腫瘤化療相關(guān)惡心嘔吐的治療進(jìn)展

魯靜 譚仲秋 韋忠恒寧

【關(guān)鍵詞】 腫瘤；化療；止吐

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.6?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.017

運(yùn)用化療治療惡性腫瘤過(guò)程中所引起的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）會(huì)顯著影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者對(duì)下一周期化療的依從性差［1］。CINV還會(huì)引起代謝失衡、自理能力減退、營(yíng)養(yǎng)不良、厭食、工作狀態(tài)和精神狀態(tài)不佳、傷口裂開(kāi)、食管撕裂等，使患者退出潛在有效或治愈性抗癌治療［2］。超過(guò)90%接受高催吐性化療的患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐，如果患者在接受高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）前給予預(yù)防性止吐方案，嘔吐的發(fā)生率會(huì)降低到大約30%［2-3］。雖然使用預(yù)防性止吐方案通?？梢灶A(yù)防或減少嘔吐，但惡心卻很難控制，因此優(yōu)化止吐治療非常重要。本文從CINV的病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療藥物及用藥方案等方面進(jìn)行綜述，旨在為臨床提高對(duì)腫瘤化療相關(guān)的惡心嘔吐的認(rèn)識(shí)。

1 CINV病理生理機(jī)制

化療引起惡心嘔吐最可能的機(jī)制是釋放嘔吐遞質(zhì)（激動(dòng)劑），如多巴胺、5-羥色胺和P物質(zhì)以及其他可能尚未被識(shí)別的受體，它們與位于腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的不同受體結(jié)合，大多數(shù)止吐藥被認(rèn)為是通過(guò)與相同的受體（拮抗劑）結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，從而阻止嘔吐刺激［4］。

化療藥物可以通過(guò)刺激小腸內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞釋放嘔吐遞質(zhì)，與傳入神經(jīng)末梢的受體結(jié)合，將刺激傳遞到腦干，腦干發(fā)出嘔吐反射，并將傳出信號(hào)發(fā)送到器官和組織以誘發(fā)嘔吐［5］?；煹膰I吐反應(yīng)可以通過(guò)外周途徑和中樞途徑兩種通路發(fā)生。外周途徑在化療開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)被激活，主要與化療誘導(dǎo)的急性嘔吐有關(guān)，抗腫瘤藥物誘導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，然后激活迷走神經(jīng)傳入中的5-羥色胺3型（5-HT3）受體，將刺激傳遞到大腦。中樞途徑在化療的24小時(shí)后被激活，主要與化療引起的延遲性嘔吐有關(guān)，也可誘發(fā)化療引起的急性嘔吐［6］。如今，我們認(rèn)為嘔吐中樞不是一個(gè)明確的解剖區(qū)域，而是作為貫穿孤束核的相互連接的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而存在。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中P物質(zhì)是激活神經(jīng)激肽-1（NK1）受體的主要神經(jīng)遞質(zhì)，有人提出5-HT3-NK1受體相互串聯(lián)，當(dāng)一個(gè)受體被其配體激活，可以增強(qiáng)另一個(gè)受體的信號(hào)通路的作用，但確切機(jī)制尚不清楚［7］。

2 CINV的臨床表現(xiàn)

CINV的癥狀可以在化療的不同階段表現(xiàn)出來(lái)，根據(jù)其發(fā)生時(shí)間和治療效果可以分為急性、延遲性、預(yù)期性、暴發(fā)性和難治性［8］。急性CINV發(fā)生在首次化療后24小時(shí)內(nèi)，急性嘔吐主要由5-HT3介導(dǎo)；延遲性CINV發(fā)生在化療后24小時(shí)至5天內(nèi)，主要由與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NK1受體結(jié)合的P物質(zhì)介導(dǎo)［8］；預(yù)期性CINV是由于先前化療周期中發(fā)生了難治性CINV，在下一周期化療之前產(chǎn)生的條件性反應(yīng)，可能由生理和心理機(jī)制的組合介導(dǎo)［9］；盡管進(jìn)行了預(yù)防性止吐，但在開(kāi)始化療后的5天內(nèi)，可能會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性CINV，通常需要搶救性止吐治療；在早期治療周期中預(yù)防性止吐劑失效后，在隨后的治療周期中化療后可能出現(xiàn)難治性CINV，其發(fā)病率尚未確定［10］。

3 CINV的藥物治療

許多具有不同作用機(jī)制的止吐劑已被開(kāi)發(fā)用于CINV，其中大多數(shù)作為預(yù)防藥物。目前，最常用的具有止吐和抗惡心特性的藥物是5-HT3受體拮抗劑（5-HT3 RA）、皮質(zhì)類(lèi)固醇和NK1受體拮抗劑（NK-1 RA）［11］。

