放療計(jì)劃定量評估在宮頸癌外照射精準(zhǔn)放療流程管理中的應(yīng)用

郭雨軍，李 婷，3，楊 鑫，祁振宇，陳 利，黃思娟

1中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科//華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室//腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心//廣東省鼻咽癌診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510060；2廣州新華學(xué)院，廣東 廣州 510520；3國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心//中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518116

宮頸癌是全球女性最常見癌癥之一［1］。在中國，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢［2］。放射治療是宮頸癌綜合治療手段之一，流程復(fù)雜且要求精準(zhǔn)。放療計(jì)劃的制定作為放療流程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，放療計(jì)劃質(zhì)量的優(yōu)劣與劑量分布、患者效益比密切相關(guān)，是放療流程風(fēng)險(xiǎn)評估中的重要組成部分。

放療計(jì)劃質(zhì)量受放療技術(shù)、腫瘤大小、醫(yī)生要求、計(jì)劃者經(jīng)驗(yàn)等影響［3-7］。放療計(jì)劃的質(zhì)控是放療流程風(fēng)險(xiǎn)管理和評估中的重要組成部分。研究者采用故障模式和效應(yīng)分析（FMEA）和故障樹分析（FTA）對放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)流程進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量管理的計(jì)劃和未進(jìn)行質(zhì)量管理控制的計(jì)劃相比能夠大幅度降低潛在故障和風(fēng)險(xiǎn)［8］。Kisling 等［9］開發(fā)了全自動的治療計(jì)劃工具（RPA），使用FEMA評估RPA自動放療計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)自動計(jì)劃流程中許多錯(cuò)誤是人為所造成的。

Sun Nuclear公司研發(fā)的Plan IQTM軟件具備劑量預(yù)測和放療計(jì)劃質(zhì)量的量化評分，軟件內(nèi)置了計(jì)劃質(zhì)量測度（PQM）和劑量、結(jié)構(gòu)重建的算法。通過計(jì)劃質(zhì)量評估準(zhǔn)則的設(shè)定，可實(shí)現(xiàn)對放療計(jì)劃的量化評估。研究表明［10-12］，運(yùn)用Plan IQTM的計(jì)劃和手工計(jì)劃或自動計(jì)劃比較，前者可在保證靶區(qū)滿足要求的情況下，一致性降低正常器官的受量，提高計(jì)劃質(zhì)量。Sasaki等［13］人使用Plan IQTM對過去八年前列腺癌患者的放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放療計(jì)劃質(zhì)量逐年增加，對部分劑量欠佳的計(jì)劃進(jìn)行再設(shè)計(jì)，得到的計(jì)劃質(zhì)量與之前相比有較大提升。雖然放療計(jì)劃的量化評估已有不少研究，但將量化評估對放療計(jì)劃進(jìn)行質(zhì)量控制，并運(yùn)用于精準(zhǔn)放療流程風(fēng)險(xiǎn)管理的研究，暫未見到相關(guān)報(bào)道。

本研究在團(tuán)隊(duì)研究［8］基礎(chǔ)上，以宮頸癌為例，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南制定了量化評估準(zhǔn)則，使用Plan IQTM回顧性分析過去幾年內(nèi)本中心227例宮頸癌外照射放療計(jì)劃，對放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行評估及管理，總結(jié)分析其中可能存在的問題并改進(jìn)，以實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃質(zhì)量評估與風(fēng)險(xiǎn)管理，完善整個(gè)放療流程。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年5月～2022年1月在中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)行外照射放療的227例宮頸癌患者，年齡段范圍為28～89歲，中位年齡為57歲，所有入組患者均獲得中山大學(xué)腫瘤防治中心倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：SB5010-2016-024）。

227例患者中仰臥位172例，俯臥位55例，仰臥位使用負(fù)壓真空袋固定，俯臥位使用orfit架固定。所有患者均采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（VMAT）進(jìn)行治療。在定位前1 h 排空腸道和膀胱，分次飲用500～800 mL水，使膀胱漲尿至200～400 mL。使用飛利浦64排大孔徑CT模擬定位機(jī)對患者進(jìn)行掃描，掃描層厚為5 mm，掃描范圍從第10胸椎下緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣4 cm，掃描電壓140 kV。

