免疫低危腎移植受者將CNIs類藥物切換為西羅莫司的遠期療效及預(yù)后觀察

秦 威 王紅宇 秦興松 趙 賀 蔣 欣

河南中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院(鄭州人民醫(yī)院)器官移植中心 (河南 鄭州 450053)

腎移植是治療終末期腎臟病的最為有效方法，但因器官來源緊缺，多數(shù)移植受者因排斥反應(yīng)及感染，會導(dǎo)致移植腎失功，危及患者生命安全[1]。因此對器官移植受者的治療關(guān)鍵是抑制宿主的免疫系統(tǒng)，預(yù)防排斥反應(yīng)，使機體免疫系統(tǒng)接受或耐受移植器官[2]。CNIs類藥物結(jié)合霉酚酸(MPA)、糖皮質(zhì)激素類藥物是移植術(shù)后最常見的用藥方案，可CNIs類藥物有一定腎毒性，故有學者將CNIs類藥物轉(zhuǎn)為西羅莫司[3]。西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在動物模型內(nèi)體現(xiàn)出免疫抑制反應(yīng)，并逐漸作為維持免疫抑制劑用于臨床[4]。但其是否會增加急性排斥反應(yīng)發(fā)生風險，需要臨床探討?，F(xiàn)本研究以免疫低危腎移植受者作為研究對象，將CNIs類藥物轉(zhuǎn)為西羅莫司，旨為臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧我院2021年1月至2022年1月期間收治的80例免疫低危腎移植受者的具體資料。其中男性51例，女性29例；年齡24～52(36.85±2.15)歲；原發(fā)性腎臟病：慢性腎小球腎炎42例，高血壓腎病15例，糖尿病腎病8例，其他5例；換藥前方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松45例，環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松20例，他克莫司+西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松5例。

納入標準：入組受者均接受首次腎移植；術(shù)后免疫抑制方案以CNIs類藥物為主；移植腎活檢時無急性或慢性排斥反應(yīng)；具有完整的臨床資料及隨訪資料。排除標準：術(shù)前有高致敏感受者；非初次腎移植受者；已發(fā)生急性排斥反應(yīng)；伴有腎血管狹窄、輸尿管梗阻及藥物過敏史者；因其他原因?qū)е乱浦材I功能障礙者。

1.2 方法轉(zhuǎn)換當天，將原先CNIs類藥物停止使用，依據(jù)患者的移植時間、體質(zhì)量、排斥風險等，采用：西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松，西羅莫司：首次劑量為6mg/d，第二日減少劑量為2mg/d，于每天上午11:30用藥，目標谷濃度維持在5～8ng/mL；嗎替麥考酚酯+潑尼松藥物為原劑量的1/3～1/2，或維持原劑量。

1.3 觀察指標所有患者均隨訪12個月，(1)并發(fā)癥：觀察患者切換藥物后是否發(fā)生新的并發(fā)癥，包括新發(fā)排斥反應(yīng)、新發(fā)蛋白尿、肺部感染、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、移植腎失功等情況；(2)實驗室指標：比較患者切換前1個月、切換6個月、切換12個月時的血小板計數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙谷轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白水平；(3)腎功能：較患者切換前1個月、切換6個月、切換12個月時的血清肌酐(SCr)，計算腎小球濾過率(eGFR)。

1.4 統(tǒng)計學方法SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件。計量資料符合正態(tài)分布經(jīng)(±s)表示，采取配對t檢驗；多組數(shù)據(jù)的比較重復(fù)χ2F檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 并發(fā)癥所有患者以切換西羅莫司后作為隨訪起點，未出現(xiàn)移植腎失功、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、新發(fā)急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，其中切換后有15例新發(fā)尿蛋白(18.75%)，經(jīng)對癥處理后蛋白尿水平均降低且恢復(fù)正常；5例肺部感染(6.25%)，1例尿路感染(1.25%)，經(jīng)抗感染處理后好轉(zhuǎn)?；颊咿D(zhuǎn)換3個月，血他克莫司濃度谷值平均為(5.58±1.28)ng/mL，血西羅莫司濃度谷值平均為(5.91±1.86)ng/mL。

2.2 患者轉(zhuǎn)換前后不同時間點的實驗室指標比較患者在切換用藥6個月后的血小板計數(shù)、血紅蛋白、TG、ALT、AST、總蛋白水平與切換前比較(P＞0.05)，TC高于切換用藥前，切換用藥12個月患者TG、TC均高于切換用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，切換用藥前后的血小板計數(shù)、血紅蛋白、ALT、AST、總蛋白含量比較(P＞0.05)，見表1。

