通用型CAR-T細胞藥物的開發(fā)策略及臨床研究進展

王 辰，張正平，李盈淳

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司研究院，南京 211100）

近年來，免疫療法已成為繼手術(shù)治療、放化療和靶向藥物治療之后另一種新型的腫瘤治療手段［1］。其中，CAR-T 作為腫瘤免疫治療的新療法，已在多種血液腫瘤的臨床治療中顯示出了卓越的療效［2］。截至2022 年12 月，美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準了6款自體CAR-T 產(chǎn)品上市，國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration，NMPA）也于2021 年先后批準了兩款自體CAR-T 產(chǎn)品上市。而自體CAR-T 細胞藥物的廣泛應(yīng)用仍存在著諸多限制。首先，自體CAR-T 細胞藥物屬于“個性化”產(chǎn)品，不利于規(guī)?；蜆藴驶?，且患者等待時間漫長［3］；其次，患者體內(nèi)T 細胞數(shù)量和質(zhì)量往往難以滿足體外擴增要求，致使CART 制備失敗率高；此外，自體CAR-T 細胞制備過程中易存在患者自身腫瘤細胞的污染，而腫瘤細胞經(jīng)過慢病毒轉(zhuǎn)導后亦可表達CAR，其表面抗原可通過與自身CAR 結(jié)合而逃避CAR-T細胞的靶向攻擊，最終導致臨床治療效果不佳［4］；最后，由于自體CAR-T 細胞產(chǎn)品的“個性化”特點及復雜性，其硬件及軟件成本均頗高，因而定價高昂，患者可及性存在困難［5］。基于自體CAR-T 細胞藥物所面臨的局限和挑戰(zhàn)，通用型CAR-T（universal CAR-T，UCAR-T）療法展現(xiàn)顯著優(yōu)勢。通用型CAR-T 又稱同種異體CAR-T，是從健康供者體內(nèi)采集T 細胞，并在體外通過基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴增，制備成現(xiàn)貨型的細胞藥物。由于其來源于健康供者，不受患者T 細胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿足上百人份的需求，具有絕對的時間和價格優(yōu)勢，能夠使更多的患者受益［6-7］。因此近幾年，通用型CAR-T 細胞療法也在細胞治療領(lǐng)域掀起了研發(fā)熱潮。然而，同種異體T細胞可能引起的移植免疫排斥反應(yīng)始終限制著通用型CAR-T的發(fā)展，產(chǎn)品開發(fā)依然面臨諸多挑戰(zhàn)［5］。本文對通用型CAR-T 面臨的挑戰(zhàn)及其可行的解決策略進行總結(jié)與探討，同時對國內(nèi)外通用型CAR-T 布局企業(yè)及其優(yōu)勢產(chǎn)品的最新臨床進展進行綜述，以期為開發(fā)新一代通用型CAR-T 細胞療法產(chǎn)品提供思路。

1 通用型CAR-T面臨的挑戰(zhàn)及解決策略

移植免疫排斥反應(yīng)是阻礙通用型CAR-T 發(fā)展的主要挑戰(zhàn)。一方面，供者T 細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）識別患者細胞表面人類白細胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA），可引發(fā)移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GvHD），造成機體器官損傷。另一方面，供者T 細胞表達的HLA被宿主免疫系統(tǒng)（T 細胞和NK 細胞）識別，即宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft activities，HvGA）而被迅速清除，影響CAR-T在體內(nèi)的存活。

