TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中的表達(dá)及與肺功能的關(guān)系*

何明森,何 偉,李 剛,范志剛

三二〇一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,陜西漢中 723000

肺炎是兒科常見呼吸系統(tǒng)疾病,主要是病原體感染引發(fā)肺部炎癥反應(yīng)所致,呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等均是小兒肺炎的主要臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)相關(guān)研究顯示,全球每年約有200萬患兒死于肺炎,該疾病成為我國5歲以下兒童死亡的主要原因[2]。小兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟,支氣管狹窄,黏膜缺乏彈力組織,對缺氧的耐受力較差,若患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥、低血壓、休克等表現(xiàn),極易進展為重癥肺炎。重癥肺炎病情危重,發(fā)病率和病死率均較高,重癥肺炎除呼吸系統(tǒng)癥狀外還伴全身其他系統(tǒng)癥狀,導(dǎo)致多臟器損傷,對兒童健康造成極大威脅[3]。因此,早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷治療對改善患兒預(yù)后具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用[4],白細(xì)胞介素-6(IL-6)具有抗炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用[5]。降鈣素原(PCT)常作為感染性疾病的炎癥指標(biāo),對感染性疾病有重要評估價值[6]。目前,臨床關(guān)于上述指標(biāo)與肺功能的關(guān)系研究報道較少。本研究旨在探討TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中的變化及與肺功能關(guān)系,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年1月至2022年1月收治的80例肺炎患兒,按照病情嚴(yán)重程度分為重癥組(38例)和輕癥組(42例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南(2011版)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)經(jīng)血清學(xué)檢測、胸片檢測、分泌物病原體培養(yǎng)確診者;(3)既往無嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者;(4)無藥物、食物過敏史者;(5)無喘息性疾病及過敏性鼻炎病史者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并免疫系統(tǒng)疾病、血液病、精神系統(tǒng)疾病者;(2)合并先天性心臟病者;(3)哮喘、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病;(4)既往有重癥肺炎或肺部嚴(yán)重疾病者;(5)合并其他惡性腫瘤者。重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國感染病學(xué)會和美國胸科學(xué)會制訂的標(biāo)準(zhǔn)[7],符合下述1項主要標(biāo)準(zhǔn)或3項次要標(biāo)準(zhǔn)以上者為重癥肺炎,納入重癥組。主要標(biāo)準(zhǔn):(1)需要機械通氣者;(2)感染性休克需血管收縮劑治療者。次要標(biāo)準(zhǔn):(1)呼吸頻率在30次/分以上;(2)病變累及多個肺葉;(3)意識障礙;(4)低體溫。重癥組男20例,女18例;年齡0～12歲,平均(7.22±1.12)歲;體重指數(shù)12～20 kg/m2,平均(16.35±1.25)kg/m2;發(fā)病時間7～56 d,平均(20.58±3.35)d;病原學(xué)檢測結(jié)果:病毒性感染20例,非病毒性感染18例。輕癥組男22例,女20例;年齡0～12歲,平均(7.25±1.10)歲;體重指數(shù)12～19 kg/m2,平均(16.30±1.20)kg/m2;發(fā)病時間7～56 d,平均(20.55±3.32)d;病原學(xué)檢測結(jié)果:病毒性感染20例,非病毒性感染22例。另選取同期健康體檢兒童40例作為對照組,男20例,女20例;年齡0～11歲,平均(7.20±1.10)歲;體重指數(shù)12～19 kg/m2,平均(16.32±1.20)kg/m2。3組研究對象性別、年齡、體重指數(shù)對比,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),均衡可比。本研究均經(jīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有研究對象的家屬簽署知情同意書。

1.2方法 肺炎患兒于入院當(dāng)天,對照組于體檢當(dāng)天抽取空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心5 min分離血清,置于低溫環(huán)境保存待測。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TIMP-1(參考范圍:>130 ng/mL)、MMP-9(參考范圍:>150 ng/mL)、IL-6(參考范圍:0～7 ng/L)水平,使用全自動分析儀檢測血清PCT水平(參考范圍:0～0.1 μg/L)。采用BTL-08型肺功能檢測儀(德國耶格公司)檢測3組研究對象最大呼氣峰值流速(PEF)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)。比較3組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平,以及肺功能指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.13組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平比較 重癥組TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平均高于輕癥組和對照組(P<0.05),輕癥組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平比較

2.23組肺功能指標(biāo)比較 重癥組PEF、FVC、FEV1水平低于輕癥組和對照組(P<0.05),輕癥組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組肺功能指標(biāo)比較

2.3血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,重癥組和輕癥組TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平與肺功能指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

2.4血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT檢測對重癥肺炎的診斷價值 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT聯(lián)合檢測診斷重癥肺炎的AUC高于單項檢測(P<0.05)。見表4。

