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    膽囊癌的靶向治療研究進(jìn)展

    2023-04-20 11:17:12杜麗文劉建生
    臨床肝膽病雜志 2023年12期
    關(guān)鍵詞:膽道單抗靶向

    杜麗文, 劉建生

    1 山西醫(yī)科大學(xué), 太原 030001; 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科, 太原 030001

    膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)是膽道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,占膽道腫瘤的2/3 左右,5 年生存率僅有5%[1]。該病早期無(wú)特殊表現(xiàn),當(dāng)患者出現(xiàn)上腹部疼痛、腹脹甚至黃疸等非特異性癥狀時(shí),通常表明腫瘤已經(jīng)處于進(jìn)展期[2]。迄今為止,外科手術(shù)是GBC最有效的治療方法,但因其惡性程度高,易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移,并直接侵犯肝臟,故根治性手術(shù)對(duì)于晚期GBC 療效有限[3-4]。此外,由于GBC 容易產(chǎn)生放化療耐藥性,放化療等綜合治療效果也不佳[5]。

    靶向治療是一種根據(jù)細(xì)胞或分子表面明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)特異性地選擇相應(yīng)的靶向位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用致使癌細(xì)胞死亡的治療方式[6-7]。近年來(lái),隨著對(duì)GBC 潛在致病機(jī)制的深入研究以及測(cè)序技術(shù)如二、三代測(cè)序、人類全基因組測(cè)序、RNA 測(cè)序及表觀遺傳學(xué)和代謝組學(xué)分析的快速發(fā)展,越來(lái)越多的基因突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),并開(kāi)展了針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)[8]。本文旨在通過(guò)回顧GBC靶向治療的研究進(jìn)展,對(duì)相應(yīng)的通路及靶向治療藥物進(jìn)行總結(jié)和歸納,以期為GBC的臨床治療提供新思路。

    1 ErbB通路

    該通路包括ErbB1、ErbB2、ErbB3 和ErbB4,也稱為HER1(EGFR)、HER2、HER3 和HER4,即HER 家族。ErbB基因是細(xì)胞表面受體,具有跨膜酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,能夠與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合激活多個(gè)下游信號(hào)通路。Li等[9]通過(guò)人類全基因組測(cè)序等發(fā)現(xiàn),ErbB 通路是GBC最廣泛的突變通路,影響36.8%的樣本。本文將以ErbB1和ErbB2為例具體介紹。

    1.1 ErbB1/HER1/EGFR ErbB1 也稱HER1 或者表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR),是一種Ⅰ型受體酪氨酸激酶。EGFR 在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移中起關(guān)鍵作用并抑制細(xì)胞凋亡,通過(guò)激活多種細(xì)胞下游信號(hào)通路發(fā)揮作用,包括分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)等途徑。

    目前針對(duì)EGFR 的藥物主要有兩類:第一類是與EGFR 胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合的單克隆抗體(EGFR-mAb),主要包括西妥昔單抗和帕尼單抗,通過(guò)抑制下游信號(hào)通路從而阻止EGFR 二聚體活化發(fā)揮作用;第二類是通過(guò)與ATP 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR 胞內(nèi)酪氨酸激酶并間接抑制其功能的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),主要包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼,目前已經(jīng)改進(jìn)至三代EGFR-TKI 藥物來(lái)對(duì)抗EGFR的突變活性[10-11]。

    Mody等[12]報(bào)道了1例Ⅳ期GBC患者,在接受口服EGFR-TKI 聯(lián)合化療治療后,患者CA19-9 恢復(fù)正常,PET/CT 顯示疾病完全緩解;Lubner 等[13]的一項(xiàng)10 例GBC 患者多中心Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)告:厄洛替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合顯示出臨床活性,且很少出現(xiàn)3~4 級(jí)不良反應(yīng),這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為使用EGFR-TKI 治療GBC 提供了依據(jù);Chen等[14]的試驗(yàn)說(shuō)明加用西妥昔單抗并沒(méi)有顯著提高吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)化療治療GBC的客觀緩減率(objective response rate,ORR),但有改善無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)的趨勢(shì)。此外,Cai 等[15]通過(guò)薈萃分析評(píng)估了EGFR 靶向藥物GEMOX 在膽道癌中的聯(lián)合治療:與單獨(dú)使用GEMOX 相比,GEMOX 和EGFR 靶向藥物的組合總生存期(overall survival,OS)沒(méi)有顯著差異(P=0.39),但是改善了PFS(P=0.03);EGFR-TKI 和EGFR-mAb 相比,EGFR-TKI組獲得了更好的ORR。

    1.2 ErbB2/HER2 ErbB2 也稱HER2,是跨膜酪氨酸激酶受體,可介導(dǎo)MAPK通路及PI3K/Akt/mTOR 通路,參與細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、黏附、遷移和分化[16]。對(duì)108 例中國(guó)和107 例美國(guó)GBC 患者進(jìn)行了全面的基因組分析后,Yang等[17]發(fā)現(xiàn)基因ErbB2突變?cè)谥袊?guó)患者中占18.5%,在美國(guó)患者中占13.1%。目前針對(duì)ErbB2 靶向治療的藥物主要包括:曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、來(lái)那替尼和阿法替尼等。