1.1 GvHD解決策略

為了解決異體CAR-T細胞GvHD風險的問題，目前主要有兩種可行的開發(fā)策略（表1）：即對異體T細胞進行TCR 基因編輯以及無需基因編輯，篩選T細胞來源。

表1 通用型CAR-T細胞移植物抗宿主病(GvHD)解決策略比較

1.1.1 對異體T 細胞進行TCR 基因編輯 GvHD的主要病理機制是由于供體αβT 細胞表面的TCR識別受體細胞表面的MHC/肽類復合物而被激活，然后通過進一步克隆性增殖和分化形成細胞毒T細胞，異常釋放多種細胞因子，攻擊受體靶器官，造成組織損傷［8-9］。由此可知，直接導致患者體內(nèi)發(fā)生GvHD 的“罪魁禍首”是供者TCR，因而可以通過基因編輯手段敲除或敲減TCR 的保守區(qū)基因，例如TRAC 或TRBC 等，從而降低GvHD 的發(fā)生風險［10］。目前通用型CAR-T 細胞治療的主流產(chǎn)品即是通過基因編輯手段改造的T細胞，已有多項臨床實驗證明其可行性。

近20年來，基因編輯技術(shù)突飛猛進，從早期的鋅指核酸酶（Zinc finger nucleases，ZFN）技術(shù)、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)蛋白核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALEN）技術(shù)到最近日臻成熟的規(guī)律成簇間隔短回文重復序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）技術(shù)或是Precision BioSciences 專有的ARCUS 基因編輯技術(shù)，均能通過與靶向序列特異性結(jié)合的DNA 結(jié)構(gòu)域及靶向性核酸內(nèi)切酶，成功實現(xiàn)精細可控的基因組編輯（表2），目前基因編輯技術(shù)也已被廣泛應(yīng)用于細胞免疫治療，為通用型CAR-T 的開發(fā)帶來了希望［14］。除了上述幾種靶向DNA 的基因編輯技術(shù)，經(jīng)典的RNA 干擾（RNA interfering，RNAi）技術(shù)近年來也被應(yīng)用于免疫細胞中的基因沉默［15］。RNAi 可以通過靶向RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平有效下調(diào)基因表達，而不會導致基因功能的完全喪失，為T細胞相關(guān)基因表達的調(diào)控增添了更多的可能。然而基因編輯技術(shù)潛在的脫靶（off-targets）隱患還是不容忽視的。當然隨著人類對于基因組學認知的不斷進步，研究者也通過對靶序列設(shè)計、靶位點選擇、核酸酶改造、載體轉(zhuǎn)運方式等方面進行優(yōu)化有效增強了基因編輯技術(shù)的特異性，以期降低脫靶的風險［16］。另一方面，可以通過生物信息學預測脫靶位點，研究者開發(fā)了GUIDE-seq、CIRCLE-seq、SITE-seq 等多種非偏倚性脫靶檢測方法，提高了脫靶效應(yīng)檢測的精度和廣度，有效促進了基因編輯技術(shù)在基因治療中的臨床應(yīng)用［17-18］。除此之外，還可通過共表達人CD3ζ 序列的截斷形式——T 細胞受體抑制分子（T-cell receptor inhibitory，TIM）來抑制供體T 細胞的TCR 信號通路，從而避免GvHD 的發(fā)生［19］。Celyad 公司基于TIM 開發(fā)了全球首個非基因編輯的同種異體CAR-T 臨床研究項目CYAD-101，其臨床前研究表明，當TIM 與NKG2D 特異性CAR 共表達時，CYAD-101 細胞顯示出降低的同種異體潛能，體內(nèi)實驗未觀察到GvHD 反應(yīng)，同時并不干擾CAR-T細胞介導的抗腫瘤活性。

表2 DNA基因編輯策略的比較[11-14]

