異基因造血干細(xì)胞移植皮膚急性移植物抗宿主病管理的研究進展

符玉欣， 周婷

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科， 江西 南昌， 330000）

異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是指將他人的造血干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)使之重建正常造血功能和免疫系統(tǒng)的一種治療方法［1］。移植物抗宿主病（GVHD）是患者在免疫重建過程中受到體內(nèi)源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）標(biāo)準(zhǔn)將經(jīng)典急性移植物抗宿主?。╝GVHD）定義為在異基因造血干細(xì)胞移植后100 d內(nèi)發(fā)生的疾病，常見受累的靶器官為皮膚、肝臟和胃腸道，其發(fā)生率為40%～60%［2］，是最常見的并發(fā)癥，也是造成患者死亡的重要原因之一［3］。研究［4］顯示，造血干細(xì)胞移植后約30 d是aGVHD的高發(fā)階段。皮膚病變是aGVHD的首個征兆［5］，瘙癢為皮膚病變的首發(fā)癥狀，常見從頭頸部、耳后、面部、手掌和腳底開始出現(xiàn)的斑丘疹，以紅皮病的形式擴散到軀干和四肢，嚴(yán)重者可擴散至全身大泡、表皮剝脫［6］，皮損表現(xiàn)類似于二度燒傷或中毒性表皮壞死松解癥。在異基因造血干細(xì)胞移植中，對于發(fā)生皮膚aGVHD的患者來講，皮膚的健康完整是至關(guān)重要的，然而皮膚干預(yù)措施及傷口的管理程序（包括瘙癢的處理、疼痛的解決、敷料產(chǎn)品的選擇，治療的方案，和其他癥狀的管理）仍然存在爭議［7］。因此本文對異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后皮膚aGVHD的發(fā)病機制，臨床分級、預(yù)防與治療、護理措施進行綜述，并提出相關(guān)管理建議，旨在為臨床醫(yī)護人員針對異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)皮膚aGVHD的前期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)提供借鑒。

1 aGVHD的發(fā)病機制

aGVHD主要是由T細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥，而皮膚aGVHD是由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞遷移到皮膚，從而導(dǎo)致的皮膚組織損傷［5］。有學(xué)者將其發(fā)病機制總結(jié)為三個連續(xù)的階段：①宿主抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells， APCs）的活化；②供者T細(xì)胞的活化增殖，進而分泌多種細(xì)胞因子；③APCs及T細(xì)胞介導(dǎo)靶組織損傷，T細(xì)胞是導(dǎo)致靶組織細(xì)胞死亡的主要效應(yīng)細(xì)胞。因此，預(yù)防aGVHD的治療方式主要有T淋巴細(xì)胞的消耗，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、增殖及其效應(yīng)［8］。

2 皮膚aGVHD分級

根據(jù)皮膚損傷的分級標(biāo)準(zhǔn)［9］，將皮膚受累的嚴(yán)重程度分為4個階段，皮疹累及面積＜25%為I級，皮疹累及皮膚25%～50%為II級，皮疹面積＞50%為III級，全身皮疹伴大皰形成為IV級。皮膚一旦出現(xiàn)排斥反應(yīng)，體表的屏障功能就會受損，細(xì)菌易進入體內(nèi)引起感染從而影響移植的效果，甚至危及患者生命。

3 aGVHD的預(yù)防與治療

3.1 aGVHD預(yù)防

3.1.1 生物標(biāo)記指導(dǎo)的分層預(yù)防：隨著科技進步，尤其是組織學(xué)領(lǐng)域的進步，已發(fā)現(xiàn)許多早期造血干細(xì)胞移植物抗宿主病的生物標(biāo)記物。Arwen等［10］人研究中，通過多重分析和多色流式細(xì)胞術(shù)等方法，在供體血漿中確定易于評估的細(xì)胞標(biāo)志物，再將其結(jié)合起來用于計算aGVHD的發(fā)展風(fēng)險做到早期干預(yù)。也有研究［11］顯示生物標(biāo)志物（IL-2Rα、TNFR1、IL-8及HGF）可用于幫助臨床醫(yī)生診斷aGVHD，并監(jiān)測患者對aGVHD治療的反應(yīng)。許蘭平等［12］的研究表明，利用生物標(biāo)記物篩選出aGVHD的高危人群，針對高?；颊呓o予加強預(yù)防，在基礎(chǔ)治療方案上加用小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素，可降低II～IV級aGVHD的發(fā)生率。

