冠心寧片在動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病防治中的研究進(jìn)展

張麗 張輝 陳鐵龍

[摘要]?泛血管疾病以動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為主要病理特征，危及全身多處血管。冠心寧片由常用的活血化瘀中藥丹參、川芎組成，主要用于治療穩(wěn)定性心絞痛。大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，冠心寧片具有抗AS的作用，可用于動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病的防治。本文從調(diào)節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物等方面，綜述近年來冠心寧片抗AS的研究進(jìn)展，旨在為動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病的防治提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?泛血管疾病；動(dòng)脈粥樣硬化；冠心寧片

[中圖分類號(hào)]?R25；R54??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.024

泛血管疾病是一組以血管病變?yōu)楣餐±硖卣鞯闹饕＜靶呐K、大腦、腎臟、四肢及大動(dòng)脈等重要器官的系統(tǒng)性血管疾病，其中95%的血管病變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）[1]。目前，我國的心血管疾病患病人數(shù)約3.3億，且患病率仍處于持續(xù)上升階段，是城鄉(xiāng)居民總死亡的首要原因[2]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證施治，泛血管醫(yī)學(xué)是將多系統(tǒng)血管病變作為整體進(jìn)行綜合治療。大部分中藥通過多機(jī)制、多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路發(fā)揮作用，應(yīng)用于泛血管疾病防治前景廣闊。丹參、川芎為冠心寧片的主要成分，是常見的活血化瘀中藥，其治療動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病效果顯著[3]。本文從調(diào)節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物等方面，綜述冠心寧片防治動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病的研究進(jìn)展，旨在為其更好地應(yīng)用于臨床提供參考。

1??冠心寧片防治動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病的理論基礎(chǔ)

1.1??AS的發(fā)病機(jī)制

AS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。目前認(rèn)為，糖脂代謝和血流動(dòng)力學(xué)異常引起的血管炎癥、免疫系統(tǒng)調(diào)控紊亂、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙等均參與AS的發(fā)生、發(fā)展[3]；腸道菌群及其衍生代謝產(chǎn)物通過改變腸道內(nèi)皮細(xì)胞通透性，誘發(fā)炎癥，激活免疫系統(tǒng)等途徑亦可導(dǎo)致AS的發(fā)生、發(fā)展[4-5]。

中醫(yī)角度看，泛血管疾病因AS累及的血管不同，可有頭暈頭痛、猝然昏撲、半身不遂、沉默癡呆、胸部悶痛等不同表現(xiàn)，分屬于祖國醫(yī)學(xué)的眩暈、頭痛、中風(fēng)、癡呆、胸痹心痛等范疇。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS病位在經(jīng)脈，基本病機(jī)為氣不運(yùn)血、血行瘀滯，臨床上常用益氣活血中藥防治AS[6]。

1.2??冠心寧片

冠心寧片由丹參、川芎兩味中藥經(jīng)特殊提取工藝制成，主要用于治療以胸部固定位置刺痛、絞痛等為主要表現(xiàn)的心血瘀阻型冠心病、心絞痛。林飛等[7]對(duì)《中華人民共和國藥典》中治療冠心病心絞痛的中成藥進(jìn)行配伍分析，發(fā)現(xiàn)活血化瘀是此病的核心治法，丹參、川芎是使用頻數(shù)最高的藥對(duì)。焦子貽等[8]分析2010～2020年中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的用藥規(guī)律，亦得出相同結(jié)論。冠心寧片以丹酚酸B、阿魏酸為質(zhì)量控制指標(biāo)。丹酚酸B是丹參水溶性活性成分的重要代表，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化的藥理作用，可通過清除氧自由基、調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)等途徑，發(fā)揮對(duì)心臟、大腦、肝臟、腎臟和腸道等器官的保護(hù)作用[9]；阿魏酸可作用于核轉(zhuǎn)錄因子-κB和p38絲裂原激活的蛋白激酶等多條信號(hào)通路，在氧化應(yīng)激、炎癥、血管內(nèi)皮損傷、纖維化、細(xì)胞凋亡和血小板聚集等多個(gè)方面具有生物活性[10]，兩者具有協(xié)同作用，臨床常用于治療多種泛血管疾病[11-12]。

