1例單純性高甲硫氨酸血癥的篩查和基因分析

劉小瑜 吳景燕

【關(guān)鍵詞】 高甲硫氨酸血癥；MAT1A基因；S-腺苷轉(zhuǎn)移酶

中圖分類號(hào)：R722?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.022

單純性高甲硫氨酸血癥是由于體內(nèi)甲硫氨酸代謝受阻造成血液中甲硫氨酸過多的疾病。多為MAT1A基因突變所致，發(fā)病率很低［1］。近年來，大部分患者是通過新生兒疾病篩查發(fā)現(xiàn)，多無明顯臨床表現(xiàn)，少數(shù)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本中心在近期的新生兒疾病篩查中發(fā)現(xiàn)1例MAT1A基因突變引起的單純性高甲硫氨酸血癥患兒，對(duì)其臨床表現(xiàn)、串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)及家系基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為高甲硫氨酸血癥的診治隨訪提供依據(jù)。

1 病例介紹

患兒女，漢族，1個(gè)月，因新生兒疾病篩查串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)甲硫氨酸升高召回于2021年9月4日在本院門診就診。系第2胎第2產(chǎn)，母孕38+6周剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.85 kg，身長(zhǎng)50 cm。出生時(shí)一般情況好，無窒息及搶救史，生后人工喂養(yǎng)。精神、食欲、睡眠好，大小便正常?；純撼錾?天，家長(zhǎng)自愿接受新生兒疾病篩查串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，初復(fù)篩均提示甲硫氨酸升高遂召回進(jìn)一步檢查。入院時(shí)體格檢查：P 130次/分，R 32次/分，WT 4.1 kg，H 53.8 cm，神清，反應(yīng)好，前囟平軟，約2 cm×2 cm。全身皮膚無黃染，頸軟，心音有力，律齊，無雜音。雙肺呼吸音清，無啰音。腹平軟，肝脾無腫大，腸鳴音正常。四肢肌張力正常，生理反射正常。父母及一兄體健，否認(rèn)有家族性遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：按新生兒疾病篩查規(guī)范，患兒出生后3天，充分喂哺8次后，采集足跟血濾紙血片進(jìn)行遺傳代謝病篩查。通過串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定初篩甲硫氨酸108.454 μmol/L（參考值：8.00～50.00 μmol/L），甲硫氨酸/苯丙氨酸（Met/Phe）2.058（參考值：0.20～1.00）。復(fù)篩甲硫氨酸 197.304 μmol/L，Met/Phe 3.651。召回后查甲硫氨酸160.375 μmol/L，Met/Phe 3.258，考慮高甲硫氨酸血癥。尿有機(jī)酸檢測(cè)：未見典型遺傳代謝病改變。血常規(guī)血紅蛋白93 g/L。血同型半胱氨酸、肝功能、膽紅素未見明顯異常。

基因分析：提取孩子和父母外周血DNA，采用包含甲硫氨酸代謝相關(guān)基因的二代測(cè)序分析（NGS），發(fā)現(xiàn)孩子甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶（methionine adenosyltransferaseⅠ/Ⅲ，MATⅠ/Ⅲ）MAT1A基因有2個(gè)與疾病表型相關(guān)的高度可疑雜合突變：c.755T>C（p.I252.T）和c.487C>T（p.R163W）。其中，755號(hào)核苷酸由胸腺嘧啶T變成胞嘧啶C（c.755T>C）的雜合突變，導(dǎo)致第252號(hào)氨基酸由異亮氨酸變成為蘇氨酸（p.I252.T）；487號(hào)核苷酸由胞嘧啶C變成胸腺嘧啶T（c.487C>T）的雜合突變，導(dǎo)致第163號(hào)氨基酸由精氨酸變成為色氨酸（p.R163W），兩者均為錯(cuò)義突變。根據(jù)ACMG指南，兩者均為隱性遺傳，初步判定為疑似致病性變異。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，c.755T>C（p.I252.T）受檢人父親該位點(diǎn)雜合變異，受檢人母親該位點(diǎn)無變異；c.487C>T（p.R163W）受檢人父親該位點(diǎn)無變異，受檢人母親該位點(diǎn)雜合變異。由此可確定，該患兒基因型為復(fù)合雜合突變。家系分析結(jié)果見圖1。

診斷：高甲硫氨酸血癥、甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。治療隨訪：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道方案［1］，建議正常飲食，定期隨訪，監(jiān)測(cè)血漿甲硫氨酸?；純河诔錾?、4、5、7個(gè)月時(shí)隨訪，甲硫氨酸濃度波動(dòng)在58.785～160.375 μmol/L（參考值：8.00～50.00 μmol/L）。體格、智力發(fā)育均正常。

2 討? 論

單純性高甲硫氨酸血癥是由于基因突變致甲硫氨酸在轉(zhuǎn)硫生成同型半胱氨酸過程中參與的MAT Ⅰ/Ⅲ、甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶及S-酰苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起體內(nèi)甲硫氨酸降解受阻導(dǎo)致血中甲硫氨酸堆積過多所致的疾病，均為罕見的單基因遺傳代謝病，發(fā)病率很低［1］。下面分析均為MAT1A基因突變引起的單純性高甲硫氨酸血癥。國(guó)內(nèi)黃新文等［2］報(bào)道浙江省MATⅠ/Ⅲ缺乏癥發(fā)病率約1∶116 250。穆文娟等［3］報(bào)道山西省該病發(fā)病率約1∶43 279。國(guó)外VILLANI 等［4］報(bào)道意大利某地區(qū)該病發(fā)病率為1∶77 000，COUCE等［5］報(bào)道西班牙地區(qū)人群發(fā)病率1∶22 874。說明該病的發(fā)病率具有地區(qū)差異，考慮為基因突變不同所致。

