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    肺癌免疫治療外周血生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

    2023-07-04 17:32:10楊曉曉蔡春玉
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年16期
    關(guān)鍵詞:生物標(biāo)志物肺癌

    楊曉曉 蔡春玉

    [摘要]?肺癌是癌癥相關(guān)死亡的第一大原因。腫瘤免疫治療可通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune?checkpoint?inhibitor,ICI)的應(yīng)用開始改變驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺癌患者主要以化療為一線治療手段的現(xiàn)狀,但僅少部分患者可從中受益。大部分患者會(huì)產(chǎn)生ICI原發(fā)性或獲得性耐藥,因此尋找能夠預(yù)測(cè)ICI治療有效的生物標(biāo)志物對(duì)篩選患者具有重要意義。本文對(duì)肺癌外周血生物標(biāo)志物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞]?肺癌;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;生物標(biāo)志物

    [中圖分類號(hào)]?R734.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.034

    肺癌是發(fā)病率和病死率均較高的癌癥之一。程序性死亡蛋白1(programmed?death-1,PD-1)和程序性死亡配體1(programmed?death?ligand-1,PD-L1)抑制劑是常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune?checkpoint?inhibitor,ICI),可延長肺癌患者的生存期。目前,ICI主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small?cell?lung?carcinoma,NSCLC)及晚期小細(xì)胞肺癌(small?cell?lung?carcinoma,SCLC)患者在接受一線化療治療后有進(jìn)展者,或聯(lián)合化療應(yīng)用于一線治療中[1-2]。小部分肺癌患者可從ICI治療中獲益,但大部分患者可能會(huì)遭受嚴(yán)重的免疫毒性[3]。因此,尋找可預(yù)測(cè)ICI治療效果的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷(tumor?mutation?burden,TMB)是PD-1/PD-L1抑制劑治療的常用生物標(biāo)志物,但其準(zhǔn)確性并不理想;PD-L1和TMB檢測(cè)主要通過有創(chuàng)操作從腫瘤組織中獲取,也可從血液中檢測(cè)TMB,兩種檢測(cè)方法的價(jià)格均較高,且無法實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè),無法反映某一固定時(shí)段的特征[4]。外周血生物標(biāo)志物包含腫瘤和宿主微環(huán)境等多方面信息,是一種非侵入性、可反復(fù)取樣、相對(duì)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的生物標(biāo)志物,可實(shí)現(xiàn)免疫治療期間的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

    1??血清腫瘤標(biāo)志物

    血清腫瘤標(biāo)志物由腫瘤細(xì)胞或機(jī)體免疫細(xì)胞響應(yīng)腫瘤生長而釋放,腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的臨床診斷、治療效果預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要作用。血清癌胚抗原(carcinoembryonic?antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate?antigen?125,CA125)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin?19?fragment?antigen?21-1,CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous?cell?carcinoma?antigen,SCCA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron?specific?enolase,NSE)等是接受化療治療肺癌患者的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物。Dal等[1]研究發(fā)現(xiàn),晚期NSCLC患者在接受納武利尤單抗治療4個(gè)周期后,其CEA或CYFRA21-1水平較基線降低≥20%,患者有較高的疾病控制率和較長的無進(jìn)展生存期(progression?free?survival,PFS),但NSE對(duì)納武利尤單抗療效的監(jiān)測(cè)效果并不明顯。DallOlio等[5]開展針對(duì)晚期NSCLC患者的回顧性隊(duì)列研究,設(shè)置接受納武利尤單抗或阿替利珠單抗治療的測(cè)試組、接受帕博利珠單抗治療的驗(yàn)證組及僅接受化療的對(duì)照組,評(píng)估CEA和CYFRA21-1的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示,治療前測(cè)試組和驗(yàn)證組CYFRA21-1>8ng/ml的患者較CYFRA21-1≤8ng/ml的患者的中位總生存期(overall?survival,OS)縮短;治療3個(gè)周期后,CEA和CYFRA21-1降低≥20%患者的中位OS得到延長。Zhang等[6]納入308例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者,比較其治療前后CEA、CA125、CYFRA21-1和SCCA水平,其中上述指標(biāo)治療后較基線下降20%被定義為治療有所改善。結(jié)果顯示,治療6周后4個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物中≥2個(gè)有顯著改善的患者的客觀緩解率、中位PFS和中位OS較高。Li等[7]納入102例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期SCLC患者,評(píng)估NSE作為ICI治療的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示,基線和3周時(shí)NSE≥24ng/ml與較差的PFS和OS相關(guān)。綜上,肺癌患者免疫治療期間反復(fù)測(cè)量其血清腫瘤標(biāo)志物或許能夠幫助臨床醫(yī)生評(píng)估早期的治療效果。