所有患者靶區(qū)和正常器官勾畫均在計(jì)劃系統(tǒng)Monaco（版本5.11.03，Elekta）上完成。靶區(qū)由資深放療科醫(yī)生進(jìn)行勾畫，根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）中宮頸癌靶區(qū)勾畫共識,腫瘤靶區(qū)（GTV）為影像可見的腫大淋巴結(jié)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［14］。臨床靶區(qū)（CTV）包括子宮、宮頸、宮旁和上1/2 陰道，盆腔淋巴引流區(qū)如髂內(nèi)、閉孔、髂外、髂總淋巴結(jié)。計(jì)劃靶區(qū)（PCTV）在CTV所有方向上向外擴(kuò)4～6 mm邊界形成；PGTV（PGTV）則在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)4～6 mm邊界形成的。PGTV處方劑量為60 Gy/25次和PCTV處方劑量為45 Gy/25次，OARs包括直腸、膀胱、小腸、結(jié)腸、股骨頭、腎和脊髓等。

1.2 放療計(jì)劃評估標(biāo)準(zhǔn)的建立

根據(jù)國際輻射學(xué)單位委員會（ICRU）83號報(bào)告中靶區(qū)和OARs的劑量限值，參考GEC-ESTRO婦產(chǎn)科工作組推薦的劑量限值，結(jié)合本中心對宮頸癌的劑量限制，建立關(guān)于宮頸癌的放療計(jì)劃質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)（表1）［15-19］。其中靶區(qū)和OARs的權(quán)重分別為0.54和0.46，總權(quán)重和為1，靶區(qū)和OARs按得分權(quán)重依次得出。均勻性指數(shù)（HI）與適形性指數(shù)（CI）是放療計(jì)劃評估的常用指標(biāo)。根據(jù)ICRU的83號報(bào)告及相關(guān)學(xué)者的研究，將其定義為公式1和2［20,21］。

表1 各項(xiàng)計(jì)劃質(zhì)量評估指標(biāo)及其相應(yīng)得分Tab.1 Metrics for plan quality assessment and the corresponding scores

公式1 中，VTref為處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積（cm3）；VT為靶區(qū)體積（cm3）；Vref為處方劑量線所覆蓋體積（cm3）。CI在0-1之間，值越大說明適形性越好。

公式2中，D1%、D99%分別為靶區(qū)體積為1%和99%所受到的劑量照射，Dp 為處方劑量。HI數(shù)值越小表示均勻性越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文中所有數(shù)據(jù)均采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)示。采用IBM SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布則使用獨(dú)立t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)和Wilcoxon檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療計(jì)劃質(zhì)量評估

2.1.1 計(jì)劃質(zhì)量整體評估 經(jīng)Plan IQTM計(jì)算后各單項(xiàng)得分歸一化處理（將患者單項(xiàng)實(shí)際數(shù)值除該單項(xiàng)最大值）如圖1所示。圖1A中，PGTV（CI）、GTV、PCTV（D98%、HI）分值為0 占比分別為0.4%、10.1%、0.4%、0.4%。GTV、PGTV（CI）、PGTV（V66Gy）處于不及格，占比分別為10.6%、65.2%、1%。圖1B中，直腸（D60%）、左腎（V18Gy）、右腎（V18Gy）、左股骨頭（D15%、D1cc）、右股骨頭（D15%、D1cc）、小腸（V40Gy、V30Gy）、結(jié)腸（V40Gy）0 分占比分別為1.8%、2.2%、1.3%、1.3%、0.4%、1.3%、0.4%、13.7%、2.6%、9.3%。小腸（V30Gy、V40Gy）、直腸（D60%）、結(jié)腸（V40Gy）、左股骨頭（D15%）和右股骨頭（D15%）得分＜60，占比分別為24.7%、20.7%、52.9%、23.3%、11.9%和12.8%。

圖1 患者計(jì)劃中各單項(xiàng)指標(biāo)分布情況Fig.1 Distribution of indicators in plans(the dotted lines represent score 100 and 60,respectively).A: Normalized targets score.B: Normalized OARs scores.HI:Homogeneity index;CI:Conformity index.