2??冠心寧片在泛血管疾病防治中的作用

2.1??調(diào)節(jié)血脂水平

血脂異常包括低密度脂蛋白膽固醇（low?density?lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total?cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇（high?density?lipoprotein-?cholesterol，HDL-C）降低或以上共同存在的混合型血脂異常，是AS重要的危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化性泛血管疾病患者的血脂異常較單血管（冠狀動(dòng)脈）疾病患者更加明顯，LDL-C不達(dá)標(biāo)者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。

冠心寧片可通過調(diào)節(jié)血清中TC、LDL-C、TG和HDL-C水平，干預(yù)AS進(jìn)程。Zhang等[14]根據(jù)體質(zhì)量和TC水平，將2～3月齡雄兔隨機(jī)分為正常對(duì)照組（予正常飼料）、阿爾茨海默病組（予2%膽固醇飲食）和冠心寧組（予2%膽固醇飲食聯(lián)合冠心寧片），12周后發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病組相比，冠心寧組雄兔血清中的TC和LDL-C水平分別下降31.6%和37.8%。陳民利等[15]報(bào)道冠心寧片可明顯降低大鼠血清TC水平。余茂強(qiáng)等[16]觀察冠心寧片對(duì)糖尿病合并心血瘀阻證冠心病患者血脂的影響，發(fā)現(xiàn)冠心寧組血清TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，而HDL-C水平高于對(duì)照組。

2.2??抑制炎癥反應(yīng)

多項(xiàng)研究表明，AS是一種由動(dòng)脈壁中脂質(zhì)顆粒積聚引發(fā)的慢性低度炎癥性疾病，血漿中的C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumour?necrosis?factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平升高與心血管疾病患者的臨床結(jié)局較差關(guān)系密切，抗炎治療已成為AS防治的新策略[17-18]。俞峰等[19]在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用冠心寧片，觀察急性心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous?coronary?intervention，PCI）后其心肌灌注水平及炎癥因子變化情況，發(fā)現(xiàn)觀察組治療前后IL-6、CRP和TNF-α水平差值大于對(duì)照組，且冠心寧組總有效率大于對(duì)照組，說明冠心寧片可降低穩(wěn)定性心絞痛患者血清中超敏CRP及單核細(xì)胞趨化蛋白1水平[20]。綜上，冠心寧片聯(lián)合西藥治療可改善AS炎癥反應(yīng)，延緩泛血管疾病AS的發(fā)生發(fā)展。

2.3??抗氧化應(yīng)激

活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）的過量產(chǎn)生引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管損傷是AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，靶向預(yù)防氧化應(yīng)激是治療AS的重要策略[21]。超氧化物歧化酶（superoxide?dismutase，SOD）是一種抗氧化金屬酶，能清除體內(nèi)有害氧自由基，維持機(jī)體氧化和抗氧化平衡[22]；丙二醛（malondialdehyde，MDA）被視為氧自由基生成的指標(biāo)，常通過其含量高低評(píng)價(jià)脂質(zhì)過氧化的程度[23]。冠心寧片通過降低ROS水平、提高機(jī)體清除氧自由基能力、抗脂質(zhì)過氧化等方式發(fā)揮抗AS作用。胡飛等[24]研究表明冠心寧片可降低心肌缺血再灌注損傷大鼠的血漿MDA水平；齊澳等[25]研究發(fā)現(xiàn)冠心寧片中的丹參多糖和川芎多糖對(duì)苯肼誘導(dǎo)的斑馬魚氧化損傷有抑制作用；余善祖等[26]研究發(fā)現(xiàn)使用冠心寧片后患者的血清SOD水平明顯高于僅行PCI治療的患者。

2.4??抗血小板聚集

血小板是斑塊破裂和動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵媒介，血小板能感知血管微環(huán)境的改變，在內(nèi)皮功能紊亂時(shí)迅速激活并黏附于受損血管，維持血管的完整性[27]。此外，被激活的血小板會(huì)促進(jìn)免疫細(xì)胞在內(nèi)膜上遷移，通過表面受體的參與或炎癥因子的釋放加速AS進(jìn)程[28]。崔保星等[29]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合冠心寧片可明顯降低心血瘀阻型冠心病心絞痛患者血小板聚集和紅細(xì)胞聚集指數(shù)的變化。另有實(shí)驗(yàn)表明，冠心寧片結(jié)合小劑量氯吡格雷可增加其抗血小板聚集作用，使高出血風(fēng)險(xiǎn)不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板聚集率明顯下降，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間[30]。