1.1.2 篩選T細胞來源 病毒特異性T（virus specific T，VST）細胞在臨床上已廣泛應(yīng)用于同種異體造血干細胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）或?qū)嶓w器官移植（solid organ transplant，SOT）后的抗病毒治療，至今為止沒有任何嚴重GvHD 的報告［5，7］。同時，隨著技術(shù)手段的不斷更新發(fā)展，目前研究者已可以從血清陽性供者、健康供者外周血或者臍帶血中成功分離并生產(chǎn)獲得大量可用的VST 細胞［20］。多個團體和機構(gòu)也開發(fā)了異基因第三方商業(yè)化VST 庫，可用于HCT 和OCT 患者的治療，增強了VST 細胞治療的可及性［21-22］。基于VST的這些特性，VST 細胞成為同種異體CAR-T 細胞治療的理想候選者。此外，基因標記試驗顯示，VST 在體內(nèi)潛伏存活期可達10 年之久，能夠維持預防腫瘤復發(fā)的長期免疫［22］。以CD30（霍奇金淋巴瘤）、HER2（膠質(zhì)母細胞瘤）和GD2（神經(jīng)母細胞瘤、骨肉瘤）為靶點的自體CAR-VST細胞已成功制造并輸注入患者體內(nèi)，呈現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和有效性，證明了VST 作為CAR-T 細胞治療的可行性［22］。

不同于αβT細胞，γδT細胞能夠直接識別非肽類腫瘤抗原（IPP 磷酸化代謝物），不依賴于特定的MHC，因而回輸患者體內(nèi)GvHD 風險低，其臨床安全性已在異體腫瘤的治療中被多次證實［23］，γδT細胞亦是開發(fā)通用型CAR-T 細胞的候選細胞來源。同時其類似自然殺傷（natural killer，NK）細胞，可通過其細胞表面表達的NKG2D 受體作用直接快速殺傷腫瘤細胞，兼具固有免疫細胞和獲得性免疫細胞的特點［24］。此外，γδT細胞在對抗腫瘤癥尤其是實體腫瘤浸潤方面發(fā)揮著重要的作用，一項針對25 種惡性腫瘤（5 782 例腫瘤樣本）及14 種非腦實體瘤（3 238 例腫瘤樣本）的研究數(shù)據(jù)分析顯示，瘤內(nèi)γδT細胞的浸潤與良好的腫瘤預后具有顯著的正相關(guān)性［25］。目前國內(nèi)外已有Adicet Bio、TC BioPharm、博生吉、河北森朗等多家公司開始布局γδT 細胞療法平臺用于通用型CAR-T 的開發(fā)。雖然UCAR-γδT 的相關(guān)研究還處于一個較初期的階段，其體外分離培養(yǎng)困難、轉(zhuǎn)導效率低的問題仍亟待解決，但是無法否認這項技術(shù)未來發(fā)展的潛力。

Ⅰ型NKT 細胞，或稱恒定NKT（invariant NKT，iNKT）類似于γδT 細胞，其細胞表面僅表達恒定保守的TCR，識別腫瘤不受MHC限制［26］，亦不會介導GvHD，因而利用iNKT 細胞進行通用型CAR-T 細胞藥物的開發(fā)也是可行的研究思路。iNKT除了能夠直接殺傷CD1d+腫瘤，亦具有免疫輔助作用，可進一步激活DC 細胞、NK 細胞、CD8 T 細胞等多種免疫細胞，在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用［27］。臨床研究證實，iNKT 細胞比例與實體瘤患者良好的預后及延長的生存期具有很強的正相關(guān)性［27］。一項最新臨床研究（NCT03294954）的初步結(jié)果亦表明，采用GD2 CAR- iNKT 細胞治療兒童神經(jīng)母細胞瘤患者是可行且安全的［28］。目前Kuur Therapeutics 公司與貝勒醫(yī)學院合作開發(fā)了多款同種異體CAR-NKT產(chǎn)品，初步臨床數(shù)據(jù)已證實CARNKT的巨大治療潛力。

目前，國內(nèi)外通用型CAR-T 產(chǎn)品布局公司通過上述策略已經(jīng)可以有效控制GvHD 的發(fā)生，截至2020 年12 月，國內(nèi)外通用型CAR-T 未見任何3 級以上嚴重GvHD 不良反應(yīng)報道，臨床安全性良好。此外，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)顯示，人體正?？赡褪懿怀^5E4/kg 異體T 細胞而不引起GvHD，因而通用型細胞治療企業(yè)據(jù)此對終產(chǎn)品制劑中異體TCRα 陽性細胞比例和數(shù)量進行嚴格質(zhì)量控制，亦可進一步避免GvHD的發(fā)生。

