誤診為結(jié)核感染的出血性EB病毒腦膜腦炎1例并文獻復(fù)習(xí)

楊成敏 祝秋玉 陸瑩 劉國軍 商敬偉 簡崇東

【關(guān)鍵詞】 EB病毒；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；腦出血

中圖分類號：R512.39 ? 文獻標(biāo)志碼：B ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.019

EB病毒（Epstein-Barr virus）廣泛分布于自然界中，人類為唯一宿主，已在全球?qū)е?5%的人群感染［1］。病毒性腦炎主要依靠病史、腦脊液檢查及微生物培養(yǎng)、顱腦影像來診斷，在腦脊液改變不典型時常不能及時鑒別，甚至被誤診為結(jié)核感染。隨著宏基因組學(xué)二代測序技術(shù)的發(fā)展， EB病毒腦炎能被及時確診，目前成人出血性EB病毒腦炎鮮有報道，現(xiàn)總結(jié)1例誤診為結(jié)核感染的出血性EB病毒腦炎。

1 病例介紹

1.1 病史資料

患者50歲女性，于2022年1月下旬無誘因出現(xiàn)頭暈、頭痛，未診治；2月11日出現(xiàn)持續(xù)頭痛，伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹脹癥狀，嘔吐少量胃內(nèi)容物數(shù)次；2月13日至當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，診治不詳，癥狀未好轉(zhuǎn)；2月14日至當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院治療，CT提示頭顱未見異常、右上腹可見部分腸管內(nèi)少量液平影。2月15日早7時許出現(xiàn)神志不清，復(fù)查頭顱CT未見異常，頭顱MRI顯示腦白質(zhì)、胼胝體病變；腰穿壓力為155 mmH2O，腦脊液：葡萄糖0.5 mmol/L、總蛋白1.77 g/L、氯化物114.10 mmol/L、腺苷脫氨酶（ADA）13.20 U/L、潘氏試驗（++）、白細(xì)胞計數(shù)253×106/L、淋巴細(xì)胞88.5%，涂片未找到新型隱球菌。診斷為“結(jié)核性腦膜炎、腸梗阻”，建議轉(zhuǎn)我院治療。我院以“結(jié)核性腦膜炎？”收入院，神經(jīng)系統(tǒng)查體：昏迷狀態(tài)，GCS評分3分，雙側(cè)瞳孔直徑約2.0 mm，對光反射遲鈍，肌張力：雙上肢增高，雙下肢減低，肌力檢查無法配合，肢體墜落試驗陽性，疼痛刺激無反應(yīng)，雙下肢腱反射（-），雙上肢腱反射（++），右側(cè)巴氏征（+），腦膜刺激征：頸抵抗（3F），Kernig征（-），Brudzinski征（-）。外院頭顱MRI影像見圖1。

1.2 入院后診療經(jīng)過

急查CT提示頭顱未見異常；肺部散在小斑片炎癥病灶；腹部僅提示存在左腎多發(fā)囊腫。入院后予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核治療?；颊?月16日凌晨2點許SpO2下降至70%，轉(zhuǎn)入神經(jīng)重癥ICU予氣管插管呼吸機輔助呼吸，于口咽內(nèi)吸出少許咖啡樣物，胃腸減壓引出少量咖啡樣物，潛血試驗陽性。2月16日腰穿測壓力為190 mmH2O，引出淡黃色腦脊液（圖2A），腦脊液：潘氏試驗陽性、有核細(xì)胞數(shù)169×106/L、淋巴細(xì)胞比例 84.60 %、ADA 13.9 U/L、葡萄糖2.26 mmol/L、氯化物108 mmol/L、蛋白定量 2.13 g/L。血結(jié)核酶標(biāo) 0.07 陰性。診斷：①腦膜腦炎：結(jié)核性？病毒性？脫髓鞘病變？②呼吸衰竭；③消化道出血。治療上因不能排除顱內(nèi)病毒感染可能；加用抗病毒藥物，有消化道出血，暫未予激素治療。2月17日腰穿測壓力為320 mmH2O，引出淡黃色腦脊液（圖2A），標(biāo)本行病原微生物宏基因二代測序檢查；腦脊液：潘氏試驗陽性、有核細(xì)胞數(shù)185×106/L、淋巴細(xì)胞比例 90.30%、ADA 26.6 U/L、葡萄糖2.35 mmol/L、氯化物119 mmol/L、蛋白定量 2.37 g/L。血液結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗為陰性。2月17日腦電圖多為慢波。患者于2月18日凌晨4時許出現(xiàn)瞳孔散大，急查頭顱CT提示嚴(yán)重腦水腫、兩側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血（圖2B-D），第四腦室消失，廣泛腦水腫，側(cè)腦室變小，基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)深部白質(zhì)腦出血（圖2C）；行兩側(cè)側(cè)腦室穿刺引流（圖2E），加強脫水、頭部亞低溫等治療，病情未見好轉(zhuǎn)，家屬于2月19日放棄治療出院，出院診斷為①腦膜腦炎：結(jié)核性？病毒性？脫髓鞘病變？②多發(fā)顱內(nèi)出血；③腦水腫、腦疝；④呼吸衰竭；⑤消化道出血。2月20日宏基因測序結(jié)果檢出EB病毒，序列數(shù)6，覆蓋度6%，提示患者應(yīng)為出血性EB病毒腦膜腦炎。因此，修正診斷為：出血性EB病毒腦膜腦炎。

