盆腔惡性腫瘤放療所致放射性直腸損傷的防治研究進(jìn)展

劉娜， 韓成如， 欒順蓮

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤科， 山東 濱州， 256600）

據(jù)報(bào)道，至2020年我國新增盆腔惡性腫瘤患者超70萬，全球新增逾400萬［1］。放射治療是盆腔惡性腫瘤患者最重要的治療方法之一，但放療常易導(dǎo)致放射性直腸損傷。相關(guān)研究［2-5］報(bào)道，高達(dá)61%的盆腔惡性腫瘤患者會接受不同劑量的盆腔放療，而直腸由于在盆腔中的固定位置，通常是最常受影響的部位。據(jù)估計(jì)，有150～200萬惡性腫瘤幸存者因輻射損傷而患有胃腸功能障礙［4］。

放射性直腸損傷根據(jù)從開始放療到出現(xiàn)癥狀和體征的時(shí)間，可分為急性和慢性兩種亞型，通常以3個(gè)月為界。急性放射性直腸損傷（RARI）僅累及直腸的淺表黏膜，是一種高劑量依賴性現(xiàn)象，幾乎可以立即發(fā)生，也可能發(fā)生在開始放療后3個(gè)月內(nèi)，其發(fā)生率高達(dá)75%［4，6-7］，臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、里急后重、黏液分泌物和輕微出血，并可能會由此中斷治療［8］。慢性放射性直腸損傷（RLRI）特征在于直腸黏膜全層受累及纖維化和閉塞性動(dòng)脈炎［9］，可具有急性期癥狀及繼發(fā)于全層腸缺血和纖維化改變的其他癥狀，如吸收不良、嚴(yán)重的直腸出血、狹窄形成、瘺管、穿孔和梗阻［10］，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道5%～20%的患者會進(jìn)展為RLRI［7］。放射性直腸損傷的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全闡明，目前認(rèn)為輻射損傷是其最主要的原因，臨床上對于其治療大多也是對癥支持為主，無標(biāo)準(zhǔn)化的管理策略。本研究對放射性直腸損傷的發(fā)生機(jī)制及藥物治療種類和灌腸方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為提高放射性直腸損傷的治療效果和建立標(biāo)準(zhǔn)化治療方案提供參考依據(jù)。

1 放射性直腸損傷的發(fā)生機(jī)制

1.1 放療引起的輻射損傷

放射治療是一種利用高能射線來殺傷或阻止腫瘤細(xì)胞分裂的治療方法。隨著放療的普遍應(yīng)用，臨床出現(xiàn)了放射性直腸損傷。研究［11-12］報(bào)道損傷程度與照射劑量、放療方式、照射持續(xù)時(shí)間、照射強(qiáng)度和暴露面積有關(guān)。當(dāng)直腸接受劑量≥60Gy時(shí)，與2級以上直腸損傷或直腸出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且高劑量放療在確定毒性風(fēng)險(xiǎn)方面占據(jù)主導(dǎo)地位［13］。放射線對組織細(xì)胞的損傷可通過直接作用發(fā)生，直接損傷DNA或細(xì)胞膜，誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，引起鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)或DNA突變，并可降低磷脂雙分子層的硬度及細(xì)胞膜的梯度［14］。間接機(jī)制包括水分子電離產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷［15］。損傷出現(xiàn)后，DNA自身修復(fù)機(jī)制被激活以固定DNA鏈，在低劑量照射時(shí)，修復(fù)機(jī)制發(fā)揮作用，可對抗DNA損傷，但在較高劑量時(shí)，放射線會遏制DNA的修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或抑制有絲分裂。丁彤晶等［16］總結(jié)了急性和慢性放射性直腸損傷不同的發(fā)生機(jī)制，認(rèn)為RARI是由于氧自由基激發(fā)氧化反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，通過介導(dǎo)相關(guān)信號通路加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改變腸黏膜組織能量代謝及屏障保護(hù)。此外，射線還會改變腸壁微環(huán)境及血管通透性，促進(jìn)局部微血栓形成，損傷血管內(nèi)皮，加重腸黏膜損傷。RLRI則與腸道纖維化及微血管異常再生、Th17/IL-23免疫軸失衡及腸道菌群失調(diào)致Toll樣受體無法進(jìn)行自身修復(fù)有關(guān)。