1.2 HvGA改善方案

比較B 細胞急性淋巴細胞白血?。˙ cell acute lymphocytic leukemia，B-ALL）患者接受自體CAR-T和通用型CAR-T 治療后的藥代動力學數(shù)據(jù)，諾華公司針對CD19的自體CAR-T 細胞產(chǎn)品Kymriah 輸注患者后，平均體內(nèi)存續(xù)時間可達168 d［29］；而Cellectis 公司靶向CD19 的通用型CAR-T 細胞產(chǎn)品UCART19 給藥后，大多數(shù)患者體內(nèi)存續(xù)時間不足30 d，最長僅為120 d［30］。而造成自體和通用型CAR-T 細胞體內(nèi)存續(xù)時間差異較大的直接原因就是宿主免疫系統(tǒng)對于異體細胞的排斥作用，相比于臨床可控的GvHD，直接影響CAR-T 細胞體內(nèi)療效發(fā)揮的HvGA 無疑成為了通用型CAR-T 發(fā)展過程中最大的障礙。目前改善HvGA的策略（表3）主要包括免疫清除或抑制，免疫逃逸以及HLA 匹配方法。

表3 通用型CAR-T細胞宿主抗移植物反應(yīng)(HvGA)解決策略比較

1.2.1 免疫清除或抑制 由于導致HvGA 的直接原因是宿主T細胞及NK細胞等免疫細胞對于供體細胞的清除，通過減少宿主本身的免疫細胞數(shù)量可以有效抑制HvGA。首先可以從CAR-T 輸注前的預處理方案著手，通用型CAR-T 細胞比自體CAR-T 細胞需要更加強烈的清淋措施，以給予異體CAR-T 足夠的存活和擴增時間。Cellectis 公司通過在清淋方案中添加CD52 單抗進一步清除患者自身的T 細胞［6］，臨床研究結(jié)果證實給予CD52單抗的患者組相較于正常清淋組別呈現(xiàn)出更優(yōu)的治療效果［30］。但是這種高強度的淋巴細胞耗竭可能給患者帶來額外的感染風險［31］，T 細胞和NK 細胞的持續(xù)缺乏甚至會威脅生命。因而最理想的免疫抑制策略是可以抑制免疫排斥反應(yīng)，但保留部分免疫保護。Mo 等［32］通過在通用型CAR-T 細胞上共表達一種可識別4-1BB 的同種免疫防御受體（alloimmune defense receptor，ADR），以期達到選擇性清除同種反應(yīng)性淋巴細胞，而不影響靜息T細胞和NK 細胞的目的。臨床前實驗已證實這種獨特設(shè)計極大的增強了通用型CAR-T 在荷瘤小鼠體內(nèi)的持續(xù)性和有效性。

1.2.2 免疫逃逸 另一種改善HvGA 的策略是通過基因編輯手段幫助異體CAR-T 細胞逃避宿主免疫細胞的識別及清除。供體T 細胞表面的HLA-I類分子是宿主T細胞免疫排斥的關(guān)鍵介質(zhì)，基于所有HLA-I 類分子中都含有一個絕對保守的β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2M），因此可以通過基因編輯通用型CAR-T 細胞上的β2M，阻斷HLA-I類分子的表達，有效降低患者T細胞的免疫排斥作用［33］。然而值得一提的是，HLA 分子亦是NK 細胞主要的配體抑制劑，若CAR-T細胞完全缺失HLA-I類分子，會導致患者體內(nèi)的NK 細胞將它們識別為“缺失自我”（“missing self”），無法再產(chǎn)生NK 細胞抑制信號而導致NK 細胞激活，從而造成受體NK細胞對異體CAR-T細胞的識別和殺傷更為敏感［5］。為進一步防止NK 細胞對異體CAR-T 細胞的免疫排斥作用，可以使CAR-T 細胞表達非經(jīng)典HLA 分子（如HLA-E 和HLA-G）［34］，或過表達siglec 7 和siglec 9配體［35］，保護通用型CAR-T免受NK細胞的殺傷。盡管目前已經(jīng)開發(fā)了多種策略來抑制或清除受體體內(nèi)的反應(yīng)性NK 細胞，但由于NK 細胞的異質(zhì)性，采用廣泛的策略來抑制所有NK 細胞并不容易。