    2??全身炎癥和營養(yǎng)狀況

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān),慢性炎癥通過影響細(xì)胞外基質(zhì)、腫瘤微環(huán)境和新生血管生成來促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[8]。研究表明,外周血炎癥、單獨(dú)的營養(yǎng)指標(biāo)或其作為綜合評(píng)分與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān),如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、乳酸脫氫酶、C反應(yīng)蛋白(C-reactive?protein,CRP)、白蛋白(albumin,ALB)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte?ratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte?ratio,PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-?monocyte?ratio,LMR)、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow?prognosis?score,GPS)、改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(modified?Glasgow?prognosis?score,mGPS)、CRP與ALB比值(CRP-to-ALB?ratio,CAR)等[9-11]。

    2.1??NLR、PLR、LMR

    中性粒細(xì)胞代表全身炎癥活性,通過分泌促炎因子和趨化因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移;血小板可通過調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成,協(xié)助腫瘤生長;淋巴細(xì)胞是機(jī)體的免疫細(xì)胞,在腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[12]。NLR、PLR、LMR可反映炎癥和宿主免疫反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)接受ICI治療的NSCLC患者的Meta分析研究表明,患者治療前和治療后高NLR與較差的OS和PFS有關(guān),治療前高PLR與較差的OS和PFS有關(guān),而治療后PLR與生存結(jié)局無相關(guān)性[13]。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn),治療前高NLR、PLR與較差的OS和PFS有關(guān),治療前后低LMR與低生存率有關(guān),但治療后NLR、PLR與生存獲益無明顯關(guān)聯(lián)。Xiong等[14]通過回顧性分析,評(píng)估NLR、PLR等在基線和治療6周后對(duì)接受ICI二線或后線治療的SCLC患者的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6周后NLR<5的患者中位PFS明顯長于NLR≥5的患者。綜上,NLR、PLR、LMR可能是接受ICI治療肺癌患者的預(yù)后指標(biāo)。

    2.2??CRP、ALB

    惡性腫瘤可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。CRP是具有代表性的急性期反應(yīng)蛋白,在炎癥反應(yīng)中高表達(dá)。ALB與全身營養(yǎng)狀況相關(guān),炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加、營養(yǎng)逐漸減少,從而導(dǎo)致腫瘤患者的治療耐受性和生存率下降[15]。將CRP和ALB相結(jié)合建立基于炎癥和營養(yǎng)的綜合評(píng)分,如GPS、mGPS和CAR[9,11]。在GPS和mGPS中,CRP>1.0mg/dl或ALB<3.5g/dl計(jì)1分,GPS和mGPS的區(qū)別是mGPS將CRP不升高的低白蛋白血癥患者定義為0分[11]。Araki等[15]對(duì)CAR作為接受納武利尤單抗二線治療的晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC患者的預(yù)后標(biāo)志物進(jìn)行回顧性研究,治療開始時(shí)及治療8周后檢測(cè)CAR和NLR。結(jié)果顯示部分緩解患者的CAR在8周內(nèi)明顯下降,NLR無變化;疾病進(jìn)展患者的CAR和NLR在8周內(nèi)明顯升高。Takamori等[11]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),接受ICI單藥治療的NSCLC患者,與mGPS和CAR相比,GPS是最有力的預(yù)后因素。綜上,基于CRP和ALB的炎癥評(píng)分可預(yù)測(cè)接受免疫治療NSCLC患者的預(yù)后,但關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用對(duì)免疫治療效果的預(yù)測(cè),仍需大量前瞻性研究予以進(jìn)一步明確。

    2.3??血清淀粉樣蛋白A

    血清淀粉樣蛋白A(serum?amyloid?A,SAA)是一種急性期蛋白質(zhì),在腫瘤患者外周血中可相對(duì)較早地檢測(cè)出SAA水平升高[16]。研究發(fā)現(xiàn),黑色素瘤中高表達(dá)的SAA能夠刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生抑制細(xì)胞免疫的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10,下調(diào)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[17]。Di等[16]評(píng)估SAA作為過度表達(dá)PD-L1晚期NSCLC患者接受帕博利珠單抗治療的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基線和治療期間,與SAA>29.9mg/L相比,SAA≤29.9mg/L的患者有更長的PFS和OS。He等[18]研究發(fā)現(xiàn),基線SAA水平較高和治療早期SAA無下降的接受ICI治療的NSCLC患者的OS顯著縮短。有關(guān)黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn),SAA對(duì)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)是由G蛋白耦聯(lián)受體甲酰肽受體2(formyl?peptide?receptor?2,F(xiàn)PR-2)通過激活多個(gè)激酶途徑介導(dǎo)的[17]。如果上述研究結(jié)果得到進(jìn)一步證實(shí),可能支持開發(fā)采用抗SAA抗FPR-2單克隆抗體通過阻斷SAA的潛在免疫抑制作用而提高ICI的活性。

