慢性非特異性腰痛辨證及用藥特點(diǎn)分析:基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)

陳 舜,曾維銓,鄒連玉

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院,福建 福州 350122;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院,福建 福州 350003;3.福建中醫(yī)藥大學(xué) 護(hù)理學(xué)院,福建 福州 350122)

腰痛是指低位肋骨邊緣以下至臀紋以上區(qū)域的疼痛綜合征,可伴有一側(cè)或雙側(cè)下肢疼痛癥狀[1],是全球大多數(shù)國(guó)家僅次于呼吸系統(tǒng)的第二大就診原因,也是導(dǎo)致缺勤和活動(dòng)受限的主要原因之一[2]。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì),全球約有70%～85%的人曾經(jīng)歷過腰痛[3],其中高達(dá)85%因無法找到結(jié)構(gòu)性病變而被歸為非特異性腰痛[4],當(dāng)這種腰痛持續(xù)時(shí)間大于3個(gè)月時(shí),則被定義為慢性非特異性腰痛(Chronic nonspecific low back pain,CNLBP)。目前,國(guó)外相關(guān)指南均認(rèn)為藥物干預(yù)是治療CNLBP的主要手段之一,藥物治療主要以非甾體類抗炎藥為主[5],我國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為藥物治療可配合肌松劑及麻醉類鎮(zhèn)靜劑等[6]。中藥干預(yù)尚未納入專家共識(shí)及各指南中,有研究表明,中藥口服在治療該疾病上具有一定優(yōu)勢(shì)[7,8]。因此本研究通過整理分析歷年文獻(xiàn)中口服中藥治療CNLBP 的用藥規(guī)律,以期為中醫(yī)藥治療CNLBP的組方用藥提供參考依據(jù)及思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)、維普中文期刊、萬方中涉及中藥治療CNLBP的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年4月11日,檢索主題為“非特異性腰痛”O(jiān)R“非特異性下腰痛”,AND檢索全文為“中醫(yī)”O(jiān)R“方”O(jiān)R“中藥”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①治療方式以中藥治療為主,疾病為CNLBP或未明確具體病因的慢性腰痛,文獻(xiàn)類型為臨床研究;②中藥組成明確;③治療以口服中藥湯劑為主;④中醫(yī)辨證采用規(guī)范的學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)收錄的文獻(xiàn),只取1篇;②不同文獻(xiàn)中治療處方相同的研究,只取1篇;③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、理論探討類、綜述類文獻(xiàn);④以西藥、外治法等其他治療手段為主的文獻(xiàn);⑤處方為單味藥物;⑥文獻(xiàn)中納入病例包含急性患者。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)錄入

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,首先運(yùn)用Note Express 3.2軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn),再根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要信息排除不相關(guān)文獻(xiàn),最后通過進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。篩選結(jié)束,兩名研究者對(duì)比篩選結(jié)果,若出現(xiàn)分歧則通過雙方商討或咨詢第3名研究者進(jìn)行判定。應(yīng)用WPS Execl 11.1表格建立數(shù)據(jù)庫(kù),提取并錄入合格文獻(xiàn)的標(biāo)題、第一作者、病例數(shù)、療程、證型、方名及具體藥物組成等信息。

1.5 術(shù)語(yǔ)規(guī)范與證素提取

參考《證素辨證學(xué)》[9],對(duì)納入文獻(xiàn)中提及具體證型的文獻(xiàn)進(jìn)行證素提取,并將其拆分為病位證素和病性證素兩部分,如“腎虛證”的提取病位證素為“腎”;若未提及具體病位,則根據(jù)《證素辨證學(xué)》中“腰痛”“腰脊痛”“腰痛連足”涉及的病位證素進(jìn)行同類合并,默認(rèn)提取病位證素為“腎”;“寒濕瘀阻證”拆分為病位證素“腎”及病性證素“寒”“濕”“血瘀”。

