尤啟冬/姜正羽團(tuán)隊(duì)在J Am Chem Soc上發(fā)表即時(shí)終止PROTAC蛋白降解的新策略

2023 年4 月，國(guó)際著名期刊Journal of the American Chemical Society（IF：16.383）發(fā)表了中國(guó)藥科大學(xué)校藥學(xué)院尤啟冬/姜正羽團(tuán)隊(duì)題為“Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation”的最新研究成果。本校藥學(xué)院博士后金雨輝為本文的第一作者，藥學(xué)院尤啟冬教授、姜正羽特聘研究員，福建醫(yī)科大學(xué)李寧教授為本論文的通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本論文的第一通訊單位。

近年來(lái)，蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTACs）蓬勃發(fā)展。PROTACs 技術(shù)的特點(diǎn)是利用雙功能分子調(diào)控體內(nèi)泛素化降解系統(tǒng)，催化性地誘導(dǎo)相關(guān)靶蛋白的降解，從而直接下調(diào)細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的含量，成為創(chuàng)新藥物研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。然而，作為事件驅(qū)動(dòng)型分子，PROTAC 在蛋白降解過(guò)程中并未被消耗，而是催化性地持續(xù)誘導(dǎo)靶蛋白降解。隨著PROTACs技術(shù)應(yīng)用于大量功能性靶標(biāo)的調(diào)控，如何干預(yù)和調(diào)節(jié)這類催化性降解過(guò)程變得日益重要。實(shí)現(xiàn)靶蛋白的可控降解和按需終止是PROTACs技術(shù)中亟待解決的關(guān)鍵性問(wèn)題。

針對(duì)PROTAC 誘導(dǎo)的事件驅(qū)動(dòng)性（event-driven）降解過(guò)程，團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)性提出了能夠即時(shí)終止蛋白降解過(guò)程的連接-清除（Ligation to Scavenging）策略。該策略由四嗪標(biāo)記的PROTAC 分子（Tz-PROTACs）和反式環(huán)辛烯（TCO）修飾的樹枝狀大分子PAMAM-G5-TCO 組成?；跇渲罘肿拥木薮蟊砻婧退泥?TCO 的逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（IEDDA）的高反應(yīng)性，PAMAM-G5-TCO 可通過(guò)IEDDA 反應(yīng)快速清除游離的Tz-PROTACs，從而實(shí)現(xiàn)靶向蛋白降解的終止調(diào)控，使已下調(diào)的靶蛋白逐步恢復(fù)到正常水平。研究通過(guò)對(duì)BET蛋白、PARP蛋白等多個(gè)底物蛋白的降解終止論證了該策略的可靠和適用性，為PROTAC降解技術(shù)裝上了可靠的“剎車”。

本研究通過(guò)多學(xué)科交叉，整合藥物分子設(shè)計(jì)、生物正交化學(xué)和材料科學(xué)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)PROTACs 分子的高效清除和對(duì)事件驅(qū)動(dòng)性降解過(guò)程的快速終止，綜合性地解決了可控蛋白降解領(lǐng)域中的瓶頸問(wèn)題。同時(shí)，連接-清除（Ligation to Scavenging）系統(tǒng)操作簡(jiǎn)單，只需加入Tz-PROTACs 或PAMAM-G5-TCO 即可啟動(dòng)/關(guān)閉靶蛋白的降解過(guò)程，無(wú)需任何附加操作，使得精準(zhǔn)和按需調(diào)節(jié)細(xì)胞中的靶蛋白水平成為可能，為蛋白降解技術(shù)的應(yīng)用開拓了新模式。

該工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目、江蘇省杰出青年基金項(xiàng)目和中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃的資助，以及江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。

論文鏈接：https：//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12809