血清CTRP5與持續(xù)非臥床腹膜透析患者左室舒張功能異常的相關(guān)性及其診斷價(jià)值

黎恒楠, 黃 艷, 趙亞娟, 胡桂才

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 河北 承德 067000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是一種復(fù)雜的疾病,影響著世界上約13%的人口。隨著時(shí)間推移,CKD可導(dǎo)致腎功能障礙并發(fā)展為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)和心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)[1]。CKD患者患CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加,臨床上常表現(xiàn)為心力衰竭(heart failure, HF)[2]。有研究發(fā)現(xiàn),我國(guó)腹膜透析患者CVD患病率略高于血液透析患者[3]。左室舒張功能異常(left ventricular diastolic dysfunction, LVDD)是ESRD患者HF的常見表現(xiàn)之一,可作為血液透析以及腹膜透析患者發(fā)生心血管事件(cardiovascular event, CVE)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4-5]。

補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(complemented-C1q/tumor necrosis factor-related protein, CTRP)家族中的CTRP5可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、能量代謝等,在代謝性疾病、CVD、炎性疾病等疾病中產(chǎn)生一定的影響[6]。研究發(fā)現(xiàn),慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)患者血漿中CTRP5水平升高,且患者的紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí)越高CTRP5水平越高,故CTRP5水平可用于協(xié)助判斷CHF患者的NYHA分級(jí)[7-8]。

目前尚缺乏血清CTRP5與持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)患者LVDD的相關(guān)性研究。本研究通過探究血清CTRP5與CAPD患者LVDD的相關(guān)性及CTRP5對(duì)CAPD患者LVDD的診斷價(jià)值,旨在建立多因素聯(lián)合診斷模型,為及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療CAPD患者CVE的發(fā)生提供新的研究方向及臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2020年12月至2021年8月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院規(guī)律隨訪治療的CAPD患者114例。其中男性65例,女性49例。根據(jù)有無LVDD將患者分為L(zhǎng)VDD組(n=85)和左室舒張功能正常(NLVDD)組(n=29)。納入標(biāo)準(zhǔn):①已規(guī)律行CAPD≥3個(gè)月;②年齡≥18周歲;③規(guī)律于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科隨訪,并且臨床資料完整;④所有患者知情同意,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死;②有先天性心臟病、心臟瓣膜病;③嚴(yán)重HF:NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí);④有腎移植史或近6個(gè)月應(yīng)用過激素或免疫抑制劑治療;⑤合并嚴(yán)重感染;⑥罹患惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1一般資料 記錄每位患者的一般臨床資料:年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、有無高血壓(hypertension, HT)、有無糖尿病(diabetes mellitus, DM)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、24 h腹膜透析超濾量、24 h尿量、CAPD齡。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 于我院檢驗(yàn)科檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin, HGB)、白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TCH)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、肌酐(creatinine, CRE)、尿酸(uric acid, UA)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、胱抑素C(cystatin C, Cys-c)、鐵蛋白(ferroprotein, FERR)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、CTRP5、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等指標(biāo)。計(jì)算鈣磷乘積。于清晨使用EDTA促凝管收集所有患者空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的肘靜脈血3 ml,室溫靜置30 min后于4 ℃低溫條件下以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心15 min再小心收集上清液,快速置于-80 ℃冰箱內(nèi)冷凍保存。待所有患者血清標(biāo)本收集完成后在我院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作檢測(cè)血清CTRP5、BNP水平,檢測(cè)時(shí)將血清標(biāo)本于室溫緩慢融化后采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)測(cè)定,ELISA試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物公司,操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行,余所需設(shè)備及器材由我院中心實(shí)驗(yàn)室提供。