1.6 中藥藥名規(guī)范化

參考《中華人民共和國(guó)藥典》[10]、《中華本草》[11]對(duì)中藥藥名進(jìn)行規(guī)范,如“麥芽糖”更改為“飴糖”,“過山龍”更改為“茜草”等;本研究暫不考慮產(chǎn)地、炮制等對(duì)藥物產(chǎn)生的影響,而且由于部分文獻(xiàn)未具體標(biāo)明藥物種類(如僅注明“芍藥”而未具體為“赤芍”或“白芍”),故對(duì)一部分藥物進(jìn)行合并分析,如“黑附片”“制附片”和“炮附片”統(tǒng)一變更為“黑附子”,“生地黃”“熟地黃”和“干地黃”統(tǒng)一變更為“地黃”,“赤芍”“白芍”和“芍藥”統(tǒng)一變更合并為“芍藥”,“懷牛膝”和“牛膝”合并為“牛膝”等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用WPS Execl 11.1軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì),統(tǒng)計(jì)中藥性味、歸經(jīng)、證型、證素頻次及構(gòu)成比。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行方藥關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,運(yùn)用SPSS Statistics 23.0對(duì)中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

篩選流程,見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 用藥頻次分析

共篩選出符合條件的方劑24首,涉及中藥90味,總頻次294次,平均每個(gè)方劑使用中藥10.38味。其中使用頻次≥8的中藥有13味,頻次>10的中醫(yī)有7味,依次為當(dāng)歸、甘草、川芎、芍藥、獨(dú)活、茯苓、牛膝。具體情況見表1。

表1 中藥使用頻次≥8的中藥

2.3 藥味性味歸經(jīng)分析

本研究共涉及90味中藥,根據(jù)《中華藥典》[10]、《中華本草》[11]對(duì)中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)等信息采集,其中“拐棗七”歸經(jīng)丟失,無法查詢,故僅對(duì)89位中藥進(jìn)行藥物歸經(jīng)分析,共涉及12個(gè)性味(寒、熱、溫、涼、平;酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀),11條歸經(jīng),性味總頻次227次,歸經(jīng)總頻次222次,性味前三分別為溫、苦、辛,詳見表2。歸經(jīng)前三分別為肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng),具體見圖2。

表2 中藥性味前6位

圖2 中藥歸經(jīng)頻數(shù)

2.4 證素分析

本研究納入的24篇文獻(xiàn)中,僅13篇文獻(xiàn)提及具體證型,對(duì)其進(jìn)行證素拆分,最終涉及1個(gè)病位證素(腎)和4個(gè)病性證素(寒、濕、血瘀、痰)。病位證素累計(jì)頻次13次,平均頻次為1.00次;病性證素累計(jì)頻次24次,平均頻次為1.85次;頻次前三的分別為寒、濕、血瘀。具體見圖3、圖4。

圖3 病性分布

圖4 病位分布

2.5 方藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以SPSS Modeler 18.0 Apriori算法為挖掘工具,設(shè)置最小支持度為20%、最小置信度為80%、最大前項(xiàng)數(shù)1,得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)組合29項(xiàng),按置信百分比由高到低排序,詳情見表3。設(shè)置最小支持度為20%、最小置信度為90%、最大前項(xiàng)數(shù)2,按增益由高到低排序,取增益>3,共29項(xiàng)。見表4。

表3 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

表4 三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

2.6 方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

運(yùn)用 SPSS Modeler 18.0 Web進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,設(shè)置閾值為絕對(duì),強(qiáng)鏈接較粗,可顯示的最大鏈接數(shù)為25,弱鏈接上限為5,強(qiáng)鏈接下限為10,鏈接大小連續(xù)變化類別,生成核心組方用藥網(wǎng)絡(luò)圖(圖1),可見4組強(qiáng)鏈,分別為“川芎-當(dāng)歸”“川芎-甘草”“川芎-芍藥”“甘草-芍藥”,核心組方為“川芎、當(dāng)歸、甘草、芍藥。”見圖5。

圖5 治療CNLBP核心藥物網(wǎng)絡(luò)

2.7 方藥系統(tǒng)聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 23.0對(duì)中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類,對(duì)頻數(shù)≥8次的中藥進(jìn)行分析,聚類方法組建聯(lián)接,度量區(qū)間采用Pearson相關(guān)性,通過Ward方法構(gòu)建樹狀聚類,在距離約20.5處縱切得到4個(gè)類別。見圖6、表5。