1.2.3 HLA 匹配 最后，使用HLA-A/B/DR 位點為高頻單倍體的純合子供體生成通用型 CAR-T 產(chǎn)品庫，即篩選與大多數(shù)人群HLA 等位基因相匹配的T 細胞來作為制備通用型CAR-T 細胞的原材料，也為避免排斥提供了一種額外的可能性。誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，IPSC）兼具無限自我更新以及可分化為多種細胞的優(yōu)勢［36］，借助其建立“超級供體”細胞庫具有可觀的前景。國際上，美國、歐洲、日本等均已建立覆蓋人群范圍廣泛的“超級供體”IPSC 庫。另一方面，以IPSC 為來源大規(guī)模制備CAR-T 細胞的技術(shù)壁壘也已被研究者們攻克［37］，F(xiàn)ATE Therapeutics公司開發(fā)的首個源自IPSC的通用型CAR-T細胞療法產(chǎn)品FT819 已在體內(nèi)小鼠模型中顯示了對抗血液腫瘤的有效性［38］。然而，IPSC 的永生化也存在一定的風險，因為尚不能排除未分化IPSC 的致瘤可能。

從CAR-T細胞的細胞組成以及CAR 基因遞送方式等方面入手，提高CAR-T 細胞在體內(nèi)的殺傷能力和持久性亦是通用型CAR-T 的發(fā)展趨勢之一。研究表明，CAR-T 細胞終產(chǎn)品中低分化細胞干細胞樣記憶型T 細胞（stem cell memory T cells，TSCM）的比例與其體內(nèi)擴增時間呈正相關(guān)，其對實現(xiàn)腫瘤的長期緩解至關(guān)重要［39］。據(jù)此Poseida Therapeutics 公司不斷優(yōu)化提高CAR-T 產(chǎn)品中TSCM的比例，并已成功應(yīng)用于異體CAR-T 細胞的開發(fā)。此外，CD4+和CD8+T 細胞比率的平衡對CAR-T 細胞的抗腫瘤活性具有重要影響。Juno Therapeutics公司亦發(fā)現(xiàn)CAR-T 細胞產(chǎn)品中CD4+和CD8+組成比例為1∶1時，治療B-ALL患者可以達到更高的緩解率［40］。同時，有別于傳統(tǒng)CAR-T 通過慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒將CAR 基因隨機插入T 細胞基因組中，Precision BioSciences、CRISPR Therapeutics 等公司通過基因編輯手段聯(lián)合腺相關(guān)病毒載體實現(xiàn)了CAR 基因在TRAC 基因座位的定點插入，可一步法制備通用型CAR-T 產(chǎn)品，這種策略不僅增加了產(chǎn)品的一致性，而且降低了隨機插入的致癌風險，同時研究發(fā)現(xiàn)，將CAR 定點插入TRAC 位點可避免本底CAR 信號傳導，延遲效應(yīng)T 細胞的耗竭，從而有效增強CAR-T 細胞在體內(nèi)的持續(xù)性［41］。此外，基于轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座酶的基因遞送手段也正在蓬勃發(fā)展，利用該系統(tǒng)可能產(chǎn)出具有更高比例TSCM的CAR-T 產(chǎn)物，且相比于病毒載體轉(zhuǎn)導具有顯著的成本優(yōu)勢。

