異功散加味聯(lián)合rhGH 對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒生長(zhǎng)發(fā)育及IGF-1 的影響

陳樂(lè)樂(lè)，余軍，鄭靖陽(yáng)，陳清，黃晨露，戴圣倩

溫州市中心醫(yī)院兒科，浙江溫州 325000

特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）是兒童期導(dǎo)致身材矮小的常見(jiàn)原因，ISS 患兒的身高低于同種族、同年齡、同性別正常兒童均值的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且排除慢性器質(zhì)性疾病及生長(zhǎng)激素分泌缺乏，其嚴(yán)重影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，亦對(duì)成年后的工作、生活、婚戀造成一定負(fù)面影響[1]。臨床上首選重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療ISS 患兒，療效呈劑量依賴(lài)性，但部分患兒療效不佳，且費(fèi)用較高，臨床治療依從性較低[2]。中醫(yī)治療ISS 的療效已在臨證中獲得廣泛認(rèn)可[3]。ISS 屬中醫(yī)“五遲”范疇，認(rèn)為其發(fā)病的主要原因?yàn)橄忍旆A賦不足，與脾、腎二臟關(guān)系密切[4]。異功散出自《小兒藥證直訣》，有益氣健脾、行氣化滯之功效，是臨床主治小兒脾虛、消化不良的基本方，可有效增強(qiáng)脾胃功能[5]。本研究針對(duì)ISS 患兒脾腎虛弱的病證特點(diǎn)基于常規(guī)措施聯(lián)用異功散加味，以增強(qiáng)補(bǔ)腎益精的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月至2021 年6 月于溫州市中心醫(yī)院就診的脾腎虛弱型ISS 患兒80 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組各40 例。對(duì)照組患兒男19 例，女21 例；年齡7～12 歲，平均（9.14±1.37）歲；身高93～125cm，平均（110.34±12.08）cm；骨齡6.2～12.5 歲，平均（8.29±1.22）歲。治療組患兒男22 例，女18 例；年齡6～12 歲，平均（9.09±1.36）歲；身高92～123cm，平均（109.81±12.04）cm；骨齡6.1～12.1 歲，平均（8.21±1.21）歲。兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)溫州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：202208241038000546910），患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

ISS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《矮身材兒童診治指南》[6]擬定。脾腎虛弱證參考《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]診斷。證見(jiàn)頭發(fā)稀疏萎黃，牙齒生長(zhǎng)遲緩，形體瘦弱，生長(zhǎng)緩慢，肌肉松軟，面色淡白，納呆，便溏，舌淡苔白，脈沉遲乏力。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ISS 診斷條件；滿足中醫(yī)辨證要求；年齡6～14 歲；無(wú)染色體或家族遺傳性疾??；入組前8 周內(nèi)未采取相關(guān)干預(yù)措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；存在先天畸形或智力發(fā)育低下等疾病；存在心、腦等嚴(yán)重功能障礙；有骨科手術(shù)史；對(duì)本研究治療用藥過(guò)敏；存在嚴(yán)重消耗性疾病者。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予常規(guī)干預(yù)措施，如飲食調(diào)整、營(yíng)養(yǎng)支持、睡眠指導(dǎo)等。對(duì)照組患兒給予rhGH 注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20173004，生產(chǎn)單位：長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：4.5IU/1.5mg/0.9ml/支）皮下注射，一日1 次，每次0.15IU/kg，使用時(shí)間為患兒睡前1h，連用12 個(gè)月。治療組患兒的rhGH使用方案同對(duì)照組，并內(nèi)服異功散加味（處方：黨參5g，白術(shù)5g，茯苓10g，炙甘草3g，陳皮5g，鹿角3g，龜甲3g），制為顆粒劑，每天1 劑，每劑2袋，早晚沖服，連用12 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①生長(zhǎng)發(fā)育情況：由同一組醫(yī)生檢測(cè)ISS 患兒的身高、骨齡。②脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分[8]：參評(píng)指標(biāo)包括頭發(fā)稀疏、形體瘦弱、肌肉松軟、面色淡白、納呆、便溏，采用4 級(jí)計(jì)分法，評(píng)價(jià)為正常、輕、中、重分別予0、2、4、6 分。③血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平：抽取兩組患兒的靜脈血3ml，3000轉(zhuǎn)/min離心15min，取上清液，冷藏，全自動(dòng)生化分析儀電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清IGF-1 水平。④記錄兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)

治療12 個(gè)月后判定療效。顯效：月平均身高增長(zhǎng)0.7cm 及以上，證候減分率在70%及以上；有效：月平均身高增長(zhǎng)0.5～0.7cm，證候減分率大于30%但不足70%；無(wú)效：月平均身高增長(zhǎng)低于0.5cm，證候減分率不足30%。證候減分率=（治療前脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀總評(píng)分-治療后的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀總評(píng)分）/治療前的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀總評(píng)分×100%。總有效為治療12 個(gè)月后顯效病例數(shù)與有效病例數(shù)之和。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