靶區(qū)劑量適形性處于及格邊緣，比較突出的是PGTV（CI），僅34.8%計(jì)劃是及格的。靶區(qū)得分為0分主要是GTV（Dmin），不及格和得分為0的OARs主要是腸道器官。

2.1.2 不同劑量師計(jì)劃質(zhì)量比較 資深劑量師指具有超過5年放療計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的劑量師；初級劑量師指具有少于3年臨床放療計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的劑量師。資深劑量師在PGTV（V60Gy、D98%）、PCTV（CI）、CTV（D98%）上的數(shù)值（99.67%%±0.56%、61.08±0.49 Gy、0.74±0.06、46.23±0.83 Gy）高于初級劑量師（99.50%±0.62%、60.88±0.47 Gy、0.72±0.06、46.05±0.87 Gy）（P≤0.046），且在靶區(qū)均勻性，脊髓和小腸的保護(hù)方面一致性優(yōu)于初級劑量師（P≤0.034），即資深劑量師在靶區(qū)和對OARs的保護(hù)上均優(yōu)于初級劑量師。

2.1.3 不同體位下計(jì)劃得分及腸道器官劑量的影響 俯臥位組患者總得分、靶區(qū)得分和OARs得分均高于仰臥位組患者（P＜0.05）。在滿足靶區(qū)受照劑量的前提下，俯臥位組的計(jì)劃2 對腸道器官的保護(hù)優(yōu)于仰臥位組（表2），其中小腸、結(jié)腸差異尤其明顯。

表2 不同體位下的腸道和膀胱的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of scores and dosimetric parameters of the bowel and bladder in different positions

2.2 再計(jì)劃與原計(jì)劃對比分析

按照得分由低到高選擇得分低的20例患者放療計(jì)劃，同一資深劑量師進(jìn)行再計(jì)劃后利用PlanIQTM同一評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化評估，結(jié)果顯示，再計(jì)劃后計(jì)劃總分（P=0.000）、靶區(qū)（P=0.000）和OARs的得分（P=0.000）均比原計(jì)劃有所提高。

原計(jì)劃與再計(jì)劃的劑量學(xué)分析如表3所示。靶區(qū)方面，再計(jì)劃的GTV（Dmin）、PTV（V45Gy、D98%）高于原計(jì)劃（P＜0.05）。在OARs中，再計(jì)劃的正常器官劑量比原計(jì)劃有所降低，改善最為明顯的是：小腸V40Gy和V30Gy的數(shù)值從125.39±81.43 cm3、478.42±748.43 cm3降至96.96±56.76 cm3、252.18±122.00 cm3，結(jié)腸V40Gy和V30Gy的數(shù)值從108.72±55.56 cm3、165.12±80.01 cm3降至94.75±44.51 cm3、151.68±68.89 cm3，膀胱D35%的數(shù)值從33.98±12.24 Gy降至28.22±8.85 Gy等，再計(jì)劃后的靶區(qū)和正常器官的受照劑量均有所改善。

表3 原計(jì)劃與再計(jì)劃的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.3 Comparison of scores and dosimetric parameters between the original plan (O-P) and the replans(Re-P)

3 討論

國內(nèi)外的學(xué)者對放療計(jì)劃質(zhì)量有很深入的研究，提出了各種評估指標(biāo)和評估方法［22-26］。但這些的指標(biāo)和方法需要在特定的條件下才能使用。本研究使用Plan IQTM對宮頸癌計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行評估，能夠減少人為主觀因素和其他客觀因素對計(jì)劃質(zhì)量的影響，且從單一評估計(jì)劃優(yōu)與差過渡到精細(xì)量化計(jì)劃的各個(gè)指標(biāo)，以數(shù)字的形式能夠讓我們更加清晰、直觀地分析放療計(jì)劃的整體情況?；仡櫺苑治鼋鼛啄甑挠?jì)劃質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)計(jì)劃質(zhì)量總體平穩(wěn)，但從中也發(fā)現(xiàn)了不少問題。

靶區(qū)得分低主要表現(xiàn)在GTV覆蓋和適形程度，如GTV（Dmin）、PGTV（CI）、PCTV（CI）、PCTV（HI）。PGTV（CI）主要分布在及格線下，說明PGTV的劑量適形性還有待改進(jìn)。計(jì)劃GTV（Dmin）得分為0占比10.1%，不及格占比10.6%，主要是GTV/GTVnd多孤立且體積小。同時(shí)，臨床計(jì)劃評估過程中關(guān)注更多的是PGTV的覆蓋，對GTV關(guān)注較少。此外，在對放療計(jì)劃量化評估過程中，發(fā)現(xiàn)靶區(qū)命名千奇百怪，給自動量化評估造成困難。OARs呈現(xiàn)較明顯的問題是出現(xiàn)一定比例的小腸結(jié)腸勾畫不準(zhǔn)確，主要原因是自動勾畫后未進(jìn)行人工審核，勾畫的不準(zhǔn)確必定造成劑量計(jì)算的不準(zhǔn)確。其中得分不及格的主要是腸道器官，其中直腸占大多數(shù)。直腸的受照劑量偏大與患者的腸道準(zhǔn)備、放療醫(yī)生對腸道劑量的要求不明確、計(jì)劃者對腸道限制劑量不重視均有較大關(guān)系。