    Kiguchi等[18]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ErbB2在膽道上皮基底層的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致100%的轉(zhuǎn)基因小鼠在3 月齡前發(fā)生膽囊癌,證實(shí)ErbB2 是膽囊癌的原癌基因。近年來(lái)相關(guān)臨床案例中,Jeong等[19]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究說(shuō)明曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑(GC)化療方案在HER2陽(yáng)性GBC患者中ORR為50%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為100%,這項(xiàng)試驗(yàn)雖然只有4 例樣本,但是為進(jìn)一步的研究提供了參考;Lee等[20]在一項(xiàng)34 例患者多中心Ⅱ期試驗(yàn)中對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)治療GC 難治性HER2陽(yáng)性膽道癌進(jìn)行研究,結(jié)果顯示:DCR 為79.4%,中位PFS(mPFS)為5.1 個(gè)月;中位OS(mOS)為10.7 個(gè)月,此研究表明,對(duì)于HER2 陽(yáng)性膽道癌,曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFOX 方案治療顯示出良好的效果,且不良反應(yīng)可接受,值得進(jìn)一步研究。綜合現(xiàn)有的試驗(yàn),如何選擇GBC的靶向藥物還需進(jìn)一步探索,同時(shí)使用靶向藥物前對(duì)患者進(jìn)行必要的基因檢測(cè),可以很大程度上為用藥提供參考,提升治療方案的有效性。

    2 VEGF/VEGFR 通路

    抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是重要的血管生成調(diào)節(jié)因子,參與傷口愈合、血管生成及血管通透性改變,VEGF的過(guò)表達(dá)與晚期腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[21]。抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑可與VEGF 結(jié)合,從而競(jìng)爭(zhēng)性減少VEGF 與VEGFR 的結(jié)合,抑制微血管生成,與之相關(guān)的藥物有:貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、索拉非尼、舒尼替尼、索凡替尼等。

    Zhu 等[22]的一項(xiàng)納入10 例GBC 患者的Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了貝伐珠單抗與GEMOX 聯(lián)合治療的療效和安全性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果為聯(lián)合用藥組mPFS 為7 個(gè)月,OS 為12.7 個(gè)月,均高于單純化療組;在Iyer 等[23]的一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,11例GBC患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和卡培他濱(GEMCAP)治療的mPFS為8.1 個(gè)月,mOS 為11.3 個(gè)月,同樣高于單純化療組;此外,Xu等[24]在包括5例GBC在內(nèi)的39例膽道癌患者中進(jìn)行了索凡替尼的研究,患者mPFS 為3.7 個(gè)月,mOS 為6.9 個(gè)月,說(shuō)明索凡替尼單藥治療膽道癌的臨床療效中等,耐受性和安全性良好。然而B(niǎo)engala等[25]通過(guò)包括14例GBC在內(nèi)的46例膽道癌患者研究得出結(jié)論:索拉非尼單藥治療毒副作用較小但活性低:PFS為2.3個(gè)月,mOS為4.4個(gè)月。

    截止目前,可以初步得到VEGF/VEGFR 與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用比單純化療有效性更高的結(jié)論,但仍需要進(jìn)行更多的病例對(duì)照研究來(lái)更好地闡明這些方案的確切功效。

    3 PI3K/Akt/mTOR通路

    由ErbB 和VEGF 激活的PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路參與多種細(xì)胞生理過(guò)程,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化和細(xì)胞凋亡等,與多種癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[26]。該通路的異常,例如PI3K突變、PI3KCA擴(kuò)增、磷酸化Akt(p-Akt)和p-mTOR 異常,均與GBC 的預(yù)后相關(guān)[27]。針對(duì)該通路常用的藥物有:PI3K 抑制劑(copanlisib)、Akt 抑制劑(MK-2206)以及mTOR 抑制劑依維莫司(everolimus)。

    PI3K/Akt 通路的激活會(huì)增加化療耐藥性,因此使用PI3K 通路抑制劑可以輔助治療。Tan 等[28]一項(xiàng)納入包括3 例GBC 在內(nèi)的24 例膽道癌患者的Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了PI3K 抑制劑copanlisib 的療效和安全性,結(jié)果顯示,在GC 方案的基礎(chǔ)上加用copanlisib 未能改善患者6 個(gè)月的PFS,但是試驗(yàn)結(jié)果與PI3K/Akt/mTOR 通路調(diào)控的抑癌基因PTEN 表達(dá)相關(guān):與PTEN 高表達(dá)的患者相比,copanlisib 聯(lián)合GC 方案改善了PTEN 低表達(dá)患者的PFS 和OS,兩組的mOS 分別為7.0個(gè)月和17.9 個(gè)月,未來(lái)的研究可以考慮將PTEN 作為潛在的生物標(biāo)志物。

    mTOR 是PI3K/Akt 信號(hào)通路的下游介質(zhì)。針對(duì)mTOR 抑制劑依維莫司的Ⅱ期臨床研究[29]結(jié)果顯示,依維莫司有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,14 例GBC 患者mPFS為6.0個(gè)月,mOS 為9.5個(gè)。Costello 等[30]對(duì)依維莫司加吉西他濱兩種藥物方案和依維莫司加GC 三種藥物方案進(jìn)行了Ⅰ期試驗(yàn),以確定兩種聯(lián)合方案的最大耐受劑量,并對(duì)膽囊膽管癌患者進(jìn)行在最大耐受劑量?jī)?nèi)的治療,結(jié)果顯示,在納入的10 例患者中,6 例患者病情穩(wěn)定,4例進(jìn)展,故這三種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以作為未來(lái)臨床治療方案的選擇。