表1 患者轉(zhuǎn)換前后不同時間點的實驗室指標比較

2.3 患者轉(zhuǎn)換前后不同時間點的腎功能指標比較切換用藥6、12個月后的血清Scr較切換用藥前降低，eGFR較切換用藥前增加，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 患者轉(zhuǎn)換前后不同時間點的腎功能指標比較

3 討 論

移植物排斥反應(yīng)是腎移植患者術(shù)后常見并發(fā)癥，多認為是腎移植受者的免疫狀態(tài)影響，而為了降低排斥反應(yīng)，多要抑制宿主的免疫系統(tǒng)，使機體免疫系統(tǒng)能夠接受或者耐受移植器官。免疫抑制劑是臨床用于降低機體對抗原物質(zhì)反應(yīng)性的藥物，常用于器官移植，可預(yù)防、治療機體排斥反應(yīng)[5]。目前免疫抑制劑種類較多，包括糖皮質(zhì)激素、生物制劑、CNIs、抗代謝藥物、西羅莫司靶蛋白抑制劑、生物制劑等。其中CNIs是主要的免疫抑制藥物，但會導(dǎo)致移植腎毒性、小管萎縮等并發(fā)癥，進而明顯影響患者預(yù)后。對于最佳切換人員，如移植后糖尿病、移植腎毒性、慢性移植腎腎病者等人可將CNIs切換為西羅莫司[6]?？蓪γ庖叩臀Ｊ苷撸瑢⑵淝袚Q為西羅莫司，是否能取得效果，值得臨床探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者以切換西羅莫司后作為隨訪起點，未出現(xiàn)移植腎失功、新發(fā)群體反應(yīng)性抗體、新發(fā)急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，其中切換后新發(fā)尿蛋白(18.75%)，肺部感染(6.25%)，尿路感染(1.25%)，僅部分患者血脂有所升高，所有患者經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。說明將CNIs類藥物切換為西羅莫司，并不會增加免疫低?；颊叩闹委煻拘裕踩愿?。而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，切換用藥6、12個月后的血清Scr較切換用藥前降低，eGFR增加(P＜0.05)。證實切換西羅莫司后能改善患者遠期預(yù)后，患者移植后長期生存率高。分析原因：西羅莫司幾乎沒有腎毒性，具有獨特的誘導(dǎo)耐免疫學優(yōu)勢，能夠改善移植腎功能[7]；同時對西羅莫司靶蛋白調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的抑制，可影響白介素(IL)-2與受體結(jié)合的免疫應(yīng)答過程，以此實現(xiàn)免疫抑制作用，改善患者移植腎功能[8]。西羅莫司的藥理結(jié)構(gòu)與他克莫司相似，但與他克莫司相比，西羅莫司可抑制T細胞活性，阻斷細胞因子合成過程及T細胞增殖[9]；同時西羅莫司可抑制鈣離子依賴性的T細胞、B細胞活性，阻斷因金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的B細胞免疫球蛋白合成過程，避免因淋巴細胞激活的殺傷細胞、自然殺傷細胞等毒性作用，以此能治療或預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[10]。

由于西羅莫司的不良反應(yīng)主要是與藥物劑量、濃度有關(guān)，故應(yīng)用小劑量西羅莫司，其安全性更高。蛋白尿是西羅莫司的主要不良反應(yīng)，可能是在撤出CNI后，機體腎小球囊內(nèi)壓增加，進而導(dǎo)致高灌注性蛋白尿，或西羅莫司會降低腎小管重吸收白蛋白及微量蛋白的功能，進而引起蛋白尿。因此在臨床治療時，建議觀察患者尿蛋白排泄情況，若發(fā)現(xiàn)異常情況，需要立即處理。

綜上所述，免疫低危腎移植受者將CNIs類藥物切換為西羅莫司，未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，患者用藥后生存率良好，血清肌酐緩慢下降，腎小球濾過率增加，移植腎功能改善，證實西羅莫司的應(yīng)用安全性及有效性。但本研究尚有不足，研究屬回顧性研究，樣本量少，研究僅隨訪1年時間，使遠期效果局限性高，故需要臨床擴大樣本量，設(shè)計前瞻性隨機對照試驗，延長隨訪時間，以此確定西羅莫司的應(yīng)用效果。