表4 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT檢測對重癥肺炎的診斷價值

3 討 論

小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和肺組織分化不完善,呼吸中樞調(diào)節(jié)功能較差,免疫防御能力低下,容易感染,且感染后易擴散。既往有研究顯示,小兒呼吸道感染病因為支氣管短且狹窄,纖毛運動能力弱,支氣管彈力組織較少,肺泡面積較小及免疫功能未完全發(fā)育等[9]。小兒肺炎發(fā)生與特有生理解剖特點及感染后炎癥因子引起的機體過度免疫反應(yīng)有關(guān)。重癥肺炎發(fā)生與氣道炎癥反應(yīng)緊密相關(guān),炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)會加大肺炎炎癥反應(yīng),且其與肺炎急性加重和預(yù)后有一定聯(lián)系。臨床通過早期識別、及時治療對改善重癥肺炎的預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示,重癥組TIMP-1、MMP-9均高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組TIMP-1、MMP-9與PEF、FVC、FEV1呈負(fù)相關(guān),表明TIMP-1、MMP-9在重癥肺炎患兒中呈高表達(dá),且其與肺功能有關(guān),提示觀察患兒TIMP-1、MMP-9水平的變化對了解病情、觀察療效具有重要意義,與喬俊英等[10]研究結(jié)果相符。主要原因為基質(zhì)金屬蛋白酶屬于亞類金屬蛋白超家族,可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP-9可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,參與氣道炎癥反應(yīng),正常生理狀態(tài)下MMP-9表達(dá)極微,呼吸系統(tǒng)發(fā)生病變時肺實質(zhì)細(xì)胞等所有的細(xì)胞都會產(chǎn)生MMP-9,使MMP-9水平異常升高[11]。TIMP-1可通過抑制MMP-9的活性,保護和修復(fù)呼吸系統(tǒng)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜[12]。MéREI等[13]在一項研究中發(fā)現(xiàn)成人獲得性肺炎患者的血清TIMP-1和MMP-9水平顯著高于健康人群,且其水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)和危重評分呈正相關(guān),因此認(rèn)為該指標(biāo)可作為評估疾病程度的指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)重癥組IL-6高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組IL-6與PEF、FVC、FEV1呈負(fù)相關(guān),表明IL-6參與了重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展,重癥肺炎患兒機體炎癥因子與肺功能密切相關(guān),對其治療和預(yù)后評估有重要作用,有望成為新的治療靶點,與王靜等[14]研究結(jié)果相符。主要原因為細(xì)胞因子由多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生,具有多種生物學(xué)功能,細(xì)胞因子間的相互協(xié)調(diào)形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答,當(dāng)機體受外界刺激時,部分細(xì)胞因子水平升高,使血管受損,形成微血栓,進而導(dǎo)致肺組織損傷。相關(guān)研究顯示,IL-6水平與氣道反應(yīng)性和疾病嚴(yán)重程度有關(guān),隨著IL-6水平升高,氣道反應(yīng)性增高,病情加重[15]。有學(xué)者認(rèn)為,炎癥反應(yīng)在重癥肺炎患兒疾病發(fā)病過程中有重要作用,通過分析患兒炎癥因子情況,可為臨床醫(yī)師判斷預(yù)后提供參考[16]。血液中升高的炎癥因子會增加膠原蛋白凝聚性,抑制細(xì)胞外基質(zhì)的分解和刺激,進而導(dǎo)致氣道重塑。較高水平血清IL-6會加重血管內(nèi)皮功能損傷,使小氣道和肺泡組織結(jié)構(gòu)的變化,進而導(dǎo)致肺損傷。另外血清IL-6還可激活凝血系統(tǒng),促使微血栓形成,進而影響氣體交換[17]。

本研究結(jié)果顯示,重癥組PCT水平高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組PCT與PEF、FVC、FEV1呈負(fù)相關(guān),表明重癥肺炎患兒PCT與肺功能有密切關(guān)系,其水平降低提示肺功能狀況的改善,與鄭敏等[18]研究結(jié)果相符。主要原因為PCT是無激素活性的降鈣素的前肽物質(zhì),其在體外穩(wěn)定性較好,不受機體免疫抑制狀態(tài)的影響。組織創(chuàng)傷、局部或系統(tǒng)性的細(xì)菌感染均會誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生。既往有研究顯示,當(dāng)患者合并感染時,PCT的表達(dá)時間早于其他急性蛋白,因此監(jiān)測PCT水平有助于感染患者的早期診斷[19]。此外,本研究發(fā)現(xiàn),血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT聯(lián)合檢測診斷重癥肺炎的AUC值高于單項檢測,表明4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對重癥肺炎患兒的診斷價值較高,臨床可依據(jù)上述指標(biāo)水平對重癥肺炎患兒進行早期診斷和指導(dǎo)治療。

綜上所述,TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中均呈高表達(dá),且與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān),4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對重癥肺炎的診斷價值較高。