代謝相關(guān)脂肪性肝病靶向藥物治療進展

宗廷妮,戴光榮,趙曉宇,李瑞風(fēng),柴聰敏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,陜西 延安 716000)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)以肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積累過多為特點,且與許多疾病密切相關(guān),如代謝綜合征、慢性腎臟病、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、肝外惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥和認知障礙等。MAFLD可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化,并可能進展為肝細胞癌或肝功能衰竭,而心血管疾病是MAFLD患者死亡的常見原因之一[1]。隨著肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的全球大流行,MAFLD患病率逐漸上升,已成為全球最常見的慢性肝臟疾病[2]。MAFLD不僅影響人類健康,還給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。隨著研究的逐步深入,MAFLD的靶向藥物來越多,這些藥物作用于不同的病理生理過程,如脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激、炎癥或纖維化[3]。本文通過對甲狀腺激素受體-β(thyroid hormone receptor-β, THR-β)激動劑、成纖維細胞生長因子 (fibroblast growth factor,FGF) 類似物、脂肪酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激動劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動劑和雙重趨化因子受體(chemokine receptor 2/5,CCR2/CCR5)拮抗劑等新型靶向藥物進行綜述,以期為MAFLD的最新藥物治療提供參考依據(jù)。

1 新型靶向藥物

1.1THR-β激動劑

1.1.1resmetirom resmetirom是THR-β激動劑,THR-β可誘導(dǎo)脂肪酸攝取、氧化,膽汁酸合成和膽固醇代謝。在一項為期36周的2期臨床試驗中,與安慰劑相比,resmetirom(80 mg/d)改善了MAFLD患者的肝臟脂肪變性、肝酶、致動脈粥樣硬化脂質(zhì)和炎癥、纖維化標志物,同時肝活檢也顯示患者病情有所好轉(zhuǎn)[4]。另一項2期臨床試驗顯示,resmetirom(80 mg/d或100 mg/d)顯著改善了MAFLD患者的血脂、肝臟脂肪變性(磁共振成像/質(zhì)子密度脂肪分數(shù)顯示)、肝臟僵硬度(通過瞬時彈性成像評估)和N-末端Ⅲ型膠原前肽水平,且耐受性良好,很少發(fā)生嚴重不良事件[5]。Younossi等[6]研究進一步表明,resmetirom治療36周后患者在健康相關(guān)生活質(zhì)量方面也有所改善,包括身體功能、活力和精神健康等。目前NCT04197479、NCT04952199、NCT0390429等試驗正在進行中,以進一步評估其有效性和安全性。

1.1.2TG68 在一項對照試驗中,研究者分別給予高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD小鼠TG68[9.35 mg/(kg·d),療程2周或2.8 mg/(kg·d),療程3周]或等劑量resmetirom治療發(fā)現(xiàn),TG68可降低肝臟重量,改善肝臟脂肪變性、血清轉(zhuǎn)氨酶和血清甘油三酯,且不會對肝外器官或組織造成明顯的損害,與resmetirom療效相當(dāng),有可能成為治療MAFLD患者的候選藥物[7]。Caddeo等[8]研究進一步提示,TG68具有抗腫瘤作用,可使二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的癌前病變消退,而等劑量的resmetirom雖然減少了肝臟脂肪變性,但未發(fā)揮任何抗腫瘤作用。

1.2FGF類似物

1.2.1FGF19類似物 Aldafermin是FGF19類似物,可抑制膽汁酸合成并調(diào)節(jié)代謝。一項為期24周的隨機、雙盲、對照(對照組為安慰劑)研究發(fā)現(xiàn),38%的接受Aldafermin(1 mg/d)治療的MAFLD患者實現(xiàn)了纖維化改善(≥1期)且病情無惡化[9]。另一項對照研究(分組為0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d Aldafermi組和安慰劑組)進一步表明,患者對Aldafermin通常耐受性良好,0.3 mg/d組(n=36)、1.0 mg/d組(n=34)、3.0 mg/d組(n=37)中分別有11例、5例、11例肝纖維化改善至少≥1期,但沒有產(chǎn)生顯著的劑量反應(yīng)[10]。未來期待更大樣本量的研究以進一步證實Aldafermin的有效性。

1.2.2FGF21類似物

1.2.2.1efruxifermin 有研究發(fā)現(xiàn),每周持續(xù)皮下注射安慰劑或efruxifermin(28 mg、50 mg、70 mg)16周后提示,efruxifermin可顯著降低MAFLD患者的肝臟脂肪和肝損傷標志物水平,改善了患者的糖脂代謝和肝纖維化,改善了高尿酸血癥,并可減輕體重,其中55%(22/40)的患者肝纖維化改善≥1期,28%(11/40)的患者肝纖維化改善≥2期[11]。一項針對肝纖維化1-3期的MAFLD患者的2a期研究發(fā)現(xiàn),efruxifermin(50 mg/w)安全且耐受性良好,改善了患者的肝損傷、纖維化、葡萄糖和脂質(zhì)代謝標志物,在12例治療16周后進行肝活檢的患者中,4例(33%)實現(xiàn)了至少一個階段的纖維化改善,3例(25%)實現(xiàn)了肝氣球樣變的消退[12]。目前NCT0539450,NCT04767529,NCT03976401等試驗正在進行中,以進一步評估其有效性和安全性。