表5 聚類分布

圖6 聚類分析樹狀圖譜

3 討論

3.1 病因病機(jī)分析

慢性非特異性腰痛在中醫(yī)學(xué)中屬“腰痛”病范疇,歷代醫(yī)家對(duì)其多有論述,大體上可將其病因分為外邪侵襲、氣滯血瘀和腎虧體虛三大類,如《雜病源流犀燭》載:“腰痛……腎虛其本也,風(fēng)寒濕熱痰飲,氣滯血瘀閃挫其標(biāo)也?！庇蓤D3可知,CNLBP病因多屬于“寒、濕、瘀”,與“腎虛”關(guān)系較小;根據(jù)對(duì)藥物性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì),“苦”味藥物出現(xiàn)頻率高居第一,與“溫”性藥物出現(xiàn)頻率相同,“苦”味藥物具有“能泄能燥能堅(jiān),清熱瀉火之功”,故考慮“熱”也為CNLBP的主要病因之一,其原因可能為久病多瘀,而瘀久蘊(yùn)熱。由于相關(guān)文獻(xiàn)相對(duì)較少,且納入文獻(xiàn)中證型的大量丟失,本研究可能對(duì)病因的統(tǒng)計(jì)偏頗較大,未來可增加對(duì)證型的規(guī)范及病因病機(jī)的研究。

3.2 用藥頻次分析

根據(jù)用藥頻次分析可知,用藥頻率較高的主要為補(bǔ)益藥(以補(bǔ)血類為主)、祛風(fēng)濕藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、活血止痛藥以及利水消腫藥,主要功效為活血養(yǎng)血、祛風(fēng)通絡(luò)止痛、健脾滲濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等,這與統(tǒng)計(jì)的病機(jī)“寒、濕、瘀”相符。寒濕之邪侵犯腰府,寒主收引,濕性重著、黏滯、下趨,阻滯腰府,經(jīng)氣郁而不行,肌肉筋脈拘急,血絡(luò)瘀而不暢,故見腰痛,治以散寒祛濕活血;不過《證治匯補(bǔ)》有言:“治濕不理脾,非其治也?！睗駳饫Ф羝?脾氣不升,水飲無以運(yùn)化和樞轉(zhuǎn),則內(nèi)濕又生,故當(dāng)加用健脾滲濕類藥物,使脾燥則升,由圖1亦可獲知,中藥歸屬脾經(jīng)頻次排名第二;肝主疏泄,主藏血,肝氣暢達(dá)不僅能夠促進(jìn)脾之升清,也能夠保證氣血的正常運(yùn)行,加之肝在體合筋,筋乃主司關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng),肝血不足則無法濡養(yǎng)筋脈,可出現(xiàn)關(guān)節(jié)不利,故治之當(dāng)輔以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之類藥物,這也符合中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中肝經(jīng)排行第一的情況;《素問·脈要精微論》提及:“腰者,腎之府,轉(zhuǎn)搖不能,腎將憊矣?！毖鼮槟I之府,乃腎精氣灌溉布散之域,外邪侵襲可導(dǎo)致腎精氣受損,加重腰痛癥狀,且腎主骨、生髓,腎充則髓實(shí)骨骼才能堅(jiān)固,故治療當(dāng)臣以補(bǔ)腎類藥物,從圖1可知,歸屬腎經(jīng)藥物頻次也較多,符合該情況。