1.2.3LVDD的檢測(cè)與定義 由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師操作飛利浦IE33超聲診斷儀對(duì)所有患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查,LVDD的診斷依據(jù)2016年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)和歐洲心血管影像學(xué)會(huì)的《超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心室舒張功能建議》[9],主要評(píng)價(jià)以下4項(xiàng)指標(biāo)達(dá)標(biāo)與否:①二尖瓣環(huán)e′波速度(室間隔e′<7 cm/s,左室側(cè)壁e′<10 cm/s);②二尖瓣血流E峰速度與二尖瓣環(huán)處側(cè)壁和間隔舒張?jiān)缙谒俣鹊钠骄礶′的比值,即平均E/e′>14;③三尖瓣反流峰值速度>2.8 m/s;④左心房最大容積指數(shù)>34 ml/m2。滿足上述指標(biāo)3個(gè)及以上認(rèn)定為L(zhǎng)VDD。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料 兩組性別、BMI、HT占比、DBP、24 h腹膜透析超濾量、24 h尿量、CAPD齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與NLVDD組比較,LVDD組年齡較大、DM占比較高、SBP較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組HGB、TBIL、TG、TCH、HDL-C、LDL-C、Ca、P、鈣磷乘積、BUN、CRE、UA、Cys-c、FERR、PTH差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與NLVDD組比較,LVDD組血清CTRP5、BNP水平較高,ALB水平較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3CAPD患者LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 以LVDD為因變量(賦值:LVDD=1,NLVDD=0),以兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量(賦值:取實(shí)際值),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示:年齡、CTRP5、BNP為CAPD患者LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 CAPD患者LVDD的多因素Logistic回歸分析

2.4各獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)CAPD患者LVDD的診斷價(jià)值分析 經(jīng)ROC曲線顯示,血清CTRP5診斷CAPD患者LVDD的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.902(95%CI:0.828～0.975),界值為36.78 ng/ml(敏感度為0.894,特異度為0.862);血清BNP診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.886(95%CI: 0.821～0.950),界值為748.22 pg/ml(敏感度為0.859,特異度為0.759);年齡診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.773(95%CI:0.678～0.868),界值為47.50歲(敏感度為0.753,特異度為0.690)。見表4,圖 1。

圖1 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素診斷CAPD患者LVDD的ROC曲線

表4 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)CAPD患者LVDD的診斷價(jià)值

2.5CAPD患者LVDD診斷模型的構(gòu)建與診斷價(jià)值評(píng)價(jià) 用因變量Y代表CAPD患者是否發(fā)生LVDD(LVDD=1,NLVDD=0),自變量X代表CAPD患者發(fā)生LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(X1=CTRP5、X2=BNP、X3=年齡)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,建立診斷模型回歸方程:Y=-12.472+0.139X1+0.005X2+0.083X3。將所有患者的CTRP5、BNP、年齡代入上述模型后得到其Y值,經(jīng)ROC曲線分析診斷模型對(duì)CAPD患者LVDD的診斷價(jià)值及界值。該模型診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.933(95%CI:0.875～0.991),界值為0.401(敏感度為0.918、特異度為0.897)。見表5,圖2。

圖2 診斷模型診斷CAPD患者LVDD的ROC曲線

表5 診斷模型對(duì)CAPD患者LVDD的診斷價(jià)值

3 討 論

CKD患者出現(xiàn)LVDD是多方面原因?qū)е碌?Park等[10]對(duì)3 487例CKD患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),腎功能的下降與心臟結(jié)構(gòu)異常有關(guān),eGFR下降是左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。eGFR下降也是CKD患者發(fā)生LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[11]。此外,ESRD患者不僅腎功能嚴(yán)重受損,而且絕大部分ESRD患者即使沒有原發(fā)性HT也因腎功能的衰竭導(dǎo)致水鈉潴留、腎素-血管緊張素升高、某些舒血管因子缺少等原因而出現(xiàn)不同程度的腎性HT。血壓升高也是導(dǎo)致LVDD的一個(gè)重要原因,即使在無明顯CVD的HT患者中,不同形式的舒張功能障礙的發(fā)病率也出人意料的高[12]。其次,ESRD患者腎組織分泌促紅細(xì)胞生成素減少,再加上鐵缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、出血等原因,隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)腎性貧血。CKD患者常有貧血、HF,貧血可加重HF和腎功能惡化,而HF又可使貧血加重、腎功能惡化[13],從而形成惡性循環(huán)。貧血已被證實(shí)是ESRD患者發(fā)生舒張性HF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一[14]。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn),相當(dāng)一部分既往無HF的腹膜透析患者(約80%)在超聲心動(dòng)圖上表現(xiàn)出不同程度的舒張功能障礙,表明即使在無明顯HF癥狀的腹膜透析患者中,舒張功能障礙的患病率也極高。本研究中CAPD患者發(fā)生LVDD的占比為75%,與上述研究結(jié)果相似。年齡、血清CTRP5、BNP是CAPD患者發(fā)生LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血清CTRP5、BNP對(duì)CAPD患者LVDD均有較好的診斷價(jià)值,以年齡、血清CTRP5、BNP共同構(gòu)建的診斷模型的診斷價(jià)值優(yōu)于其中任意單一指標(biāo)。