干預(yù)12 個(gè)月后，兩組患兒的身高、骨齡均顯著高于本組治療前（P＜0.05），治療組患兒的身高、骨齡均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較（）

表1 兩組患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分比較

干預(yù)12 個(gè)月后，兩組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分均顯著低于本組治療前（P＜0.05），且治療組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分比較（，分）

表2 兩組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組患兒的療效比較

干預(yù)12 個(gè)月后，治療組患兒的總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=4.132，P=0.042），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒的療效比較[n（%）]

2.4 兩組患兒的血清IGF-1 比較

干預(yù)12 個(gè)月后，兩組患兒的血清IGF-1 水平均顯著高于本組治療前（P＜0.05），且治療組患兒的血清IGF-1 水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒的血清IGF-1 比較（，ng/ml）

表4 兩組患兒的血清IGF-1 比較（，ng/ml）

2.5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較

治療組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=5.400，P=0.020），見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

據(jù)報(bào)道，ISS 約占兒童期生長(zhǎng)發(fā)育緩慢相關(guān)疾病的60%～75%[9]。目前臨床尚缺乏治療ISS 的特效藥物，常規(guī)干預(yù)如運(yùn)動(dòng)療法、營(yíng)養(yǎng)支持等難以改善患兒的生長(zhǎng)發(fā)育不良[9]。近年來(lái)rhGH 逐漸應(yīng)用于治療ISS 并取得一定療效。rhGH 是一類(lèi)與生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)、作用相同的藥物，可有效改善脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)患兒的骨代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，為當(dāng)前ISS 患兒的主要治療藥物[10]。然而，影響rhGH 療效的因素復(fù)雜，如患兒的年齡、骨齡、遺傳因素等，且rhGH 的安全性尚存在爭(zhēng)議，認(rèn)為其可能增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

ISS 的病位在骨骼、肌肉等，但與脾、腎關(guān)系密切。腎主骨生髓，腎中精氣影響胎兒的發(fā)育；脾主運(yùn)化，小兒生長(zhǎng)發(fā)育所需水谷精微皆經(jīng)脾的輸布供給。小兒臟腑嬌嫩，脾胃脆弱，且“幼小無(wú)知、口腹是貪、父母縱其所欲”，必然損傷脾之健運(yùn)功能，以致后天榮養(yǎng)先天乏力，影響其生長(zhǎng)發(fā)育。小兒腎氣未固，即“腎常虛”，亦可直接影響其骨骼、臟器的發(fā)育[12]。因此，中醫(yī)臨證辨治ISS 患兒多立健脾、益腎之治則。

異功散加味以黨參甘溫補(bǔ)元?dú)?，健脾養(yǎng)胃；白術(shù)健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之力；茯苓健脾滲濕，苓術(shù)合用健脾祛濕作用更佳；鹿角甘咸微溫，溫腎壯陽(yáng)、益精養(yǎng)血、強(qiáng)壯筋骨；龜甲膠甘咸而寒，能填精補(bǔ)髓、滋陰養(yǎng)血、健骨；鹿角、龜甲均為血肉有情之品，可補(bǔ)腎益髓、生精血；黨參與鹿角、龜甲相配，能補(bǔ)氣生精、滋陰壯陽(yáng)，亦可藉補(bǔ)后天脾胃以資氣血生化之源；陳皮理氣，能有效調(diào)節(jié)脾胃升降、行氣化滯，以防諸藥滋膩礙脾；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥；全方合用，具有健脾益氣、補(bǔ)腎壯骨之功效。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)12 個(gè)月后，兩組患兒的身高、骨齡明顯升高，且治療組患兒升高更加明顯；治療組患兒的脾腎虛弱證單項(xiàng)癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，總有效率顯著高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。表明在rhGH 治療基礎(chǔ)上聯(lián)合異功散加味治療脾腎虛弱型ISS 患兒療效更佳，有助于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及中醫(yī)證候的改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。

IGF-1 是由70 個(gè)氨基酸組成的多肽物質(zhì)，為生長(zhǎng)激素發(fā)揮生理作用的必需蛋白質(zhì)，亦可促進(jìn)骨鈣素的產(chǎn)生，從而有效促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟[13]。研究顯示矮小癥患兒骨密度明顯降低，且骨密度降低幅度與血清IGF-1 降低幅度呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)12 個(gè)月后，兩組患兒的血清IGF-1水平顯著升高，且治療組患兒的血清IGF-1 水平顯著高于對(duì)照組。表明異功散加味聯(lián)合rhGH 可明顯提高ISS 患兒體內(nèi)IGF-1 水平，從而發(fā)揮促生長(zhǎng)發(fā)育的作用。

綜上，異功散加味聯(lián)合rhGH 治療脾腎虛弱型ISS 患兒的療效較好，有利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和中醫(yī)證候的改善，上調(diào)血清IGF-1 水平，安全性良好，具有較好的臨床推廣價(jià)值。