本研究結(jié)果得出，資深劑量師與初級劑量師的計(jì)劃在靶區(qū)部分均滿足處方要求，但資深劑量師在靶區(qū)覆蓋和OARs保護(hù)上更有優(yōu)勢。Wang等［27］對比了不同經(jīng)驗(yàn)的劑量師在乳腺癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)資深劑量師和初級劑量師及新手劑量師在靶區(qū)的劑量分布基本相等，但在OARs的劑量分布中，資深劑量師設(shè)計(jì)的計(jì)劃和使用基于知識計(jì)劃技術(shù)（KBP）所得計(jì)劃劑量差異很小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但初級劑量師和新手劑量師的劑量與KBP存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床經(jīng)驗(yàn)的豐富程度與計(jì)劃的質(zhì)量有一定的關(guān)系。因此，在計(jì)劃設(shè)計(jì)過程中，新手劑量師要綜合考慮的醫(yī)生要求和對患者的保護(hù)等多方面的因素，可以參閱AAPM的TG-275報(bào)告等相關(guān)指南所提供的指導(dǎo)方法，對計(jì)劃進(jìn)行相對應(yīng)核查并改進(jìn)［28,29］。

不同體位固定裝置對腸道的受照劑量的分析中，俯臥位的患者計(jì)劃總得分高于仰臥位組，且俯臥位的患者正常器官劑量一致性低于比仰臥位患者，尤其是小腸和結(jié)腸的受照劑量上的差異更為明顯，即俯臥位對腸道的保護(hù)會優(yōu)于仰臥位，這與嚴(yán)華梅等［30］研究結(jié)果所得到的結(jié)論相一致。因此推薦患者使用俯臥位進(jìn)行體位固定和治療能夠?qū)δc道等OARs有更好的保護(hù)。

針對上述問題，本研究選擇得分較低的20例計(jì)劃進(jìn)行再計(jì)劃。發(fā)現(xiàn)再計(jì)劃相比于原計(jì)劃，患者的靶區(qū)及正常組織的保護(hù)均有所提升。其中，小腸和結(jié)腸的受照劑量改善較為明顯。如EMBRACE II期臨床試驗(yàn)中針對放療計(jì)劃的飛行測試結(jié)果所示，放療計(jì)劃質(zhì)量的好壞與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立、相關(guān)培訓(xùn)及臨床應(yīng)用等有很大關(guān)系［31］。賀睿敏等［32］采用了一種計(jì)劃質(zhì)量評分系統(tǒng)對直腸癌放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行評估量化，既可保持計(jì)劃質(zhì)量的一致性，也提高計(jì)劃的整體質(zhì)量。吳秉志等［33］建立了直腸癌計(jì)劃質(zhì)量評估準(zhǔn)則對15例直腸癌放療計(jì)劃進(jìn)行初次打分，以預(yù)測劑量為優(yōu)化目標(biāo)，對放療計(jì)劃重新優(yōu)化制定，并再次打分。發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的計(jì)劃相比于優(yōu)化前，計(jì)劃得分和計(jì)劃質(zhì)量有一定程度提升，所有OARs的Dmax均有不同程度地降低。

本研究通過對277例宮頸癌外照射放療計(jì)劃量化評估，結(jié)合TG100號報(bào)告中根因分析方法等，采取發(fā)現(xiàn)問題，記錄并針對性進(jìn)行再計(jì)劃，計(jì)劃質(zhì)量取得了很大的進(jìn)步，規(guī)范化了本中心宮頸癌放療計(jì)劃評估準(zhǔn)則并運(yùn)用于臨床實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理。

綜上所述，本文根據(jù)相關(guān)指南制定宮頸癌計(jì)劃評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并使用該標(biāo)準(zhǔn)對宮頸癌計(jì)劃質(zhì)量分析，根據(jù)分析結(jié)果進(jìn)行針對性的改進(jìn)，在靶區(qū)和正常器官均得到較大改善。該研究采用放療計(jì)劃的量化評估手段對放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行分析，指出放療計(jì)劃中存在的問題用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，降低出錯(cuò)幾率，提高放療計(jì)劃質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃質(zhì)量及放療流程的風(fēng)險(xiǎn)管理。