1.2.2.2Pegbelfermin 針對活檢證實的1-3期纖維化的MAFLD患者進行的為期16周的2a期臨床試驗表明,Pegbelfermin(20 mg/w,10 mg/d)總體上耐受性良好,最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(腹瀉和惡心),與接受安慰劑治療的患者相比,接受Pegbelfermin治療的患者肝臟脂肪顯著減少,脂質(zhì)狀況、脂聯(lián)素濃度、肝臟損傷和纖維化的生物標志物得到改善,且兩種劑量療效相似[13]。Brown等[14]進行的研究同時評估了肝活檢和非侵入性纖維化指標,發(fā)現(xiàn)Pegbelfermin治療24周顯著改善了患者的纖維化評分、纖維化生物標志物、脂聯(lián)素、肝脂肪含量。

1.3脂肪酶抑制劑

1.3.1乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)抑制劑 一項研究納入了126例MALFD患者,隨機接受Firsocostat高劑量20 mg/d(n=49)、低劑量5 mg/d(n=51)或安慰劑(n=26)治療12周后發(fā)現(xiàn),高劑量Firsocostat可以使MAFLD患者的肝臟脂肪含量顯著減少,纖維化生物標志物顯著降低,而低劑量Firsocostat與安慰劑的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義,其不良反應(yīng)為血清甘油三酯水平升高[15]。目前正在進行的2項第二階段研究(NCT04399538, NCT0421031)提示,聯(lián)合二甘油?；D(zhuǎn)移酶2(diglyceride acyltransferase,DGAT2)抑制劑Ervogastat(300 mg/1次,2次/d)對ACC抑制劑引起的血清甘油三酯水平升高有所改善,聯(lián)合給藥有可能解決單獨應(yīng)用ACC抑制劑的一些局限性,但是需要更進一步研究以確定兩種藥物聯(lián)合治療伴有和不伴有肝纖維化的MAFLD患者的最佳劑量[16]。

1.3.2脂肪酸合成酶抑制劑 ASC40(TVB-2640)Syed-Abdul等[17]研究表明,TVB-2640治療(療程10 d)顯著降低了代謝綜合征患者肝臟新生脂肪的生成,肝臟新生脂肪生成的減少進一步降低了肝臟脂肪、肝臟損傷的生物標志物和膽固醇水平,而血脂濃度沒有提高。有研究納入了99例MAFLD患者,隨機接受安慰劑、25 mg或50 mg(1次/d)TVB-2640治療,治療12周后發(fā)現(xiàn),TVB-2640在MAFLD患者中以劑量依賴性方式顯著降低肝臟脂肪并改善肝臟生化、炎癥和纖維化生物標志物水平[18]。

1.3.3硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑 Aramchol是一種由花生四烯酸和膽汁酸合成的共軛物。Aramchol通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶和抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑來調(diào)節(jié)肝細胞代謝,進而激活脂肪酸β氧化和氧化磷酸化,抑制肝臟新生脂肪生成和糖異生,從而改善MAFLD患者的脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝[19]。一項為期52周、對照(400 mg/d、600 mg/d和安慰劑)的2b期試驗表明,Aramchol(600 mg/d)未達到主要終點(肝臟甘油三酯顯著降低),但耐受性良好,能改善肝臟組織學(xué)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、糖化血紅蛋白水平[20]。3期ARMOR RCT正進一步評估300 mg/d Aramchol對活檢證實的MAFLD患者的安全性和有效性(NCT04104321)。

1.3.4甘油三酯?；D(zhuǎn)移酶抑制劑 ION224是一種配體結(jié)合的嵌合反義寡核苷酸,可抑制DGAT2的生物合成。一項納入MAFLD合并T2DM患者的試驗中,ION224降低了患者肝臟脂肪含量和纖維化生物標志物水平,且安全性良好,不會對肝臟功能、血脂或血糖狀況產(chǎn)生不利影響[21]。目前2期試驗(NCT04932512)正在進一步評估不同劑量ION224的安全性和有效性。