1.2 放射性直腸損傷發(fā)展過程中的分子特征

Lu等［17］用小鼠模型模仿盆腔腫瘤的放療，對盆腔區(qū)域進(jìn)行照射，發(fā)現(xiàn)血小板來源的生長因子C（PDGF-C）和纖維化標(biāo)志物在照射后的直腸組織中被上調(diào)，認(rèn)為抑制PDGF-C信號傳導(dǎo)可能會減輕放射性損傷。Zeng等［18］通過RNA-sep分析使用小鼠模型動(dòng)態(tài)揭示放射性直腸損傷發(fā)展的基因表達(dá)模式，將發(fā)展過程分為急性（4 h，1天和3天PI），亞急性（2周PI）和慢性（8周PI）3個(gè)階段，分別對應(yīng)人類放射性直腸損傷的不同階段特征。急性損傷期最重要的是細(xì)胞周期停滯，p 53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和新陳代謝相關(guān)途徑失調(diào)，而在亞急性和慢性損傷期，則是主要激活炎癥和免疫信號通路，ECM和局灶粘附，并且在亞急性期與血管發(fā)育相關(guān)的生物學(xué)過程變化最明顯，這為放射性直腸損傷的靶向治療提供了分子基礎(chǔ)。Xu等［19］報(bào)道了缺氧性細(xì)胞外囊泡（EV）衍生的miR-122-5 p在放射性直腸損傷中也起著重要的病理作用，可通過CCAR1加重放射性直腸損傷，認(rèn)為可能是潛在的治療靶點(diǎn)。盡管有多項(xiàng)研究來確定疾病發(fā)展不同階段的特征性激活信號通路和關(guān)鍵改變基因，但大都是基于小鼠模型的研究，還需要在放射性直腸損傷患者中進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2 藥物治療

目前臨床關(guān)于放射性直腸損傷的防治尚無標(biāo)準(zhǔn)模式，可參考的治療指南包括《中國放射性直腸損傷多學(xué)科診治專家共識（2018版）》和美國結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會（ASCRS）《慢性放射性直腸炎臨床實(shí)踐指南》［7，20］，但這些證據(jù)大多為小樣本、單中心的回顧性研究，高質(zhì)量的證據(jù)支持并不多。臨床上的藥物治療種類包括西藥、中藥和中西醫(yī)結(jié)合用藥。