3.1 5-HT3受體拮抗劑

CINV常用的5-HT3 RA包括昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊，此類(lèi)藥物通過(guò)抑制腸外周和延髓中樞表達(dá)的5-HT3 受體的激活發(fā)揮止吐作用，5-HT3 RA最常用于急性CINV，盡管帕洛諾司瓊對(duì)延遲性CINV也有療效［12］?；颊邔?duì)其耐受性較好，副作用最小，在接受5-HT3 RA止吐的患者中，頭痛、便秘、疲勞是最常見(jiàn)的副作用，QT間期延長(zhǎng)已被確定為與第一代5-HT3 RA相關(guān)的安全問(wèn)題［13］。第一代5-HT3 RA昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊的半衰期為3～9小時(shí)，而第二代5-HT3 RA帕洛諾司瓊的半衰期約為40小時(shí)［14］。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了幾種5-HT3 RA與地塞米松（DXM）在高度催吐性化療期間的療效比較，該試驗(yàn)報(bào)告稱，盡管帕洛諾司瓊在急性期和延遲期均產(chǎn)生了令人滿意的治療效果，且單次給藥更為可取，但就成本而言，昂丹司瓊是較為有利的。相比之下，帕洛諾司瓊和格拉司瓊在中度嘔吐中止吐效果優(yōu)于昂丹司瓊［15］。另一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)止吐給藥模式（口服與靜脈注射）影響帕洛諾司瓊與格拉司瓊治療CINV的療效［16］。因此，沒(méi)有明確的證據(jù)表明一種療法優(yōu)于另一種療法，醫(yī)生必須考慮幾個(gè)因素，包括化療的催吐性、止吐給藥方式、患者成本和可行性以及個(gè)體治療反應(yīng)。

3.2 皮質(zhì)類(lèi)固醇

皮質(zhì)類(lèi)固醇用于CINV已有數(shù)十年，是急性和延遲性CINV的主要治療方法。雖然皮質(zhì)類(lèi)固醇的確切止吐作用機(jī)制尚不清楚，但假說(shuō)包括對(duì)孤束核的直接作用以及與5-HT3和NK-1受體的相互作用，這為其他止吐藥提供了“增強(qiáng)效應(yīng)”。因此，皮質(zhì)類(lèi)固醇經(jīng)常與其他藥物聯(lián)合使用，以提高止吐效果［17］。DXM治療效果顯著，但也會(huì)帶來(lái)精神興奮、失眠、血糖異常、體重增加、多毛和痤瘡等嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，引起血糖異常，甚至患上了藥源性糖尿病，這些問(wèn)題大多只在長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)［18-19］。DXM是CINV的首選皮質(zhì)類(lèi)固醇，目前國(guó)內(nèi)外尚未有可用類(lèi)固醇進(jìn)行比較的研究。

3.3 NK-1 RA

NK1受體拮抗劑通過(guò)阻斷P物質(zhì)在NK1受體上的結(jié)合作用于外周和中樞［20］。美國(guó)批準(zhǔn)的NK1拮抗劑包括阿瑞吡坦、福沙吡坦和羅拉吡坦。值得注意的是，阿瑞吡坦主要由細(xì)胞色素P450 34A（CYP3A4）代謝，在較小程度上由CYP1A2和CYP2C9代謝，羅拉吡坦由CYP3A4代謝，因此聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4誘導(dǎo)劑（即利福平）會(huì)降低羅拉吡坦血藥濃度和療效。這些藥物通常與5-HT3拮抗劑和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用；然而，另一種治療遲發(fā)性CINV的方案是阿瑞吡坦加或不加地塞米松［21］，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、厭食、腹瀉、呃逆和轉(zhuǎn)氨酶升高［22］。

奈妥吡坦+帕洛諾司瓊（NEPA）是新開(kāi)發(fā)的口服固定組合止吐劑，包含高選擇性NK-1 RA（奈妥吡坦300 mg）和5-HT3 RA（帕洛諾司瓊0.5 mg）。NEPA同時(shí)針對(duì)兩種關(guān)鍵的止吐途徑，與單劑量給藥途徑一致，對(duì)CINV具有持久的止吐作用。美國(guó)和歐洲的研究表明，在順鉑和AC方案（蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺）的化療后，NEPA+DEX在預(yù)防CINV方面優(yōu)于帕洛諾司瓊+DEX，在多個(gè)周期內(nèi)也表現(xiàn)出持續(xù)有效性［23］。