1.4PPAR激動劑 Saroglitazar 是一種PPAR激動劑,PPARα/γ參與調(diào)節(jié)肝臟、脂肪和肌肉組織中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。Saroglitazar能有效改善高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD大鼠模型中的肝臟脂肪變性、纖維化和壞死性炎癥[22]。某實驗每天給予安慰劑或Saroglitazar(1 mg或2 mg或4 mg)持續(xù)16周, Saroglitazar(4 mg/d)顯著改善了MAFLD患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肝臟脂肪含量、胰島素抵抗指數(shù)和血脂異常(甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇),但未進行肝纖維化評估[23]。Padole等[24]用無創(chuàng)檢查評估了91例超重/肥胖MAFLD患者肝纖維化情況,3個月的Saroglitazar治療能夠改善患者的轉(zhuǎn)氨酶,但不能改善肝臟硬度,除非伴有至少5%的體重減輕。后續(xù)可擴大樣本量進一步評估Saroglitazar在MAFLD患者中的作用。

1.5FXR 激動劑

1.5.1奧貝膽酸(obycholic acid,OCA) Younossi等[25]的3期臨床試驗發(fā)現(xiàn),OCA 25 mg/d治療組中71例(23%)MAFLD患者纖維化改善(≥1期),且MAFLD沒有惡化。最常見的不良事件是瘙癢。進一步評估OCA對MAFLD患者生活質(zhì)量的影響發(fā)現(xiàn),MAFLD的改善與多個健康相關(guān)生活質(zhì)量領(lǐng)域的改善相對應(yīng),包括活動能力、自我護理、日?；顒印⑻弁?不適和焦慮/抑郁等方面,通常輕度瘙癢發(fā)生在OCA治療開始的早期,且不會隨著時間的推移而惡化[26]。目前,OCA的有效性和安全性正在2項3期試驗(NCT02548351、NCT03439254)中進一步評估。

1.5.2Cilofexor(GS-9674) 一項2期對照研究表明,Cilofexor持續(xù)治療24周耐受性良好,可顯著改善MAFLD患者的肝脂肪變性、肝臟生化和血清膽汁酸[27]。一項關(guān)于索馬魯肽單獨使用以及與Cilofexor聯(lián)合使用的對照研究表明,聯(lián)合治療患者體重減輕與索馬魯肽單藥治療患者相似(7%～10%),但聯(lián)合治療對肝臟脂肪變性、肝臟生化和纖維化有更大的改善,且在輕至中度纖維化患者中通常耐受性良好[28]。

1.5.3MET409 MET409是一種新型FXR激動劑,具有獨特的非膽汁酸結(jié)構(gòu)。一項為期12 w的對照研究表明,MET409降低了肝臟脂肪含量和肝酶水平,接受MET409治療的MAFLD患者中,23.7%劑量為80 mg/d患者和6.8%劑量為50 mg/d患者低密度脂蛋白膽固醇升高,40%劑量為80 mg/d患者和16%劑量為50 mg/d患者出現(xiàn)瘙癢(輕至中度)。接受50 mg/d MET409治療的患者表現(xiàn)出不同的瘙癢和低密度脂蛋白膽固醇水平,證明FXR激動劑的風(fēng)險收益比可以通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到改善[29]。目前NCT04702490研究正在進一步評估MET409單獨使用或與恩格列凈聯(lián)合用于T2DM和MAFLD患者的有效性和安全性。

1.6CCR2/CCR5拮抗劑 一項隨機、雙盲、對照(Cenicriviroc 150 mg/d或安慰劑)2b期研究表明,Cenicriviroc治療1年后,與安慰劑相比,20%實驗組患者肝纖維化改善≥1期,且MAFLD沒有惡化[30]。進一步延長治療時間提示,Cenicriviroc耐受性良好,第2年的數(shù)據(jù)證實了第1年的抗纖維化結(jié)果。大多數(shù)在第1年實現(xiàn)纖維化改善的MAFLD患者在第2年仍保持纖維化改善狀態(tài),且對晚期纖維化的效果更好[31]。目前3期試驗NCT03028740正在進行中以評估Cenicriviroc在MAFLD合并肝纖維化患者中的有效性和安全性。

2 小結(jié)

MAFLD的全球發(fā)病率和患病率均較高,與常見代謝性疾病密切相關(guān),且大多數(shù)患者沒有明顯的臨床癥狀。MAFLD可引起肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭,并導(dǎo)致各種全身并發(fā)癥的出現(xiàn),如T2DM、心血管疾病和慢性腎臟病,給人們的身心健康造成了巨大的影響。然而目前MAFLD的一線治療主要是改變生活方式和運動鍛煉,沒有藥物管理局批準的藥物治療。雖然THR-β激動劑、脂肪酶抑制劑、PPAR激動劑、FXR激動劑、CCR2/CCR5拮抗劑有可能成為MAFLD的靶點藥物,但是還需要大量3期實驗的進一步證明。MAFLD病理生理學(xué)是復(fù)雜和多因素的,隨著分子機制研究的逐步深入,新的治療策略可能涉及多靶點藥物或多種藥物聯(lián)合治療,MAFLD的藥物治療未來會成為研究中的重點。