3.3 方藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù)方藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,二項(xiàng)關(guān)聯(lián)置信度最高的七項(xiàng)分別為干姜→甘草、防風(fēng)→獨(dú)活、防風(fēng)→甘草、細(xì)辛→川芎、細(xì)辛→甘草、秦艽→當(dāng)歸、桑寄生→川芎,這些藥對(duì)主要以祛風(fēng)散寒止痛為主要功效?！端貑枴吩?“風(fēng)者,百病之長(zhǎng)也?！薄杜R證指南醫(yī)案》釋曰:“蓋六氣之中,惟風(fēng)能全兼五氣……蓋因風(fēng)能鼓蕩此五氣而傷人,故曰百病之長(zhǎng)……由此觀之,病之因乎風(fēng)起者自多也?！憋L(fēng)邪輕揚(yáng)開泄,可引寒濕入侵腰府,與血?dú)庀嗖l(fā)為腰痛,故注重祛風(fēng)劑在腰痛治療上的應(yīng)用可增強(qiáng)療效。在二項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥對(duì)中,以甘草為后項(xiàng)的有10項(xiàng),甘草有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功,《藥性論》認(rèn)為其為諸藥之君,解百毒而調(diào)眾藥,號(hào)稱“國(guó)老”,《本草匯言》論及“凡用純熱純寒之藥,必用甘草以緩其勢(shì),寒熱相雜之藥,必用甘草以和其性”。干姜辛熱,細(xì)辛辛溫有小毒,黑附子辛熱有大毒,用甘草以減其毒緩其勢(shì),在散寒的同時(shí)又可緩急止痛?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)甘草中的黃酮類成分甘草苷、異甘草苷、甘草素和異甘草素可上調(diào)細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和肝臟CYP1A2的表達(dá),起到“解毒”作用[12],甘草總黃酮能夠下調(diào)一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶2(COX-2)表達(dá),以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平,18β-甘草次酸能夠抑制炎癥因子表達(dá),從而發(fā)揮抗炎作用[13]。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥對(duì)中,以川芎、當(dāng)歸、芍藥為后項(xiàng)的有12項(xiàng),多與補(bǔ)肝腎、溫?zé)犷愃幬锱湮?。川芎、?dāng)歸、芍藥為《金匱要略》中當(dāng)歸、芍藥、散中三味“血藥”,功擅緩急止痛、補(bǔ)血祛瘀[14]。同時(shí),CNLBP病多以寒濕為外邪,腎虛血瘀為內(nèi)因,故以血藥配伍補(bǔ)肝腎、溫?zé)犷愃幬?在緩急止痛、補(bǔ)血祛瘀的同時(shí)通經(jīng)散寒、補(bǔ)益肝腎。

方藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中,三項(xiàng)關(guān)聯(lián)中增益較高>4.0的有乳香+牛膝→沒藥、沒藥+牛膝→乳香、沒藥+甘草→乳香、沒藥+當(dāng)歸→乳香,結(jié)合二項(xiàng)關(guān)聯(lián)中乳香→沒藥增益情況,考慮以上四組關(guān)聯(lián)增益主要來源于乳香、沒藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)。乳香氣香竄善透竅以理氣,沒藥氣淡薄善化瘀以理血,其性皆微溫,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》稱“二藥并用為宣通臟腑流通經(jīng)絡(luò)之要藥,故凡心胃脅腹肢體關(guān)節(jié)諸疼痛皆能治之”。現(xiàn)代藥理研究指出乳香中的乳香酸類成分和沒藥中的倍半萜類成分具有明顯的抗炎活性,主要通過抑制MAPK和PI3K/AKT等信號(hào)通路的蛋白活化起到抗炎作用[15]。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)中以防風(fēng)為后項(xiàng)的有23項(xiàng),防風(fēng)解表以祛風(fēng)為長(zhǎng),治周身之風(fēng),乃風(fēng)藥之統(tǒng)領(lǐng)也,藥性緩和微溫而不燥,配合獨(dú)活可增強(qiáng)祛風(fēng)濕之功,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)中含有的色原酮可明顯提高小鼠的痛閾值,其含有的升麻苷也有類似作用,但效果弱于色原酮,不過升麻苷還能抑制iNOS和COX-2的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[16]。大量藥物均配伍防風(fēng)作為藥對(duì),再一次證實(shí)了風(fēng)邪在CNLBP疾病發(fā)生過程中的重要作用。