2 全球通用型CAR-T臨床研究進展

通用型CAR-T 已經(jīng)成為細胞治療免疫領(lǐng)域的必然趨勢，具有明顯的優(yōu)勢，國內(nèi)外眾多企業(yè)對其進行了布局，越來越多兼具安全性及有效性的通用型CAR-T 產(chǎn)品涌現(xiàn)出來，為更多的腫瘤患者提供了希望。下文將對國內(nèi)外通用型CAR-T 產(chǎn)品的主要臨床進展情況進行綜述，表4 也對通用型CAR-T 產(chǎn)品的代表企業(yè)及其優(yōu)勢產(chǎn)品的技術(shù)特點及臨床治療效果進行了匯總分析。

2018年ASH年會上，Allogene公司公布了全球第1 個針對CD19 靶點的通用型CAR-T 細胞產(chǎn)品UCART19 的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)［30］，入組的受試者包括7 名兒童及14 名成人復發(fā)/難治性（relapsed/refractory，R/R）B-ALL 患者，療效數(shù)據(jù)令人鼓舞，接受CD52 單抗預處理方案的患者中，82%患者達到了完全緩解（complete response，CR）或完全緩解伴隨不完全血液恢復（complete remission with incomplete count recovery，CRi）。安全性方面，3/4級別細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）發(fā)生率為14%，未觀察到3 級及以上免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome，ICANS）或GvHD。

ALLO-715是一種靶向BCMA 的通用型CAR-T療法，是用于治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的新療法。UNIVERSAL 研究納入了35 例R/R MM 患者，結(jié)果表明ALLO-715 的療效及其在患者體內(nèi)的擴增情況與CAR-T 細胞的劑量呈正相關(guān)性［42］。高劑量組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）達60%，其中40%患者獲得了非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或者更好的應(yīng)答，而在這6 名VGPR 或更優(yōu)應(yīng)答患者中5 例達到微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）陰性。同時，各劑量的ALLO-715 均展現(xiàn)出了良好的耐受性，在31 例可評估安全性的患者中，未觀察到GvHD、ICANS和3級及以上的CRS不良反應(yīng)。

CYAD-101 是Celyad 公司開發(fā)的全球首個非基因編輯的同種異體CAR-T 細胞產(chǎn)品。Ⅰ期alloSHRINK 臨床試驗［43］觀察到了CYAD-101 對于實體瘤令人鼓舞的臨床療效，入組的15 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者總體疾病控制率（disease control rate，DCR）達73%，2 名患者達到了部分緩解（partial remission，PR），9 名患者達到了疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為3.9個月。安全性方面，所有患者均未發(fā)生3級及以上治療相關(guān)的嚴重不良事件。

2021 年12 月，Precision BioSciences 公 司 在ASH 年會公布了靶向CD19 的現(xiàn)貨CAR-T 產(chǎn)品PBCAR0191治療R/R非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和B-ALL 患者的Ⅰ/Ⅱa 期臨床試驗數(shù)據(jù)［44］，結(jié)果表明，加強預處理方案（enhanced lymphodepletion，eLD）相比于標準預處理方案（standard lymphodepletion，sLD）呈現(xiàn)出更高峰值的CAR-T 擴增及更持久的擴增時間，單次注射DL3劑量的PBCAR0191 有效性良好，ORR 和CR 率分別達75%和50%，且在既往接受過CAR-T 治療的患者中同樣有效。此外，無3 級以上CRS 發(fā)生，僅有1 例3 級及以上ICANS 發(fā)生，未觀察到任何GvHD事件。

2021 年10 月，CRISPR Therapeutics 公司更新了靶向CD19 的同種異體CAR-T 療法CTX110 用于治療R/R CD19+B 細胞惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗（CARBON）數(shù)據(jù)［45］，該試驗已納入30 例R/R 大B細胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者，單次注射DL2 及以上劑量的CTX110，ORR 和CR 率分別為58%和38%。CTX110 在所有劑量下都具有良好的耐受，無GvHD、3級以上CRS或ICANS不良反應(yīng)。