3.1.2 藥物預(yù)防：在既往研究［13］中，經(jīng)典的預(yù)防方案為環(huán)孢素聯(lián)合4次短程甲氨蝶呤。而甲氨蝶呤是非靶向性的作用于細(xì)胞分裂間期，從而影響快速分裂的正常細(xì)胞代謝，表現(xiàn)為皮膚黏膜損傷，因此在使用該藥物結(jié)束24 h后應(yīng)給予四氫葉酸解救，并關(guān)注患者口腔情況。其他研究［14-15］指出，在經(jīng)典預(yù)防方案基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯或免疫抑制劑可以降低aGVHD的發(fā)生率。

3.2 aGVHD治療

3.2.1 藥物治療：糖皮質(zhì)激素是治療aGVHD的一線方案，但是長期使用會增加患者感染和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并且針對于激素難治性aGVHD的患者效果不明顯，且生存率低［16］。同時有研究［17］表示40%～60%的aGVHD患者在治療中出現(xiàn)類固醇耐藥，并嚴(yán)重影響預(yù)后。然而近十年來，仍無有效的二線治療共識。目前臨床上常用甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）的方法來控制aGVHD。在使用甲基強的松龍期間，應(yīng)注意評估患者睡眠情況，若嚴(yán)重影響睡眠，及時報告醫(yī)生，遵醫(yī)囑使用鎮(zhèn)靜安眠藥物。

3.2.2 光療：對于類固醇難治性或類固醇依賴性aGVHD患者，暫無二線治療標(biāo)準(zhǔn)。但有研究表明體外光化療法（ECP）可以作為皮膚aGVHD III～IV級類固醇依賴性或類固醇不耐受的潛在治療選擇。ECP是一種基因細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)治療方法，通過將患者外周血的白細(xì)胞和血小板分離，再用光敏劑（8-甲氧基補骨脂素）及紫外線光處理后，重新輸注回患者體內(nèi)［18］。此外，紫外線照射前給予補骨脂增敏，對皮膚aGVHD治療效果明顯，并可減少糖皮質(zhì)激素的用量。ECP治療對aGVHD有顯著療效，難治性II度aGVHD患者有效率為100%，III度aGVHD有效率為67%，IV度aGVHD有效率為12%，82%皮膚型aGVHD患者可以得到緩解［19］。同時有研究［20］提到ECP對皮膚、胃腸道、肝臟和口腔粘膜等器官特異性高，在治療III～IV級aGVHD中療效顯著。

4 護理管理及策略

4.1 皮膚護理

4.1.1 皮膚的觀察：皮膚是人體最大的器官，也是人體抵抗外界感染的第一道防線，而皮膚aGVHD會導(dǎo)致皮膚屏障功能嚴(yán)重受損，同時移植術(shù)后的患者免疫力低下，感染風(fēng)險高。護理人員應(yīng)每班評估患者皮膚的變化情況，觀察有無皮疹、皮膚顏色變化、感覺異常等情況；在輸注骨髓血及干細(xì)胞后，立即對患者進行健康宣教，向患者說明皮膚急性皮膚aGVHD的初期臨床表現(xiàn)和病情發(fā)展的一般規(guī)律［21］；告知患者皮膚局部出現(xiàn)紅斑、疼痛等不適感時，立即報告，不可抓撓患處皮膚，減少對皮膚的刺激；做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，加強患者生活護理，降低感染的發(fā)生率。

