肥厚型心肌病合并心房顫動(dòng)的抗凝治療

陳佳佳 孫育民 魏雅麗

肥厚型心肌?。℉CM）是一種以原發(fā)性左心室肥厚為特征的異質(zhì)性遺傳性心肌疾病，在普通人群中患病率約為1/500，是年輕人心源性猝死的主要原因[1]。HCM 致病基因攜帶者的患病率可能高達(dá)1/200[2]。目前兒童的患病率尚不清楚，基于人群的登記報(bào)告的發(fā)病率為0.3～0.5/10 萬(wàn)[3]。40%～60%的HCM 為編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變導(dǎo)致[4]。HCM 主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞紊亂、纖維疤痕、微血管結(jié)構(gòu)和功能異常[5]。

1 HCM合并心房顫動(dòng)的流行病學(xué)特征

心房顫動(dòng)（房顫）是HCM 伴發(fā)的常見心律失常之一[6]。HCM 組織學(xué)特點(diǎn)是不對(duì)稱性室間隔肥厚、心尖肥厚和向心性肥厚。HCM 組織學(xué)特征導(dǎo)致左室舒張功能障礙，一些患者最終進(jìn)展為收縮功能障礙、左室流出道梗阻、二尖瓣前葉收縮前移和二尖瓣反流，這可能是導(dǎo)致HCM 患者房顫高發(fā)的原因[1]。HCM 患者的房顫患病率和年發(fā)病率分別為23%和3.1%，與無(wú)HCM 的患者相比，發(fā)生房顫的可能性增加4～6 倍。此外，合并房顫的HCM患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是竇性心律HCM患者的8倍。HCM 合并房顫的患者血栓栓塞的患病率和年發(fā)病率分別為27%和3.8%[7]。有研究評(píng)估了306 例HCM 合并房顫患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)與無(wú)房顫患者相比，合并房顫的患者全因死亡、心血管病死亡和卒中的發(fā)生率分別為11.7%對(duì)1.3%、6.5%對(duì)0.9%和19.5%對(duì)2.6%[8]。

1 項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCM 患者終生發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)為20%，70 歲以上患病率可高達(dá)40%[9]。日本1 項(xiàng)觀察性研究納入2 374 例HCM合并房顫患者（無(wú)瓣膜性心臟?。?，平均隨訪2.4 年，有122 例患者（5.1%）觀察到血栓栓塞事件[10]。HCM 是非瓣膜性心臟病合并房顫患者血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，無(wú)論CHA2DS2-VASc 評(píng)分如何，HCM 患者血栓栓塞發(fā)生率都明顯升高，應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療[11]。

2 HCM合并房顫的抗凝治療現(xiàn)狀

CHA2DS2-VASc 評(píng)分系統(tǒng)尚未在HCM 合并房顫患者中得到完全驗(yàn)證，既往指南建議無(wú)論評(píng)分如何，無(wú)禁忌癥的HCM 患者應(yīng)終生口服抗凝藥治療。2020 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）房顫診斷和管理指南將HCM 納入CHA2DS2-VASc 評(píng)分系統(tǒng)中，評(píng)1 分[12]。非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）給抗凝治療方案提供了1 項(xiàng)優(yōu)化的選擇。NOAC在預(yù)防卒中方面與維生素K 拮抗劑口服抗凝藥（VKA）一樣有效，甚至更具安全性，然而，這些研究均未納入HCM 患者[13]。心臟不同的結(jié)構(gòu)異?？赡軐?duì)抗凝治療的反應(yīng)不同，因此房顫患者中使用NOAC 的數(shù)據(jù)不能直接外推到HCM 合并房顫的患者。由于數(shù)據(jù)相對(duì)較少，NOAC 在HCM 合并房顫患者中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2011 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）關(guān)于HCM 管理的指南建議僅使用華法林作為抗凝的一線藥物[14]。2014 年ESC 肥厚型心肌病診斷和管理指南建議僅在患者無(wú)法維持治療性國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），華法林產(chǎn)生不良影響時(shí)才使 用NOAC[15]。2020 年ACC/AHA 關(guān) 于HCM 管理指南提出，對(duì)于合并臨床房顫的HCM 患者，建議早期抗凝治療，以NOAC 作為一線選擇，VKA 作為二線選擇，不受CHA2DS2-VASc 評(píng)分的影響；對(duì)于合并亞臨床房顫的HCM 患者，若心臟內(nèi)或心臟外裝置或持續(xù)時(shí)間＞24 h 的心電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)作，亦建議提早抗凝治療，以NOAC 作為一線選擇，VKA 作為二線選擇，也不受CHA2DS2-VASc 評(píng)分的影響[16]。

3 NOAC在HCM合并房顫中的應(yīng)用

2009 年起，NOAC 逐漸取代了華法林成為預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中的一線治療用藥。在HCM 合并房顫的患者中，與VKA 相比，NOAC 可降低缺血性卒中、全因死亡和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，使用NOAC 的患者和使用VKA 的患者卒中、全身性栓塞、大出血、臨床相關(guān)出血以及消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)沒有差異，使用NOAC 的患者發(fā)生血栓栓塞和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)相似或更低[12]。