HF發(fā)生時(shí),由于糖脂利用障礙和能量代謝障礙,最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異常,加重HF[16]。有研究發(fā)現(xiàn),在心肌細(xì)胞中CTRP5的表達(dá)、分泌與線粒體脫氧核糖核酸含量呈負(fù)相關(guān),CTRP5可激活腺苷一磷酸活化激酶(adenosine monophosphate-activated kinase, AMPK)、增強(qiáng)葡萄糖攝取和脂肪酸氧化,可作為線粒體功能障礙的標(biāo)志因子[17]。Yang等[18]研究表明,體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中,CTRP5可改善棕櫚酸誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,這種作用是由CTRP5激活A(yù)MPK加強(qiáng)脂肪酸氧化來實(shí)現(xiàn)的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,在小鼠心臟細(xì)胞中CTRP5過表達(dá)也可激活A(yù)MPK,對(duì)缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的小鼠心臟細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用,并能減輕心肌梗死誘導(dǎo)的心功能障礙[19]。另外,心肌細(xì)胞線粒體生物合成可由CTRP3通過AMPK/PGC-1α通路促進(jìn),CTRP3可明顯提升心肌細(xì)胞mtDNA拷貝量以及ATP水平[20]。而CTRP5與CTRP3已被證實(shí)存在負(fù)反饋關(guān)系[21]。以上研究表明CTRP5對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)作用極大,且已有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中CTRP5水平升高與HF有關(guān)[7-8],但循環(huán)中CTRP5水平與LVDD的具體關(guān)系尚不明確。本研究選取了較常發(fā)生LVDD的CAPD人群,發(fā)現(xiàn)發(fā)生LVDD者血清CTRP5水平較未發(fā)生LVDD者更高,納入多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)血清中CTRP5水平高是CAPD患者LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,并且繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)CTRP5可作為CAPD患者LVDD的一個(gè)較為良好的診斷指標(biāo),當(dāng)取血清CTRP5≥36.78 ng/ml時(shí),其診斷CAPD患者發(fā)生LVDD的敏感度為0.894,特異度為0.862。

BNP是目前臨床上診斷HF以及判斷HF患者預(yù)后的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[22],也可用于評(píng)價(jià)LVDD[23]。然而,BNP水平往往隨腎功能下降程度的增加而進(jìn)一步升高[24]。因此,對(duì)于腎功能不全的患者單用BNP診斷LVDD的價(jià)值有限,需聯(lián)合其他指標(biāo)提高診斷效力。本研究中BNP診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.886(95%CI:0.821～0.950),界值為748.22 pg/ml(敏感度為0.859,特異度為0.759)。本研究經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡、血清CTRP5、BNP是CAPD患者發(fā)生LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并利用這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立診斷模型,模型具有較高的診斷價(jià)值(AUC為0.933,界值0.401,敏感度為0.918,特異度為0.897),優(yōu)于單一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究選取的研究對(duì)象為已行CPAD至少3個(gè)月的ESRD患者,并不能代表普通人群中血清CTRP5水平是否與LVDD存在同樣的關(guān)系,本研究中的診斷模型是否同樣適用于其他人群還需未來進(jìn)一步研究。其次,本研究為單中心的小樣本研究,這可能是本研究中某些已經(jīng)證實(shí)與LVDD有關(guān)的因素未能顯示出差異的原因,未來有待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步完善。再者,本研究?jī)H揭示了血清CTRP5與CAPD患者LVDD的關(guān)系,且為橫斷面研究,并未闡明其具體作用機(jī)制,根據(jù)已有的研究推測(cè)可能與CTRP5激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞代謝有關(guān),通過控制血清CTRP5水平能否改善LVDD還需要進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究。最后,CAPD患者LVDD的混雜因素較多,本研究可能并未完全排除所有可能的影響因素。

綜上所述,年齡、CTRP5、BNP是CAPD患者LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血清CTRP5、BNP對(duì)CAPD患者LVDD均具有一定的診斷價(jià)值。采用CAPD患者LVDD獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的診斷模型對(duì)CAPD患者LVDD有良好的診斷效能,且診斷效能優(yōu)于單一指標(biāo),可為及時(shí)發(fā)現(xiàn)CAPD患者LVDD提供臨床參考。