2 討 ?論

成人感染EB病毒后可表現(xiàn)出發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、咽痛、咳嗽、腹脹、腹瀉、黃疸、肝脾腫大、皮疹、血小板減少等多系統(tǒng)的病變。該例患者發(fā)病初期出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹脹等癥狀，但未及時診治，病情迅速惡化，到我院時已昏迷，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白升高，糖和氯化物降低，有別于典型的病毒感染，而且ADA值升高，影像檢查可見部分側(cè)腦室擴張，所以診斷首先考慮結(jié)核感染可能性大并予抗結(jié)核治療。復(fù)習(xí)文獻發(fā)現(xiàn)通過EB病毒DNA陽性診斷的45例病例中，腦脊液細(xì)胞數(shù)（101～200）×106/L的有12例、（201～500）×106/L的有3例、（501～1120）×106/L的有3例，蛋白定量最高3.60 g/L，葡萄糖定量最低1.11 mmol/L，氯化物最低93.1 mmol/L，ADA最高值52 U/L［2］；1例經(jīng)宏基因檢測確診的病例，腦脊液呈淡黃色，細(xì)胞數(shù)900 ×106/L，葡萄糖1.9 mmol/L，氯110.0 mmol/L，ADA 7 U/L［3］。總結(jié)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染患者僅憑非典型的腦脊液檢查難以及時確診EB病毒感染。

EB病毒感染的實驗室檢查，曾經(jīng)主要為EB病毒抗體譜檢查、EBV-DNA檢查、EBV編碼的 RNA 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的原位雜交實驗［4］，但需要根據(jù)疾病種類及感染的不同階段選擇合適的檢查方式。病原微生物培養(yǎng)法是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但EB病毒培養(yǎng)難以得到陽性結(jié)果。病原微生物宏基因組檢測二代測序作為基因測序技術(shù)，在檢測方面已得到廣泛的認(rèn)可，并于2021年形成國內(nèi)最新的臨床應(yīng)用共識［5］，所以該例患者診斷EB病毒腦炎的證據(jù)是充分的。確診后，與病例報道資料對照發(fā)現(xiàn)，病程也是在發(fā)病10余天后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染僅憑腦脊液常規(guī)、生化作為診斷依據(jù)將會出現(xiàn)一定程度的誤診，只有通過不斷地完成更多病例總結(jié)、及時修正診斷標(biāo)準(zhǔn)以減少誤診，更重要的是要開展更多的早期檢測手段，目前進行微生物宏基因檢測已變得更加方便可行，這為盡早確診提供了技術(shù)支持。

該病例磁共振也顯示大腦、腦干深部白質(zhì)病變，腦脊液蛋白明顯升高或許提示EB病毒感染后已導(dǎo)致顱內(nèi)脫髓鞘病變［6］。研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒是多發(fā)性硬化（MS）最強的傳染性風(fēng)險因素，基本上所有MS患者EB病毒血清均為陽性［7］，在今后的工作中進一步總結(jié)脫髓鞘病變在EB病毒腦炎中的影像表現(xiàn)便于協(xié)助疾病的早期診斷。另外，該例患者在疾病后期出現(xiàn)腦室出血及腦組織明顯腫脹，復(fù)習(xí)文獻發(fā)現(xiàn)1例人類皰疹病毒3型腦炎患者，在病程第15天復(fù)查頭顱CT提示右側(cè)額葉及兩側(cè)側(cè)腦室出血［8］。關(guān)于腦出血的機制，不排除存在腦靜脈血栓形成導(dǎo)致腦水腫、出血可能。因為，研究發(fā)現(xiàn)病毒感染后通過增加促凝因子、減少抗凝因子、改變免疫狀態(tài)三個方面引發(fā)靜脈血栓［9］。文獻也報道1例EB病毒腦炎急性發(fā)病的患者，病程第12天B超查及上下肢靜脈血栓形成［10］。腦出血或者存在另外的機制，這需要更進一步的研究，也需要在今后臨床工作中加以預(yù)防及盡早完善相關(guān)檢查，減少疾病惡化可能。

參 考 文 獻

［1］ ?ANDREI G，TROMPET E，SNOECK R.Novel Therapeutics for Epstein-Barr Virus［J］.Molecules，2019，24（5）：997.

［2］ ?楊國華，常建梅，原江平. EB病毒性腦炎45例腦脊液結(jié)果分析［J］.中國藥物與臨床，2017，17（7）：1083-1085.

［3］ ?黃婷，孫家佳，王謙. 成人EB病毒腦膜腦炎1例［J］.中國感染與化療雜志，2021，21（4）：467-469.

［4］ ?賈雁琳，郝彥琴. EB病毒感染機制及臨床研究進展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2019，13（8）：624-626.

［5］ ?中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液宏基因組學(xué)第二代測序應(yīng)用專家共識［J］.中華神經(jīng)科雜志，2021，54（12）：1234-1240.

［6］ ?MATHEW A G，PARVEXZ Y.Fulminant Epstein Barr virus encephalitis［J］.Indian Pediatr，2013，50（4）：418-419.

［7］ ?CUI X L，SNAPPER C M.Epstein Barr Virus：Development of Vaccines and Immune Cell Therapy for EBV-Associated Diseases［J］.Front Immunol，2021，12：734471.

［8］ ?SHANNON-LOWE C，ROWE M.Epstein Barr virus entry; kissing and conjugation［J］.Curr Opin Virol，2014，4：78-84.

［9］ ?魏婉，蔣敏海.人類皰疹病毒3型腦炎1例［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2019，41（20）：2242-2243，2245.

［10］ ?蘇楠，張齊，鄧文靜，等.宏基因組學(xué)二代測序技術(shù)診斷的重癥EB病毒性腦炎1例［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2021，34（6）：470-471.

（收稿日期：2022-03-10 修回日期：2022-05-24）

（編輯：梁明佩）