2021 年12 月，Adicet Bio 公司公布了同種異體靶向CD20 的CAR γδT 細胞療法ADI-001 治療R/R B-NHL 患者的Ⅰ期臨床試驗（GLEAN-1）中期數(shù)據(jù)［46］。截至2021 年11 月22 日，6 例患者接受了ADI-001治療。4例可評估療效患者，ORR為75%，CR 率為50%。同時，ADI-001 表現(xiàn)出良好耐受性，未報告GvHD、ICANS或3級或以上CRS。

KUR-502 是Kuur Therapeutics 公 司 首 款 靶 向CD19的通用型CAR-NKT細胞療法，其Ⅰ期臨床試驗（ANCHOR）最新數(shù)據(jù)［47］表明，7 例可評估的R/R CD19陽性惡性腫瘤患者，總體CR 率達43%，PR 率達14%，且2 例患者完全緩解（CR）持續(xù)超過6 個月，ORR 和DCR 分別為57%和71%。此外，2 例既往自體CAR-T 治療后復發(fā)的患者，回輸KUR-502后亦觀察到緩解。同時，KUR-502 表現(xiàn)出良好的耐受性，無ICANS 和GvHD 報道，3 例患者出現(xiàn)1 級CRS。

TruUCAR GC027 是亙喜生物公司開發(fā)的靶向CD7 靶點的通用型CAR-T 細胞產(chǎn)品，也是針對R/R T細胞急性淋巴細胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）的首個進入臨床階段的通用型CAR-T 細胞。2020 年AACR 年會上，亙喜公布了TruUCAR? GC027 的最新臨床試驗結(jié)果［48］，28 d 隨訪時間內(nèi)，5 名入組患者均獲得CR，4 名受試者獲得MRD-CR。安全性方面，5 名患者均能夠耐受TruUCAR? GC027 單次輸注，試驗中未觀察到任何ICAN 或急性GvHD 發(fā)生，同時觀察到5 名患者出現(xiàn)不同程度的CRS，但均在可控范圍內(nèi)。

CTA101 是北恒生物公司開發(fā)的靶向CD19 及CD22 雙靶點的通用CAR-T 細胞療法產(chǎn)品，已于2022 年3 月獲得NMPA 的臨床試驗默示許可。2020 年ASH 年會上北恒生物公司公布了CTA101的安全性及有效性數(shù)據(jù)［49］，入組的6 例R/R B-ALL患者中，5 例患者獲得CR/CRi，且均為MRD 陰性。所有患者均未觀察到GvHD 及ICAN 事件，1 例患者發(fā)生了3級CRS。

3 總結(jié)與展望

綜合來看，相比于自體CAR-T 治療，通用型CAR-T 在細胞制備、質(zhì)控、臨床給藥方面簡化了細胞治療的復雜程度，降低了產(chǎn)品成本，但同時也帶來了新的挑戰(zhàn)，同種異體T細胞可能引起的移植免疫排斥反應(yīng)始終阻礙著通用型CAR-T 的臨床應(yīng)用及發(fā)展。本課題組前期研究探索也發(fā)現(xiàn)，相比于目前已能夠通過基因編輯、終產(chǎn)品質(zhì)量檢測等手段有效控制的GvHD 安全風險，患者體內(nèi)免疫細胞對于異體細胞的快速清除問題才是通用型CAR-T產(chǎn)品開發(fā)過程中最大的障礙。然而隨著基因編輯技術(shù)的不斷進步，以及對于免疫細胞認知的不斷深入，本文中介紹的一系列具有臨床優(yōu)勢的UCAR-T 產(chǎn)品也依靠獨特的技術(shù)平臺及開發(fā)策略殺出重圍，在多項血液瘤甚至實體瘤的臨床研究中展現(xiàn)出可喜的臨床療效及安全性，有望開發(fā)出新一代更加安全有效的通用型CAR-T 產(chǎn)品，造福于更多腫瘤患者。

表4 國內(nèi)外UCART重要臨床進展