Noseworthy 等[17]對(duì)HCM 合并房顫患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NOAC和VKA在缺血性卒中（HR＝1.37，95%CI：0.40～4.67）或大出血（HR＝0.75，95%CI：0.36～1.57）發(fā)生率方面沒有顯著差 異。Lee 等[18]比 較 了2 397 例VKA 和NOAC在HCM 伴非瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NOAC 組缺血性卒中、顱內(nèi)出血、消化道出血和綜合預(yù)后的發(fā)生率顯著降低，與VKA 組相比，NOAC 組缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低53%，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，大出血的風(fēng)險(xiǎn)降低49%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%，該結(jié)果提示在真實(shí)世界的HCM 伴房顫患者中，NOAC 在卒中一級(jí)預(yù)防中有效性和安全性優(yōu)于VKA。Jung 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在HCM 伴非瓣膜性房顫患者中，與華法林相比，使用NOAC 者具有相似的卒中和主要出血風(fēng)險(xiǎn)，但全因死亡率和復(fù)合致死性心血管事件較低。2017 年1 項(xiàng)關(guān)于HCM 合并房顫研究發(fā)現(xiàn)，隨訪63 個(gè)月，NOAC 組血栓栓塞率為0.62/（百人·年），而VKA 組為1.59/（百人·年）（HR＝0.32，95%CI：0.04～2.4），NOAC 組發(fā)生重大/臨床相關(guān)出血為0.62/（百人·年），而VKA 組為0.60/（百人·年），雖然兩組的生活質(zhì)量相似，但NOAC 組報(bào)告的治療滿意度更高[20]。HCM 合并房顫的患者可以安全有效地接受NOAC 治療。

2017 年中國(guó)成人HCM 診斷和治療指南指出對(duì)于合并房顫患者服用劑量調(diào)整的VKA 后療效欠佳，不良反應(yīng)過大或不能監(jiān)測(cè)INR[5]，可采用直接凝血酶抑制劑或Xa 因子抑制劑進(jìn)行治療。2020 年ACC/AHA 關(guān)于HCM 診療指南也指出，HCM 伴持續(xù)性或陣發(fā)性房顫的患者，口服NOAC 應(yīng)被視為獨(dú)立于CHA2DS2-VASC 評(píng)分的一線抗凝治療方案[16]。2021 年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會(huì)非維生素K 拮抗劑口服抗凝治療房顫實(shí)踐指南提出在HCM 合并房顫患者中NOAC 在其療效及安全性上不遜于VKA，該類患者可以使用NOAC[21]。

4 NOAC在行導(dǎo)管消融的HCM合并房顫患者中的應(yīng)用

1 項(xiàng)納入2 260 例患者的隨機(jī)對(duì)照研究比較NOAC 與VKA 在接受導(dǎo)管消融的房顫患者中的使用情況，結(jié)果顯示NOAC 組和VKA 組之間在主要心臟不良事件（OR＝0.57，95%CI：0.37～0.88）和大出血事件（OR＝0.55，95%CI：0.35～0.86）方面存在顯著差異[22]。1 項(xiàng)納入2 392 例行導(dǎo)管消融治療的房顫患者的meta 分析顯示，NOAC 組大出血事件發(fā)生率低于VKA 組，但在心臟壓塞、顱內(nèi)和胃腸道出血等方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。由于以上研究均沒有指出納入的房顫患者是否合并HCM，因此NOAC 在行導(dǎo)管消融的HCM 合并房顫患者中的應(yīng)用需要進(jìn)一步臨床研究。

目前支持在行導(dǎo)管消融的HCM 合并房顫的患者中使用NOAC 的數(shù)據(jù)甚少。1 項(xiàng)歐洲多中心數(shù)據(jù)研究觀察了137 例HCM 合并房顫的患者（平均年齡55.0±13.4 歲，女性29.1%），共行230 次房顫導(dǎo)管射頻消融術(shù)，平均每例患者（1.7±1.0）次，其中55 例患者（39.4%）接受NOAC 治療，并接受70 次射頻消融手術(shù)（30.4%），其余患者接受VKA抗凝治療，未出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的死亡事件，在血栓栓塞和小出血方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NOAC組大出血發(fā)生率低于VKA 組（VKA 組6.9%對(duì)NOAC 組1.4%）[6]。因此，對(duì)于接受導(dǎo)管射頻消融治療房顫的HCM 患者，NOAC 至少與VKA 一樣安全有效，未來(lái)可能會(huì)完全替代VKA。

5 小結(jié)

HCM 是非瓣膜性心臟病合并房顫患者卒中和全身性血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HCM 患者第一次出現(xiàn)房顫時(shí)應(yīng)積極啟動(dòng)抗凝，可明顯改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。NOAC 可作為一線抗凝藥物。