2.1 藥物種類

2.1.1 西藥：常用的藥物包括抗生素、5-氨基水楊酸（5-ASA）衍生物、益生菌、硫糖鋁和皮質(zhì)類固醇等。使用的抗炎藥主要是來自5-ASA的藥物，通過減少自由基，抑制前列腺素的合成和改變細(xì)菌菌群而發(fā)揮作用。5-ASA代表藥物有柳氮磺吡啶和美沙拉嗪，柳氮磺吡啶可通過抑制環(huán)氧化酶和脂氧合酶減少前列腺素、白三烯及其他物質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。柳氮磺吡啶可降低放療后2級及以上腹瀉發(fā)生率，但也有研究［21］表明，柳氮磺吡啶不能減少放療期間直腸損傷，接受柳氮磺吡啶治療的患者發(fā)生3級腹瀉比接受安慰劑組患者更多，其不良事件風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組。Wu等［22］用含有0.5 g的美沙拉嗪栓劑用于治療由放射性直腸損傷引起的直腸潰瘍患者，2次/d，持續(xù)6個(gè)月，療效顯著，證實(shí)可作為難治性急性放射性直腸損傷的選擇。但在Sanguineti等［23］的研究中，對接受放療的前列腺癌患者進(jìn)行預(yù)防用藥，因美沙拉嗪引起7例急性腎損傷而中斷，認(rèn)為應(yīng)在放療期間禁用。柳氮磺吡啶和美沙拉嗪均存在一定的爭議，在臨床中應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況慎重選擇應(yīng)用。硫糖鋁作為一種常用的腸黏膜保護(hù)劑，通過促進(jìn)前列腺素合成、增加局部血流、減輕血管內(nèi)皮損傷及與堿性成纖維生長因子結(jié)合等方式保護(hù)上皮細(xì)胞免受射線侵害，已被指南推薦用于治療慢性放射性直腸損傷［7，20］。黃鳳仙等［24］的研究表明，放療期間同步硫糖鋁保留灌腸能夠減少放射性直腸損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕其損傷程度，硫糖鋁的預(yù)防使用能有效延緩RARI的出現(xiàn)時(shí)間，但并沒有延緩RLRI的發(fā)生時(shí)間。因此硫糖鋁對RLRI的療效，今后可延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步關(guān)注。福爾馬林作為醛類被應(yīng)用于黏膜時(shí)，會引發(fā)凝固性壞死，從而達(dá)到止血、修復(fù)毛細(xì)血管擴(kuò)張和潰瘍的作用。國外研究［25］總結(jié)了其用法及有效性，因成本低廉和成效顯著，多用來治療嚴(yán)重及難治性病例，但因其副作用較大，目前國內(nèi)臨床上鮮有應(yīng)用。皮質(zhì)類固醇以灌腸劑的形式也被廣泛應(yīng)用，Takemoto等［26］報(bào)道了使用類固醇灌腸劑的療效為62%，對緩解急性癥狀有效，但對RLRI的長期作用有限。因皮質(zhì)類固醇長期應(yīng)用也會產(chǎn)生大量副作用，故建議臨床謹(jǐn)慎使用并加強(qiáng)監(jiān)測。

2.1.2 中藥：近年來，中藥灌腸用于防治放射性直腸損傷，療效較好且復(fù)發(fā)率低，逐漸體現(xiàn)出中醫(yī)的獨(dú)特優(yōu)勢。有學(xué)者認(rèn)為，對于放射性直腸損傷最直接的治療措施是終止放療，但這無疑會增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在不影響抗腫瘤治療的前提下，應(yīng)重視早期中醫(yī)中藥的重要性［27］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射性直腸損傷的病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，選用藥物時(shí)，清熱解毒類、清熱燥濕類、涼血止血類、補(bǔ)氣類、補(bǔ)陰類缺一不可。黃連、地榆、甘草、黃柏、白及、白頭翁、敗醬草、當(dāng)歸、木香、白芍依次為使用頻率最高的10味中藥［28］。多項(xiàng)研究［29-32］表明，葛根芩連湯加白及、大黃甘草湯、白頭翁湯及自擬中藥等灌腸可有效改善放射性直腸損傷臨床癥狀，值得在臨床推廣應(yīng)用。

2.1.3 中西醫(yī)結(jié)合用藥：中西醫(yī)結(jié)合用藥為放射性直腸損傷患者提供了更豐富的治療方案。陳十昔等［33］將白頭翁湯灌腸與rhGM-CSF聯(lián)合，結(jié)果顯示觀察組臨床總有效率更高（92.68%/71.43%）；張鵬程［34］將清解方口服聯(lián)合西藥灌腸用于RLRI患者，結(jié)果較單一西藥灌腸起效更早，患者癥狀改善程度更高；夏曉紅［35］將復(fù)方苦參液灌腸聯(lián)合康復(fù)新液用于治療RARI患者，效果顯著。這些研究與劉佳佳［36］總結(jié)一致，均認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合保留灌腸的臨床療效優(yōu)于單純西藥灌腸。