3.4 其他

用于CINV治療的其他藥物還有奧氮平、多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）、苯二氮卓類(lèi)、大麻素類(lèi)。奧氮平是一種阻斷多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的非典型抗精神病藥，已用于急性、延遲性和暴發(fā)性CINV，并與錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加以及頭痛、口干、高血糖和腹瀉等副作用有關(guān)。研究表明，它在治療急性、延遲性和整體CINV方面與阿瑞吡坦相當(dāng)，最近的指南建議將奧氮平與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合使用，同時(shí)使用或不使用NK受體拮抗劑［24］。多巴胺受體拮抗劑由于不良的副作用（錐體外系癥狀、肌張力障礙、嗜睡）應(yīng)用很少，偶爾用于暴發(fā)性、難治性CINV的搶救治療，苯二氮？?jī)?chǔ)1類(lèi)是一種抗焦慮藥物，已用于治療預(yù)期性惡心和嘔吐，大麻素可以用于暴發(fā)性CINV的輔助治療［25］。

甲地孕酮是一種人工半合成激素，口服吸收效果好，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，在臨床中普遍應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤的治療中。2020年，吳瓊［26］比較5-HT3受體拮抗劑、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐性化療方案引起惡心嘔吐的有效性和安全性的前瞻、隨機(jī)、對(duì)照Ⅱ期臨床研究，結(jié)論是加入醋酸甲地孕酮對(duì)含順鉑的高致吐化療藥物引起的CINV尤其對(duì)延遲性CINV的控制效果好，且不良反應(yīng)輕微，還能增強(qiáng)食欲，有減輕骨髓抑制的作用。但甲地孕酮能否成為預(yù)防CINV新藥需要我們進(jìn)一步探索。

4 CINV的用藥方案

眾所周知，經(jīng)歷急性嘔吐的患者發(fā)生遲發(fā)性嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)高于在急性期受到完全保護(hù)的患者，因此，預(yù)防性給予止吐藥必不可少，具體治療藥物的選擇取決于所使用的化療方案。對(duì)于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案（HEC），最新指南加入了奧氮平，主要推薦為5-HT3 RA+DXM+NK-1 RA±奧氮平的三藥物組合方案，該方案尤其適用于順鉑所致的CINV的防治；對(duì)于中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案（moderate emetic risk chemotherapy，MEC），推薦急性期使用5-HT3 RA+DXM±NK-1 RA/奧氮平的兩藥聯(lián)合止吐方案；對(duì)于輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案（low emetic risk chemotherapy，LEC），指南推薦使用單一止吐藥物進(jìn)行防治，如5-HT3 RA、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑或氯丙嗪中的任意一種；輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案一般不需要在化療前進(jìn)行預(yù)防用藥［27-28］。研究表明，如果在第一周期控制不當(dāng)，在隨后的周期中，CINV風(fēng)險(xiǎn)可能增加多達(dá)6倍［29］，在開(kāi)始化療之前進(jìn)行最佳預(yù)防至關(guān)重要。

5 總結(jié)與展望

NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松是目前化療時(shí)最為普遍的止吐用藥，已被證明是有效和安全的藥物，可作為低致吐性化療的單一止吐藥物，或作為多劑、聯(lián)合止吐方案與中度和高度致吐性化療止吐治療的基本成分，同時(shí)指南增加了奧氮平的應(yīng)用。然而，藥物的過(guò)量會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，劑量不足則無(wú)法起到預(yù)防作用，因此止吐藥用于CINV時(shí)的劑量、頻率、時(shí)間至關(guān)重要。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ ?HUANG X J，LI X Y，LI J H，et al.Chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients：a multicenter prospective observational study［J］.Asia Pac J Oncol Nurs，2021，8（4）：433-437.

［2］ ?關(guān)莎莎，張麗沙，鐘殿勝，等.阿瑞匹坦預(yù)防化療誘導(dǎo)惡心嘔吐的療效分析［J］.中國(guó)肺癌雜志，2018，21（10）：800-804.

［3］ ?ESCOBAR LVAREZ Y，DE CASTRO CARPEO J，BELL D，et al.Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in the real-world setting in Spain［J］.Clin Transl Oncol，2021，23（10）：2155-2162.

［4］ ?GUPTA K，WALTON R，KATARIA S P.Chemotherapy-induced nausea and vomiting：pathogenesis，recommendations，and new trends［J］.Cancer Treat Res Commun，2021，26：100278.

［5］ ?RAPOPORT B L.Delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting：pathogenesis，incidence，and current management［J］.Front Pharmacol，2017，8：19.

［6］ ?COPE D G.Clinical updates in nausea and vomiting［J］.Semin Oncol Nurs，2022，38（1）：151249.

［7］ ?HECKROTH M，LUCKETT R T，MOSER C，et al.Nausea and vomiting in 2021：a comprehensive update［J］.J Clin Gastroenterol，2021，55（4）：279-299.