3.4 方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示核心處方為川芎、當(dāng)歸、芍藥、甘草,與二項(xiàng)關(guān)聯(lián)中藥對(duì)頻率相吻合,提示在治療上因注重養(yǎng)血祛瘀。方藥系統(tǒng)聚類分析顯示,高頻用藥大致可分為4類,C1類以補(bǔ)血活血為主,配以祛風(fēng)除濕止痛藥物;C2類以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨為主,配以祛風(fēng)除濕止痛藥物;C3類以健脾滲濕為主;C4類以祛風(fēng)除濕、溫通經(jīng)脈為主。由此可見,祛風(fēng)除濕止痛治法貫穿始終。《證治匯補(bǔ)·腰痛》指出:“初痛宜疏邪滯,理經(jīng)隧,久痛宜補(bǔ)真元,養(yǎng)血?dú)?。”CNLBP病程較長(zhǎng),風(fēng)寒濕邪盤踞腰府,阻礙氣血運(yùn)行,氣血運(yùn)行受阻則生“血瘀”等病理產(chǎn)物,而氣血流轉(zhuǎn)不暢日久又容易累及臟腑精氣,故治療上當(dāng)注重驅(qū)外邪、養(yǎng)氣血及調(diào)臟腑。C1類中多味藥物出自《素問·病機(jī)氣宜保命集》養(yǎng)血當(dāng)歸地黃散一方,原方主治破傷風(fēng),日久氣血漸虛,邪氣入胃,此病風(fēng)勢(shì)較弱,故未使用大量祛風(fēng)藥物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰:“川芎乃血中氣藥,功擅活血行氣,兼能祛風(fēng)止痛;芍藥除血痹、肝邪凝滯之病,乃養(yǎng)肝之圣藥;地黃逐血痹,填骨髓,長(zhǎng)肌肉,稟天冬寒之水氣,入足少陰腎經(jīng);桑寄生,號(hào)為補(bǔ)腎補(bǔ)血要?jiǎng)?能益血,兼能祛濕,故亦療痹;細(xì)辛,風(fēng)藥也,辛能潤(rùn)燥,通少陰及耳竅,乃少陰引經(jīng)要藥?！薄侗静菪戮帯费约?xì)辛“味辛而性散,必須佐之以補(bǔ)血之藥,使氣得血而不散也”;甘草,和中益氣,補(bǔ)虛解毒之藥也,入太陰、少陰、厥陰之經(jīng),《本草新編》言其“調(diào)和攻補(bǔ)之藥……實(shí)有神功”。可見C1類為補(bǔ)血養(yǎng)血之品,部分兼祛風(fēng)濕之功,再入引經(jīng)調(diào)和之藥。C2類大部分藥物出自《千金方》牛膝獨(dú)活酒一方中,功效為補(bǔ)養(yǎng)氣血、益肝強(qiáng)腎、除祛風(fēng)濕、止腰腿痛。牛膝益肝腎,去惡血,且能引血、藥下行;杜仲入腎經(jīng),補(bǔ)中強(qiáng)志,益腎添精;《藥品化義》認(rèn)為“牛膝主下部血分,杜仲主下部氣分,相須而用”。秦艽祛風(fēng)除濕、和血舒筋,外行于關(guān)節(jié)、內(nèi)達(dá)于下焦,乃風(fēng)家潤(rùn)藥;當(dāng)歸歸肝經(jīng),主血分之病,《本草正》稱其“補(bǔ)中有動(dòng),行中有補(bǔ),誠(chéng)血中之氣藥,亦血中之圣藥也”。綜上所述,C2類以補(bǔ)益肝腎氣血為要,注重調(diào)補(bǔ)肝腎以濡養(yǎng)筋骨,達(dá)到筋強(qiáng)骨健的治療目標(biāo)。C3類為茯苓一味藥,茯苓入脾經(jīng),利水滲濕、健脾,《用藥心法》稱其為“除濕之圣藥也”。脾喜燥惡濕,濕邪內(nèi)侵最易困脾,且濕為陰邪,可損傷脾腎陽(yáng)氣,故治療中當(dāng)輔佐健脾祛濕之藥。C4類中獨(dú)活、桂枝大量出現(xiàn)在方劑組合中,獨(dú)活祛風(fēng)除濕、通痹止痛,專治少陰伏風(fēng);而桂枝入太陽(yáng)經(jīng),散風(fēng)寒、逐表邪、調(diào)營(yíng)衛(wèi),二者共逐表里之風(fēng),使風(fēng)邪無所容,且二者皆為溫性藥物,亦可散寒。故C4類為祛風(fēng)散寒、通絡(luò)止痛之藥。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,本研究對(duì)治療CNLBP的處方從多個(gè)方面進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘及分析,總結(jié)了組方配伍規(guī)律,探討了疾病的病因及治療方法。從病因上來看,CNLBP多屬寒濕、血瘀和腎虛,濕熱也可能是其主要病因之一。在治療上,以補(bǔ)血養(yǎng)血活血為主,兼顧補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)散寒,輔以健脾及通絡(luò)。本研究通過現(xiàn)代藥理學(xué)分析方法,對(duì)中藥治療CNLBP的用藥組方進(jìn)行了分析,期望為臨床辨證用藥提供一定依據(jù),為研究開發(fā)治療CNLBP的良藥提供新思路。