2.2 灌腸方法

2.2.1 灌腸工具：放射性直腸損傷患者因直腸黏膜易充血、糜爛，故在選擇灌腸工具時(shí)應(yīng)考慮避免對黏膜造成二次損傷?？捎玫墓嗄c工具包括肛管、吸痰管、胃管、導(dǎo)尿管、頭皮針導(dǎo)管等。傳統(tǒng)肛管因管徑較粗，易損傷黏膜而逐漸被替換。頭皮針導(dǎo)管管徑較細(xì)，患者舒適度高，但硬度不夠，易在直腸上方（距肛門2～3 cm）盤繞無法到達(dá)指定深度［37］。因此臨床應(yīng)用較為廣泛的為一次性吸痰管和一次性尿管，尤其一次性吸痰管，因質(zhì)地較軟、管徑細(xì)，可有效減輕患者排便反射，提高藥物保留時(shí)間［38］。

2.2.2 插管深度：腸道給藥后，藥物可通過直腸滲透到腸黏膜內(nèi)，快速進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)揮藥效。常規(guī)保留灌腸插管深度為15～20 cm，灌腸后患者俯臥位、臀部抬高位、左側(cè)臥位和右側(cè)臥位等交替變換以利藥物均勻分布。而張穎［39］認(rèn)為這種方式導(dǎo)致大部分藥液直接流入結(jié)腸部位，直腸部位存留較少，故嘗試縮短插管深度（8～15 cm），灌腸后半俯臥位與半坐臥位交替，認(rèn)為能更好地保留藥液，提高療效。正常成人直腸長10-14cm，直腸距肛門4～8 cm的直腸前壁是放射性直腸損傷好發(fā)部位，吳懷巧［40］認(rèn)為，尿管插入深度是根據(jù)腸鏡結(jié)果病變部位距肛門的距離再插入1～2 cm，使藥液直接作用在病變位置，以達(dá)到滿意的療效。吳秋梅［41］則認(rèn)為插管至20～30 cm，能提升患者舒適度，延長保留時(shí)間。

2.2.3 灌腸溫度：灌腸液溫度過低，易引起腸道緊張性收縮，導(dǎo)致腸痙攣；若溫度過高，可加重腸黏膜充血滲出，增加腸蠕動(dòng)，不僅不利于藥液保留，還可能加重潰瘍出血［42］。39～41℃的溫度可促進(jìn)腸道血液循環(huán)，降低痛覺神經(jīng)興奮性，解除痙攣，是臨床常用的保留灌腸溫度。薛美平等［43］認(rèn)為（39±0.5）℃為中藥保留灌腸治療放射性直腸損傷最適宜的給藥溫度，而張曦霞［44］、潘禎等［45］提出低溫（4～6℃）灌腸效果更佳。但其灌腸時(shí)間及方式均不一致，低溫灌腸宜在放療前機(jī)房外完成或者邊放療邊推注，而常規(guī)溫度灌腸多用于患者放療后，臨床上操作時(shí)還應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，綜合考慮灌腸時(shí)間及操作人員進(jìn)行選擇。

2.2.4 灌腸開始時(shí)間及療程：國內(nèi)關(guān)于中藥保留灌腸開始時(shí)間及療程的研究呈現(xiàn)多樣化，臨床上研究種類較多，許燕等［46］在放療開始的當(dāng)天同時(shí)行中藥灌腸至放療結(jié)束，李萌等［47］從放療開始給予中藥灌腸，療程為4周，張菁等［48］于癥狀出現(xiàn)當(dāng)日開始灌腸，總療程2周，陳景艷［49］在放療后第4天起行保留灌腸至放療結(jié)束，均證實(shí)對改善放射性直腸損傷有效。雖然研究種類較多，但尚缺乏開始灌腸最佳時(shí)間及治療療程的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 其他治療