4.1.2 皮膚瘙癢護理：對于皮疹伴瘙癢的患者，可局部使用止癢劑，如普拉莫辛或薄荷醇和1%氫化可的松乳膏，以及每日涂抹甘油或含尿素的潤膚劑［22］。對于癥狀明顯的患者，可給予口服止癢藥，例如阿溴替尼、苯海拉明、米氮平、加巴噴丁、普瑞巴林或阿瑞匹坦［23］?；颊邞?yīng)在局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇后至少20～30 min滋潤皮膚，可使用紫草10g+無菌麻油20mL涂抹全身，控制炎癥反應(yīng)［24］。

4.1.3 體表皮損的護理：患者經(jīng)常因瘙癢而抓撓，從而導(dǎo)致體表皮膚輕微破損，韓雪等［6］在針對35例出現(xiàn)皮膚aGVHD患者的護理經(jīng)驗顯示，應(yīng)密切觀察患者病情進展，出現(xiàn)皮膚損傷破潰時予以碘伏、紅霉素、莫匹羅星、油紗布覆蓋和空氣暴露?？谇火つそo予多種漱口水交替使用，預(yù)防感染及刺激上皮細(xì)胞再生，多種護理方法聯(lián)合應(yīng)用可以促進異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)移植物抗宿主病變皮膚損傷的愈合。張婷等［25］研究提出，皮膚aGVHD患者根據(jù)其分級或嚴(yán)重程度不同在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，給予個性化的綜合護理干預(yù)措施，主要包括中、重度患者給予烤燈照射；關(guān)節(jié)硬化型患者給予關(guān)節(jié)鍛煉、紫外線治療儀的照射；院外患者通過云隨訪進行延伸護理指導(dǎo)等，皮膚排斥患者的情況均可得到有效的控制和好轉(zhuǎn)。

4.1.4 皮膚水皰形成的護理：皮膚aGVHD進展到III～IV期時往往皮膚損害嚴(yán)重，大多伴大小水皰形成，病情嚴(yán)重者可伴有大面積的表皮剝脫。對于水皰的處理，譚彩鳳等［26］在針對大于1 cm的皮膚水皰采用無菌注射器抽吸水泡內(nèi)液體，盡可能保留表皮完整性，以達到創(chuàng)面保護，阻斷外界細(xì)菌與創(chuàng)面接觸，促進愈合。給予醫(yī)用凡士林紗布外敷，預(yù)防敷料與皮膚黏連，用無菌大紗布覆蓋，外用繃帶適當(dāng)固定。當(dāng)形成水皰并破潰時，則使用生理鹽水棉球擦拭后，給予Ⅲ型安爾碘消毒待干，用棉球輕輕將表皮展開覆蓋創(chuàng)面，外敷醫(yī)用凡士林紗布加無菌紗布包扎，預(yù)防創(chuàng)面感染。王春立等［27］在臨床工作中處理水皰的方式是用無菌針頭在水泡底部穿孔，再使用無菌紗布將液體吸附出，使用烤燈照射創(chuàng)面15 min，滲液多的部位可以間斷多次照射。根據(jù)傷口情況選擇醫(yī)用敷料，其使用的是軟聚硅酮覆蓋傷口，油紗固定后外層再覆蓋普通紗布。徐曉東［28］等人中的研究中提到使用抗感染的納米銀醫(yī)用抗菌敷料吸收滲液，根據(jù)患者創(chuàng)面大小裁剪合適的納米銀抗菌敷料單層覆蓋患處，加快創(chuàng)面愈合，防止創(chuàng)面感染。

4.2 保護性隔離

造血干細(xì)胞移植的患者應(yīng)轉(zhuǎn)入百級層流倉［29］，為保證移植過程中的無菌性，入倉前1天患者剃除頭發(fā)并修剪指甲，入倉當(dāng)日行藥浴，身體褶皺部位應(yīng)重點擦拭并培養(yǎng)咽拭子及肛試子，每日3次定時給予眼、鼻等無菌護理。所有物體表面及墻面、地面每日用季銨鹽濕巾及滅菌后濃度為500mg/L含氯小毛巾擦拭各兩次［30］。嚴(yán)格無菌操作，患者床單被套、衣物每日高壓滅菌。