MAT1A基因突變可使MATⅠ/Ⅲ活性降低甚至完全缺乏，從而影響甲硫氨酸代謝途徑，引起其在體內(nèi)積聚，發(fā)生高甲硫氨酸血癥?；蛲蛔兊姆N類和雜合性影響著 MATⅠ/Ⅲ酶的殘余活性，而MATⅠ/Ⅲ酶殘余活性的強(qiáng)弱決定了甲硫氨酸濃度升高的程度［6］。故了解患者的基因突變位點(diǎn)，有利于判斷預(yù)后、制定治療方案。本例患兒通過新生兒疾病串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸增高，結(jié)合家系基因檢測(cè)出MAT1A基因有復(fù)合雜合突變，c.755T > C（p.I252.T）和c.487 C >T （p.R163W），分別來自其父母，檢出2個(gè)突變位點(diǎn)均屬于常染色體隱性遺傳。根據(jù)ACMG指南，兩者均初步判定為疑似致病性變異。國(guó)外有報(bào)道至少37種MAT1A基因突變和該病有關(guān)［7］，多為錯(cuò)義突變。MAT1A基因突變一般屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)則為常染色體顯性遺傳。MAT1A基因常染色體顯性遺傳患者多為R264H突變，大部分無明顯臨床表現(xiàn)，個(gè)別患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。穆文娟等［3］、ZHANG等［6］、楊宇奇等［8］都曾分別報(bào)道過MAT1A基因顯性遺傳病例，突變位點(diǎn)為c.791G > A （ p. R264H ）的單純性高甲硫氨酸血癥，隨訪過程中臨床表現(xiàn)為良性。但MARTINS等［9］報(bào)道葡萄牙由新生兒疾病篩查確診的12例（來自11個(gè)家庭）MAT1A缺陷病例，均為R264H常染色體顯性突變的雜合子，其中一名患者出現(xiàn)了進(jìn)展性腦脫髓鞘癥狀。COUCE等［5］也報(bào)道在西班牙通過新生兒疾病篩查確診的18例MAT1A缺陷患兒，有15例是R264H常染色體顯性突變的雜合子，其中2例出現(xiàn)嚴(yán)重的耳蝸聽力喪失。該突變已在當(dāng)?shù)匦律鷥杭膊『Y查中被證實(shí)是單純性高甲硫氨酸血癥最常見的突變，該突變改變了構(gòu)成活性位點(diǎn)所在二聚體界面的殘端的位置，導(dǎo)致甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶活性降低［10］。而對(duì)于MAT1A基因突變引起常染色體隱性遺傳病例，多為甲硫氨酸增高，部分伴有神經(jīng)系統(tǒng)病變。如KIDO等［11］報(bào)道1例嚴(yán)重的甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏癥患兒在新生兒期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，予無甲硫氨酸配方奶粉喂養(yǎng)，23天后血甲硫氨酸水平恢復(fù)正常，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無改善，接受S-腺苷甲硫氨酸治療得以緩解。認(rèn)為嚴(yán)重的高甲硫氨酸血癥和大腦中S-腺苷甲硫氨酸水平降低都可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提出經(jīng)飲食限制甲硫氨酸攝入后臨床癥狀仍不能緩解時(shí)，應(yīng)考慮補(bǔ)充S-腺苷甲硫氨酸。

目前，醫(yī)學(xué)上對(duì)MAT1A基因突變引起的高甲硫氨酸血癥是否需要常規(guī)控制甲硫氨酸的攝入仍存在爭(zhēng)議。高濃度的甲硫氨酸是導(dǎo)致腦水腫的原因之一，它也會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他中性氨基酸進(jìn)入大腦而影響腦髓鞘化［1］。若過度限制甲硫氨酸飲食又可能導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸的減少，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［11］。對(duì)于MATⅠ/Ⅲ缺陷患者，甲硫氨酸濃度控制在什么水平才能既不會(huì)對(duì)大腦帶來損害，其下游產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸又不至于太低導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀？據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［1］，血漿甲硫氨酸濃度高于300～350 μmol/L，會(huì)引起轉(zhuǎn)氨基代謝產(chǎn)物異常積聚，可予特殊飲食和藥物治療。許多通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的 MATⅠ/Ⅲ缺陷患者無明顯臨床癥狀，但其長(zhǎng)期預(yù)后尚不清楚。故每個(gè)患者都應(yīng)常規(guī)隨訪，定期監(jiān)測(cè)血漿甲硫氨酸水平。定期進(jìn)行發(fā)育評(píng)估，了解神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況。對(duì)于持續(xù)高水平甲硫氨酸的患者，可采取限制甲硫氨酸飲食和補(bǔ)充S-腺苷甲硫氨酸的治療［11］。還可考慮進(jìn)行腦部MRI檢查，以檢測(cè)髓鞘形成異常，了解是否有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。

綜上所述，由MAT1A基因突變引起的高甲硫氨酸血癥較罕見，近年來多為新生兒疾病篩查串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，突變位點(diǎn)的不同導(dǎo)致的臨床癥狀也不盡相同，對(duì)不同病例應(yīng)進(jìn)行個(gè)性化分析，判斷預(yù)后、持續(xù)隨訪。治療上，可根據(jù)血漿甲硫氨酸水平，結(jié)合臨床癥狀，予限制甲硫氨酸飲食和補(bǔ)充S-腺苷甲硫氨酸的治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-04-06 修回日期：2022-06-01）

（編輯：王琳葵 梁明佩）