3.1 彈性繃帶

De Robles［50］提出了應(yīng)重視放射性直腸損傷患者痔瘡的出血治療。放射性直腸損傷患者中有一半同時(shí)存在內(nèi)痔，經(jīng)射線照射后會加重出血，因此，Robles認(rèn)為無論用哪種技術(shù)治療放射性直腸損傷，都有必要治療痔瘡疾病。有學(xué)者認(rèn)為彈性繃帶是治療二度內(nèi)痔的首選［51］。國內(nèi)對放射性直腸損傷患者合并痔瘡的關(guān)注較少，值得臨床進(jìn)一步研究以規(guī)范放射性直腸損傷患者對癥狀性痔瘡的治療。

3.2 內(nèi)鏡治療

常見的內(nèi)鏡治療包括氬離子凝固術(shù)（APC）和射頻消融術(shù)（RA）。APC通過氬氣傳輸高頻電流以達(dá)到凝固止血目的，是一種非接觸式凝固技術(shù)，有文獻(xiàn)報(bào)道它的緩解率可達(dá)90%［52］。與RA相比，APC的技術(shù)相對簡單，但也存在疼痛、腹脹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)穿孔、菌血癥等并發(fā)癥。RA是另一種內(nèi)鏡治療方式，它可以作用于淺表黏膜并阻止病變進(jìn)入更深一層，從而最大限度地降低潰瘍和狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，是一種接觸式凝固技術(shù)，RA具有缺血風(fēng)險(xiǎn)低和燒灼范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，但其價(jià)格較APC昂貴的多。

3.3 高壓氧治療

高壓氧治療是讓患者在高于大氣壓的環(huán)境中吸入100%的氧氣治療疾病的一種方法。它可以提高病灶局部氧分壓，改善損傷組織的氧供，致使新生血管形成，促進(jìn)黏膜愈合及組織再生修復(fù)［53］。Hoggan和Cameron［54］的研究評估了高壓氧的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥很少，且最常見的并發(fā)癥也都是自限性的。朱水津等［55］研究也證實(shí)，思密達(dá)和康復(fù)新液保留灌腸聯(lián)合高壓氧可減少放射性直腸損傷的發(fā)生，緩解臨床癥狀。雖然高壓氧治療的療效可觀，但考慮其成本太高，臨床上仍然很少應(yīng)用。

3.4 手術(shù)治療

手術(shù)治療被認(rèn)為是RRI患者最后的治療手段，同時(shí)是RLRI患者晚期并發(fā)癥的主要治療手段。2021版專家共識對手術(shù)治療提出兩個(gè)重要原則，即“損傷控制”和“擴(kuò)大切除”原則。在選擇手術(shù)時(shí)，應(yīng)將多學(xué)科評估、多模式預(yù)康復(fù)、腹腔鏡技術(shù)和盡可能減少周圍正常組織損傷納入綜合考慮。有文獻(xiàn)報(bào)道，RLRI的病變腸管切除后，其術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率達(dá)40%～65%［56-57］，而對放射性損傷病灶進(jìn)行擴(kuò)大切除，保證至少一側(cè)吻合口無放射性損傷這一指導(dǎo)原則的提出，起到很好的指導(dǎo)作用，有望能減少并發(fā)癥發(fā)生率，提高手術(shù)安全性。

4 小結(jié)

放射性直腸損傷是盆腔惡性腫瘤放療患者最常見且頑固的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，長期以來一直是臨床有待攻克的難題。放射性直腸損傷的防治尚無標(biāo)準(zhǔn)模式，臨床上主要以對癥支持為主，用藥種類多樣，中藥灌腸及中西醫(yī)聯(lián)合用藥效果較為顯著，但中藥保留灌腸的護(hù)理尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，灌腸方法呈現(xiàn)多元化，今后還需開展大樣本、多中心的進(jìn)一步研究，以規(guī)范臨床用藥。