4.3 營養(yǎng)支持

研究［31］報道，在allo-HSCT患者中，3個月體質(zhì)量指數(shù)及白蛋白下降程度與aGVHD發(fā)生率及患者總生存率相關(guān)。移植后的蛋白水平與患者預(yù)后緊密相關(guān)，應(yīng)重視移植及準(zhǔn)備期間的營養(yǎng)干預(yù)。移植患者的飲食應(yīng)以新鮮、干凈、衛(wèi)生為原則，胃腸功能正常的患者指導(dǎo)進食無菌富含蛋白及維生素且易消化的食物，對于胃腸功能減弱的患者則建議食物以淀粉類食品為主，忌油膩和高纖維的食物［32］。由流質(zhì)飲食過渡至軟食，循序漸進，少量多餐，根據(jù)患者實際情況適當(dāng)增加營養(yǎng)，保證每日營養(yǎng)的攝入。

4.4 心理護理

異基因造血干細(xì)胞移植患者住院時間長，藥物副作用大，導(dǎo)致機體皮膚發(fā)生改變，患者會出現(xiàn)消極、自卑等心理。夏啟健［33］對91例HSCT后皮膚aGVHD患者的生活質(zhì)量研究中表明，96.7%的皮膚aGVHD患者心理出現(xiàn)不同程度的尷尬或自卑；81.3%的患者因治療皮膚aGVHD心理負(fù)擔(dān)加重。因此，在患者住院期間，醫(yī)護人員除需關(guān)注其身體皮損愈合情況，還應(yīng)關(guān)注患者情感，多傾聽患者的主訴［34］。同時有研究［35］表明，異基因造血干細(xì)胞移植的患者普遍存在抑郁情緒，其發(fā)生率約為15%～50%。所以在患者治療過程中，醫(yī)護人員和家屬應(yīng)多關(guān)心患者，加強溝通，給予積極的社會支持使其消除孤獨感和心理應(yīng)激的不利影響。研究［36］顯示，對異基因造血干細(xì)胞移植患者實施心理護理干預(yù)，不僅可以改善患者心理情緒和縮短患者住院時間，還可以提高患者生活質(zhì)量。因此，針對異基因造血干細(xì)胞移植的患者進行有效的心理干預(yù)，能夠增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

5 小結(jié)

造血干細(xì)胞移植是治療血液疾病常見的方法之一，皮膚aGVHD是異基因HSCT后常見的并發(fā)癥之一，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了極大的影響，可通過生物標(biāo)記物篩查高?；颊呒奥?lián)合用藥進行預(yù)防。護理人員除了關(guān)注患者皮膚外，還應(yīng)給予一定的營養(yǎng)支持，同時關(guān)注患者的心理。臨床管理者可以從以下方面入手提升皮膚aGVHD護理質(zhì)量：①鞏固皮膚aGVHD相關(guān)理論知識，如概念、危害、觀察及評估方法、干預(yù)手段、宣教內(nèi)容等，其中皮膚aGVHD應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，能有效降低患者皮膚感染率。②建議醫(yī)護人員通過宣傳手冊、視頻等形式加強健康教育，提高患者及其家屬對皮膚排異的認(rèn)識，調(diào)動患者主動參與皮膚管理。③皮膚排異的患者正確、合理、規(guī)范使用外用藥至關(guān)重要，應(yīng)規(guī)范外用藥使用及有效涂擦方法，可在科室開展品管圈活動，提高外用藥用藥規(guī)范及有效涂擦率。④目前關(guān)于皮膚aGVHD的多學(xué)科管理數(shù)據(jù)較少，建議多學(xué)科管理，以血液科護士、醫(yī)生聯(lián)合皮膚科、燒傷科、營養(yǎng)師組成皮膚aGVHD管理小組，對皮膚aGVHD的患者進行全程管理，降低皮膚感染病死率。