏劑的相對密度約為1.40 比較相符。

表4 大生產(chǎn)中膏方成品的相對密度范圍

2.3 裝量

傳統(tǒng)膏方通常以“一鍋端”的形式，不涉及裝量標(biāo)準(zhǔn)。但隨著新包裝形式如分劑量小包裝等的出現(xiàn)，這就需要裝量控制標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)中國藥典（2020版）[4]中的照最低裝量檢查法（通則0942）對煎膏劑的裝量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：標(biāo)示裝量在20 g（mL）以上至50 g（mL）的半固體，平均裝量不少于標(biāo)示裝量，每個容器裝量不少于標(biāo)示裝量的95%，即不少于23.75 g。

我院膏方小包裝重量標(biāo)示量為25 g，實際裝量在24.76 g ～25.12 g 之間，平均裝量為25.04 g。

2.4 不溶物

2 000 例樣品中僅68 例有固體不溶物。經(jīng)分析，此68 例樣本均為添加細料粉末（珍珠粉、山參粉、羚羊角粉、核桃肉），這與藥典對煎膏劑的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定相符。膏方不溶物標(biāo)準(zhǔn)定為：不得有焦屑等異物；加藥材細粉的應(yīng)在加入細粉（或固體輔料）前檢查不溶物，加入細粉（或固體輔料）后可不再檢查。

2.5 微生物限度

2 000 例膏方樣本的微生物限度均符合規(guī)定。

2.6 得膏量

2.6.1 不同膠類性質(zhì)和貢獻差異的比較

5 種膠在同條件下（成膏相對密度接近）的成品重量無差異，表明不同膠類對成品膏方的重量貢獻相同。

2.6.2 膠類貢獻系數(shù)的實驗

貢獻系數(shù)f膠與膠的重量無關(guān)，為一常數(shù)。收膏程度不同，貢獻系數(shù)不同。

2.6.3 糖的貢獻系數(shù)的實驗分析

糖的貢獻系數(shù)與收膏程度無關(guān)，為一常數(shù)。糖貢獻系數(shù)均值為1.10±0.16。實驗室貢獻系數(shù)為冷卻后測定得到，在監(jiān)控?zé)岣嘀虚g體時，熱測重量應(yīng)加上揮發(fā)水分重量，貢獻系數(shù)要相應(yīng)增大一些。因此預(yù)測實際生產(chǎn)熱測成品膏重時，計算中采用的系數(shù)f糖＝1.15。

2.7 藥材的貢獻系數(shù)分析

不 同等級的藥材的貢獻系數(shù)均不同。由此可得不同藥材對膏方藥的貢獻不同。

2.7.1 輔料的貢獻系數(shù)的分析

輔料分2 類：粉末狀輔料和固體塊狀輔料。粉末狀類：有一定的吸收水性，可參照藥粉類；但由于它只是一種藥物的原藥材粉末，成分相對單一，吸收性相對弱于提取的藥粉，根據(jù)實際生產(chǎn)經(jīng)驗判斷粉末狀輔料貢獻系數(shù)f輔1為1.3。固體塊狀類：根據(jù)實際生產(chǎn)經(jīng)驗判斷其貢獻系數(shù)f輔2為1.1。

2.7.2 不同生產(chǎn)控制條件下的膏方成品質(zhì)量評價

條件控制得越精細，誤差越小，優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和合格產(chǎn)品越多；條件控制得有偏差，誤差越大，不合格產(chǎn)品便越多。

2.7.3 不同操作人員生產(chǎn)的膏方成品質(zhì)量評價

通過對不同操作人員生產(chǎn)的膏方成品質(zhì)量評價的比較，發(fā)現(xiàn)不同操作人員生產(chǎn)的膏方成品質(zhì)量差異很大，這提示參與膏方生產(chǎn)的操作人員必須經(jīng)過崗前培訓(xùn)并能熟練操作，且人員也應(yīng)相對固定。

2.7.4 質(zhì)檢發(fā)現(xiàn)有問題的膏方成品質(zhì)量復(fù)評

應(yīng)用得膏量質(zhì)控方案評價結(jié)果顯示：2、3 和5 號是合格產(chǎn)品（其中3 號是優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品）；1 號和4 號是不合格產(chǎn)品；6 號是需復(fù)核產(chǎn)品，后經(jīng)復(fù)核判斷為不合格產(chǎn)品。對質(zhì)檢經(jīng)驗判斷結(jié)果與質(zhì)控方案判斷結(jié)果不相符的3 例（2、3 和5 號）膏方，精確控制生產(chǎn)條件，重復(fù)生產(chǎn)，比較第二次生產(chǎn)與預(yù)測重量的誤差。結(jié)果顯示第二次生產(chǎn)誤差相近，應(yīng)用得膏量質(zhì)控方案評價均是合格產(chǎn)品。由此可得，得膏量質(zhì)控方案對得膏量的判斷優(yōu)于經(jīng)驗判斷，可用于常規(guī)經(jīng)驗估算結(jié)果的復(fù)查與核準(zhǔn)之用，有利于正確評價膏方的質(zhì)量。

2.7.5 對患者投訴的膏方成品質(zhì)量評價

2 號是不合格產(chǎn)品；1 號和3 號是需復(fù)核產(chǎn)品。經(jīng)復(fù)核判斷1 號為合格產(chǎn)品，3 號為不合格產(chǎn)品。對患者投訴的3 例膏方，精確控制生產(chǎn)條件，重新進行一次生產(chǎn)，比較第二次生產(chǎn)與預(yù)測重量的誤差。結(jié)果顯示，1 號2次生產(chǎn)誤差幾乎沒變化，均評價 為合格產(chǎn)品。2 號和3號第二次生產(chǎn)的誤差均變?yōu)檎`差，且評價為良好產(chǎn)品。提示2 號和3 號在第一次生產(chǎn)中存在操作誤差，造成得膏量不合格。