［8］ ?姜文奇，巴一，馮繼鋒，等.腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2019，11（11）：16-26.

［9］ ?DRANITSARIS G，MOLASSIOTIS A，MOLASSIOTIS A，et al.The development of a prediction tool to identify cancer patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］.Ann Oncol，2017，28（6）：1260-1267.

［10］ ?LYONS E，LINE C，LEE J J.Developing drugs for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting：draft guidance from the FDA［J］.Clin Cancer Res，2021，27（22）：6072-6074.

［11］ ?JANOWITZ T，KLEEMAN S，VONDERHEIDE R H.Reconsidering dexamethasone for antiemesis when combining chemotherapy and immunotherapy［J］.Oncologist，2021，26（4）：269-273.

［12］ ?THERIOT J， WERMUTH H R， ASHURST J V.Antiemetic Serotonin-5-HT3 Receptor Blockers［M］//In： StatPearls ［Internet］.Treasure Island （FL）： StatPearls Publishing，2022.

［13］ ?HESKETH P J，KRIS M G，BASCH E，et al.Antiemetics：ASCO guideline update［J］.J Clin Oncol，2020，38（24）：2782-2797.

［14］ ?ZHOU J G，HUANG L，JIN S H，et al.Olanzapine combined with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist （5-HT3 RA） plus dexamethasone for prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in high and moderate emetogenic chemotherapy：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］.ESMO Open，2020，5（1）：e000621.

［15］ ?GAMBLE M，CARROLL E，WRIGHT G C，et al.Comparison of two different intravenous serotonin antagonists used for chemotherapy-induced nausea and vomiting prophylaxis in patients treated with moderately emetogenic risk regimens：a retrospective analysis from a large academic medical center［J］.J Oncol Pharm Pract，2020，26（8）：1964-1969.

［16］ ?DOGGRELL S A.Granisetron in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） - is there still a role after comparison with palonosetron？［J］.Expert Opin Pharmacother，2017，18（10）：1019-1026.

［17］ ?WICKHAM R J.Nausea and vomiting：a palliative care imperative［J］.Curr Oncol Rep，2020，22（1）：1.

［18］ ?葉紅英，李益明.糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖的影響及其處理［J］.中華糖尿病雜志，2021，13（1）：1-4.

［19］ ?CRONA D J，MILOWSKY M I，Whang Y E.Androgen receptor targeting drugs in castration-resistant prostate cancer and mechanisms of resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2015，98（6）：582-589.

［20］ SHIRLEY M.Netupitant/palonosetron：a review in chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］.Drugs，2021，81（11）：1331-1342.

［21］ ?MUOZ M，COVEAS R.The neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant：an intelligent bullet against cancer？［J］.Cancers：Basel，2020，12（9）：E2682.

［22］ ?上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息專(zhuān)業(yè)委員會(huì).化療所致惡心嘔吐全程管理上海專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）［J］.中國(guó)癌癥雜志，2018，28（12）：946-960.

［23］ ?AAPRO M，NAVARI R M，ROELAND E，et al.Efficacy of intravenous NEPA，a fixed NK1/5-HT3 receptor antagonist combination，for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） during cisplatin-and anthracycline cyclophosphamide （AC）-based chemotherapy：a review of phase 3 studies［J］.Crit Rev Oncol，2021，157：103143.

［24］ ?JIN Y， JIN G， ZHAO J，et al.Clinical observation of gene polymorphism of olanzapine or aprepitant in prevention of CINV［J］.Pharmgenomics Pers Med，2021，14：867-875.

［25］ ?DARMANI N A， RAY A P.Evidence for a re-evaluation of the neurochemical and anatomical bases of chemotherapy-induced vomiting［J］.Chem Rev， 2009，109（7）： 3158-3199.

［26］ ?吳瓊.比較5-HT3受體拮抗劑、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐化療方案引起惡心嘔吐的有效性和安全性的前瞻、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究［D］.鄭州：鄭州大學(xué)，2020.

［27］ ?HERRSTEDT J，LINDBERG S，PETERSEN P C.Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in the older patient：optimizing outcomes［J］.Drugs Aging，2022，39（1）：1-21.

［28］ ?BERGER M J，ETTINGER D S，ASTON J，et al.NCCN guidelines insights：antiemesis，version 2.2017［J］.J Natl Compr Canc Netw，2017，15（7）：883-893.

［29］ ?KARTHAUS M，OSKAY-?ZCELIK G，WLFING P，et al.Real-world evidence of NEPA，netupitant-palonosetron，in chemotherapy-induced nausea and vomiting prevention：effects on quality of life［J］.Future Oncol，2020，16（14）：939-953.

（收稿日期：2022-06-28 修回日期：2022-08-09）

（編輯：潘明志）