    2.4??降鈣素原

    血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)表達(dá)水平在細(xì)菌感染中普遍升高。研究發(fā)現(xiàn),肺癌可能導(dǎo)致PCT假陽性,特別是在有神經(jīng)內(nèi)分泌成分或多發(fā)轉(zhuǎn)移的情況下[19]。在一項(xiàng)接受ICI治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者研究中發(fā)現(xiàn),治療前基線CRP、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte?sedimentation?rate,ESR)及PCT較高的患者生存預(yù)后較差,ESR和PCT同時(shí)超過基線水平患者的中位OS最差[20]。全身炎癥和細(xì)菌感染對(duì)接受ICI治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC有不利影響,推測(cè)給予ESR和PCT較高患者預(yù)防性抗生素治療可能有利于延長患者的生存期。

    2.5??IL-6

    IL-6是一種多效性促炎細(xì)胞因子,參與腫瘤細(xì)胞的生存和生長。Kang等[21]研究發(fā)現(xiàn),血清IL-6高水平的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的生存預(yù)后較差。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn),血漿或腫瘤組織中IL-6基線水平較低的NSCLC患者可從ICI治療中獲益,且IL-6通過Janus激酶1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路促進(jìn)PD-L1的表達(dá),從而誘導(dǎo)免疫逃逸。綜上,基線IL-6水平可預(yù)測(cè)NSCLC患者的免疫治療效果,抗IL-6靶向抑制劑可能會(huì)增加ICI的抗腫瘤能力。

    3??T淋巴細(xì)胞亞群

    細(xì)胞免疫在機(jī)體抗腫瘤免疫中起重要作用,特別是T淋巴細(xì)胞亞群。T淋巴細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞上的PD-L1之間的相互作用抑制T淋巴細(xì)胞的活化及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。王蕓等[23]納入接受帕博利珠單抗二線治療的NSCLC患者作為觀察組(PD-1表達(dá)均為陽性),健康人群作為對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn),觀察組患者治療前的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)較對(duì)照組明顯下降,CD8+水平明顯增高;治療4周期后,觀察組患者療效達(dá)到疾病穩(wěn)定和部分緩解的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+較治療前下降。Duchemann等[24]評(píng)估全身血液樣本淋巴細(xì)胞PD-1表達(dá)率(PD-1-expressing?ratio?on?lymphocytes?in?a?systemic?blood?sample,PERLS)與接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的晚期NSCLC患者的預(yù)后關(guān)系,設(shè)置檢測(cè)組、驗(yàn)證組和化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與低PERLS相比,治療前高PERLS的檢測(cè)組和驗(yàn)證組有更好的PFS和OS,但PERLS與化療組的結(jié)果無關(guān)。上述研究結(jié)果表明,免疫治療前或免疫治療中對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群及其相互關(guān)系的綜合分析可能有助于預(yù)測(cè)免疫治療的療效。

    4??血紅蛋白

    大多數(shù)腫瘤患者都存在貧血癥狀。血紅蛋白(hemoglobin,Hb)下降會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織缺氧,缺氧可誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖;貧血也可導(dǎo)致晚期腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)不足并誘導(dǎo)免疫抑制[25]。Zhang等[25]在晚期NSCLC患者研究中發(fā)現(xiàn),與治療前Hb下降患者相比,治療前Hb正?;颊叩闹形籔FS和中位OS更長,且治療前Hb正?;颊叩拿庖呗?lián)合治療與免疫單藥治療相比具有更好的PFS和OS。Ayers等[26]納入249例接受納武利尤單抗、阿替利珠單抗或帕博利珠單抗治療的NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)ICI治療前NLR≥5且Hb<120g/L患者的生存率最差。提示在免疫治療前提高Hb并達(dá)到正常水平可能有利于晚期NSCLC患者的預(yù)后。

    5??總結(jié)和展望

    綜上所述,外周血生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)肺癌免疫治療效果方面具有重要作用。但既往研究多為初步的免疫治療單藥研究,后續(xù)需更多的大規(guī)模前瞻性臨床研究予以證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn),生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用更有助于預(yù)測(cè)免疫治療的效果,后續(xù)應(yīng)開展更多的臨床研究探索生物標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的差異性。生物標(biāo)志物對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值可幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別和管理免疫相關(guān)不良反應(yīng),減少嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng),降低病死率。

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