2.7.6 得膏量的預(yù)測公式

上述主要因素的探討分析后，可得到膏方得膏量預(yù)測的公式為：

該得膏量預(yù)測方案能反映膏方實際得膏量且有利于解決膏方加工的疑問或爭議。

3 結(jié)論

根據(jù)上述檢測結(jié)果，本文建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下：

1）外觀性狀 外觀性狀標(biāo)準(zhǔn)確定為半流體制劑，不得有結(jié)?，F(xiàn)象，無焦臭、異味，無糖的結(jié)晶析出。若另加入固體輔料，則不再檢查外觀性狀。

2）相對密度 膏方的相對密度范圍定為1.342 ～1.439。

3）裝量 膏方小包裝重量標(biāo)示量為25 g，平均裝量不少于標(biāo)示裝量，每個容器裝量不少于標(biāo)示裝量的95%，即不少于23.75 g。

4）不溶物 膏方不溶物標(biāo)準(zhǔn)定為：不得有焦屑等異物；加藥材細粉的應(yīng)在加入細粉（或固體輔料）前檢查不溶物，加入細粉（或固體輔料）后可不再檢查。檢查方法參照中國藥典。

5）微生物限度 參照中國藥典（2020 版）四部通則，符合微生物計數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）中的檢查規(guī)定。

6）得膏量 膏方得膏量預(yù)測的公式為：

4 討論

4.1 膏方得膏量計算程序的應(yīng)用

根據(jù)前期建立的膏方制作工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，本團隊探索研究了影響膏方得膏量的關(guān)鍵因素，并在此基礎(chǔ)上，我院自主研發(fā)了膏方計算程序系統(tǒng)V1.0（軟著登記號：2020SR0183467），經(jīng)驗證，該軟件能有效反映處方中膏方的得膏量。

該軟件的設(shè)計目的是應(yīng)用于臨床醫(yī)師在開具中藥膏方處方時，輔助計算所含藥物的種類與重量在膏藥煎制后所能得到的煎膏總量以及判定是否滿足最低得膏量標(biāo)準(zhǔn)。本軟件的主要功能是借助計算機軟件的形式將影響中藥膏方最終得膏量的五大因素（中藥飲片、膠類、糖類、輔料類、誤差因素）集中在同一界面上，提示醫(yī)師在開具中藥膏方處方時應(yīng)考慮的5 個部分（圖1）。若醫(yī)師在選擇輸入內(nèi)容時漏項或輸入錯誤，則會提示醫(yī)師發(fā)生問題，能使醫(yī)師在開具中藥膏方處方時避免遺漏。在所有項目選擇輸入完成后，軟件會根據(jù)膏方得膏量計算公式計算并顯示醫(yī)師所開具處方的最終得膏量，并將其與最低得膏量標(biāo)準(zhǔn)比較，提示醫(yī)師所開具的處方是否存在問題。這些基本功能有助于加強臨床醫(yī)師開具處方的能力，同時也可以簡化實際應(yīng)用時的計算耗時。該軟件除了實際應(yīng)用時的基本輸入計算功能，還提供了編輯上述五大因素對中藥膏方得膏量影響能力的功能。這些膏方得膏量計算公式中基本參數(shù)的編輯功能有助于各類數(shù)據(jù)的及時添加、矯正，是確保該軟件正確應(yīng)用、支持該軟件不斷擴展的重要保障。為了便于醫(yī)療行業(yè)從業(yè)者掌握與使用，軟件以Excel 電子表格代替數(shù)據(jù)庫功能，使得相關(guān)使用人員可以自行編輯。該軟件的開發(fā)應(yīng)用有助于中藥膏方處方現(xiàn)代化發(fā)展，是便利醫(yī)師、服務(wù)研究的重要基石。

圖1 膏方計算程序系統(tǒng)界面

4.2 綜合誤差因素的探討研究

結(jié)合實際生產(chǎn)，其他引起損耗的因素主要包括：沉淀、濃縮液粘鍋、膠類粉碎、輔料粉碎和滅菌、包裝時容器的黏附和冷卻過程中的水分揮發(fā)的損耗。在固定工藝下，進行精確控制條件下的小樣生產(chǎn)，確定各因素的損耗量，相加為綜合損耗。對得膏量預(yù)測的公式矯正，得到膏方得膏量預(yù)測的公式

膏方成品質(zhì)量最終表現(xiàn)在制劑層面上的形式為成品得膏量的合理性，即是否穩(wěn)定和可控。只有真正實現(xiàn)膏方成品制劑的“穩(wěn)定、可控”，才能從根本上保證膏方的質(zhì)量，從而保證膏方的療效。本研究通過全面分析膏方處方組成和生產(chǎn)全過程中的影響因素，初步建立了膏方得膏量理論預(yù)測方案。應(yīng)用結(jié)果表明，本研究建立的膏方得膏量理論預(yù)測方案能相對客觀地體現(xiàn)生產(chǎn)的具體情況，反映膏方成品的質(zhì)量。與經(jīng)驗分析評價相比，更全面和準(zhǔn)確，具有科學(xué)性和可行性。

在患者投訴的膏方成品質(zhì)量評價中，對1 號復(fù)核判斷和分析過程時發(fā)現(xiàn)其處方中草類藥比例高于其他處方，藥液得量比例低，可能是因為草類藥吸水量大于其他藥材，造成藥液損耗增加。減少草類藥吸水量損耗誤差，可采用壓榨工藝解決，證明了將壓榨工藝加入膏方加工工藝中的必要性。