2.5??保護(hù)血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮損傷是AS的觸發(fā)因素和關(guān)鍵因素。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）是調(diào)控血管穩(wěn)態(tài)和通透性的重要物質(zhì)，可通過誘導(dǎo)微血管生成而參與AS的發(fā)生、發(fā)展[31]。內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一種具有收縮血管作用的多肽，一氧化氮（nitric?oxide，NO）是一種重要的血管擴(kuò)張劑，二者均由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，NO介導(dǎo)的血管舒張與ET-1介導(dǎo)的血管收縮失衡是冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的重要特征[32]。鄒煜等[33]觀察急性心肌缺血犬模型的心功能、血流動(dòng)力學(xué)等情況，結(jié)果顯示冠心寧片可顯著提高心肌缺血犬的血漿NO濃度，持續(xù)時(shí)間達(dá)3h。步晨音等[34]將穩(wěn)定性冠心病患者分為冠心寧組和研究組（冠心寧片聯(lián)合依那普利），比較兩組的臨床療效和血清VEGF、ET-1、NO水平，結(jié)果顯示，治療后研究組的血清VEGF和NO水平均顯著高于對(duì)照組，ET-1水平顯著低于對(duì)照組。綜上，冠心寧片通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能、調(diào)節(jié)血管舒縮，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，從而延緩AS進(jìn)展。

2.6??調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

近年研究表明，短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimethylamine?oxide，TMAO）、膽汁酸（bile?acid，BA）等腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[35]。高脂飲食可誘導(dǎo)TMAO的生成，TMAO可導(dǎo)致TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等炎癥因子的表達(dá)及含膽固醇泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的發(fā)展，最終引起心血管疾病[36-37]。BA是膽固醇的主要代謝產(chǎn)物，腸道微生物亦能調(diào)節(jié)BA的比例，當(dāng)機(jī)體處于失調(diào)和不健康狀態(tài)時(shí)，腸道微生物引起次級(jí)BA減少、鵝去氧膽酸等初級(jí)BA增加，激活法尼醇X受體，下調(diào)BA生成，促進(jìn)冠心病AS的發(fā)展[38]。SCFA是腸道微生物通過發(fā)酵復(fù)雜碳水化合物而產(chǎn)生的代謝物，乙酸、丙酸和丁酸是含量最豐富的SCFA，SCFA可通過與相應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓、抗炎、改善胰島素抵抗等作用[39-40]。

楊欽欽[41]研究揭示，冠心寧片可增加高脂誘導(dǎo)小型豬腸道菌群豐度和多樣性，有效改善腸道菌群的生態(tài)結(jié)構(gòu)紊亂，其機(jī)制可能與靶向調(diào)節(jié)變形菌門、埃希菌屬、普氏菌屬、乳酸菌種等菌群功能有關(guān)，與郁晨[42]的研究結(jié)論一致。在微生物代謝產(chǎn)物方面，冠心寧片可明顯增加AS模型小型豬糞便中的丙酸、丁酸等SCFA含量，顯著降低初級(jí)BA含量，提高次級(jí)BA含量，表明冠心寧能通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)初級(jí)BA轉(zhuǎn)化并增加BA排泄，從而降低膽固醇含量；同時(shí)，冠心寧可顯著降低AS模型小型豬糞便和肝臟中的膽堿水平、TMAO含量和糞便總TMAO相關(guān)代謝產(chǎn)物含量，推測(cè)冠心寧片抗西藏小型豬AS的形成可能與調(diào)節(jié)菌群及其代謝產(chǎn)物SCFA、TMAO、BA有關(guān)[43]。

綜上，冠心寧片可通過調(diào)節(jié)血脂水平、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種方式干預(yù)AS進(jìn)程，發(fā)揮防治泛血管疾病的作用。但目前相關(guān)研究多局限于臨床療效，對(duì)其具體分子機(jī)制及信號(hào)通路仍需進(jìn)一步深入挖掘研究，且關(guān)于冠心寧片防治泛血管疾病的遠(yuǎn)期療效及對(duì)長(zhǎng)期終點(diǎn)心血管事件的改善尚不明確。

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