    綜上,由于樣本量較少,將PI3K/Akt/mTOR 通路抑制劑應(yīng)用于臨床之前仍需要更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。此外無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合化療,用藥前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè),增加這些藥物的靶點(diǎn)特異性將提高患者治療效果。

    4 MAPK(RAS/RAF/MEK/ERK)通路

    MAPK 信號(hào)通路是一條重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,RAS/RAF/MEK/ERK 是該通路中最常見(jiàn)的途徑,可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng),但在癌癥中經(jīng)常失調(diào)。多種癌細(xì)胞通過(guò)該通路促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、代謝和轉(zhuǎn)移并抑制凋亡,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。對(duì)此目前常用的抑制劑有曲美替尼、司美替尼和索拉非尼等。

    Kim 等[31]的一項(xiàng)納入14 例GBC 患者關(guān)于曲美替尼的前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)中,治療組mPFS 為1.4 個(gè)月,mOS為4.3個(gè)月,患者對(duì)曲美替尼耐受性良好,但有效性不高;此外,一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)對(duì)包括7例GBC在內(nèi)的膽道癌患者的Ⅱ期研究[32]表明,口服司美替尼具有較好的有效性和可耐受性,該研究中患者mPFS 為3.7 個(gè)月,mOS為9.8個(gè)月。

    近年來(lái),關(guān)于GBC 中PI3K/Akt/mTOR 及MAPK 通路上游靶點(diǎn)的研究日漸突出,大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[33-36]驗(yàn)證了許多影響此通路的新靶點(diǎn),如KIF11、miR-4461、KIR3DL3、SIRT3 等,可影響GBC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等活動(dòng),值得進(jìn)一步探索。

    5 靶向免疫治療

    隨著免疫治療的快速發(fā)展,T 淋巴細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡配體1(PD-L1)在GBC 中的作用機(jī)制也得到了更加深入的研究[37]。目前較常用的相關(guān)藥物有:派姆單抗、納武利尤單抗、德瓦魯單抗和曲美單抗。

    派姆單抗是一種單克隆抗體,它與PD-1 受體結(jié)合,從而阻斷其與其配體、PD-L1 和PD-L2 的相互作用[38]。Piha-Paul 等[39]研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何,派姆單抗單藥治療對(duì)晚期膽道癌患者均具有持久的抗腫瘤活性,且毒性可控;同時(shí)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,Kang 等[40]發(fā)現(xiàn)對(duì)12 例PD-L1 陽(yáng)性GBC 患者使用一線GC 方案后疾病進(jìn)展,再使用派姆單抗可產(chǎn)生抗腫瘤活性;Kim 等[41]使用納武利尤單抗治療54 例難治性膽道癌,mPFS為3.68個(gè)月,mOS為14.24個(gè)月,可見(jiàn)患者對(duì)納武利尤單抗有良好的耐受性和適度的療效。

    關(guān)于GBC 與PD-1/PD-L1 的研究正在如火如荼地進(jìn)行,這對(duì)未來(lái)GBC的治療有指導(dǎo)價(jià)值。免疫檢查點(diǎn)阻滯劑是目前研究的主要方向,是影響下一步臨床治療方案的重要因素之一,為此,需要通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)尋找新的生物標(biāo)志物并希望在未來(lái)開(kāi)展更多臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些分子在GBC中的治療價(jià)值,以探尋到針對(duì)性更強(qiáng)、更有效的治療方案。

    6 總結(jié)與展望

    GBC 是惡性程度較高的腫瘤,目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,靶向藥物的出現(xiàn)為GBC 的治療提供了新思路,成為治療GBC的新方法。由于個(gè)體基因具有差異性,不同患者對(duì)藥物的反應(yīng)各不相同,因此努力探索發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物,聯(lián)合不同途徑的靶向治療或?qū)⒚庖咧委熍c靶向治療相結(jié)合,以及盡可能通過(guò)基因檢測(cè)對(duì)患者進(jìn)一步精細(xì)化分組,并制訂個(gè)體化診療方案應(yīng)當(dāng)是下一步研究的重點(diǎn)。

    此外,一些其他的研究如類器官模型和液體活檢技術(shù)也有助于提高藥物敏感性并對(duì)產(chǎn)生耐藥性突變的基因進(jìn)行篩選,為靶向治療提供指導(dǎo)作用,有助于后續(xù)的研究。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:杜麗文負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,資料分析,撰寫(xiě)論文;劉建生負(fù)責(zé)修改論文并最后定稿。

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