二尖瓣反流診斷策略及手術(shù)治療進(jìn)展

楊鎧瑞 孫煌 柴圣杰 趙雙鳳 彭云珠

二尖瓣反流是成人心臟瓣膜病最常見(jiàn)的類型，可分為退行性二尖瓣反流（DMR）和功能性二尖瓣反流（FMR）。DMR 是由瓣膜結(jié)構(gòu)異常所致，又稱原發(fā)性二尖瓣反流。FMR 多繼發(fā)于左室擴(kuò)張和功能障礙，又稱繼發(fā)性二尖瓣反流。

1 二尖瓣疾病現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在75 歲以上的人群中，中、重度二尖瓣反流的發(fā)病率可達(dá)9.3%[1]，在瓣膜性心臟疾病中的占比約12.5%[2]。但遺憾的是，大多數(shù)患者并未采取相應(yīng)的干預(yù)措施，1 項(xiàng)納入1 095 例中度至重度二尖瓣反流患者的研究顯示，多達(dá)53%的患者未進(jìn)行手術(shù)及藥物治療[3]。死亡率高、心力衰竭發(fā)生率高及手術(shù)治療比例低是目前二尖瓣疾病管理中存在的主要問(wèn)題[4]。由于心室代償性擴(kuò)張，DMR患者可多年無(wú)癥狀，一旦發(fā)展到失代償期，則出現(xiàn)不可逆的左室功能障礙。如果早期進(jìn)行干預(yù)，則能顯著改善生存率。因此，早期準(zhǔn)確診斷二尖瓣反流并及時(shí)治療極為重要。

2 二尖瓣結(jié)構(gòu)異常及臨床意義

二尖瓣脫垂是DMR 中最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常類型，此類型二尖瓣環(huán)的動(dòng)態(tài)功能正常，對(duì)避免二尖瓣反流有一定作用。有研究指出二尖瓣脫垂與心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[5]。二尖瓣環(huán)的組織學(xué)顯示，二尖瓣脫垂所致心律失常的特征是左室乳頭肌和下壁基底段心肌存在纖維化。Lee 等[6]在部分二尖瓣脫垂患者中首次發(fā)現(xiàn)了一種異常的結(jié)構(gòu)耦合，即心臟的房壁（二尖瓣連接處與左心室附著區(qū)）之間出現(xiàn)了分離，由此提出了二尖瓣環(huán)分離（MAD）。Perazzolo 等[7]發(fā)現(xiàn)，在伴有左室纖維化、二尖瓣脫垂的猝死患者中，MAD 更長(zhǎng)。上述研究提示，MAD 可用于預(yù)測(cè)心律失常所致的心源性猝死，這為心源性猝死的研究提供了新的思路。

3 二尖瓣反流的主要診斷技術(shù)

3.1 超聲心動(dòng)圖

及時(shí)準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)瓣膜結(jié)構(gòu)異常對(duì)二尖瓣疾病治療干預(yù)措施的選擇至關(guān)重要。超聲心動(dòng)圖常用于術(shù)前評(píng)估手術(shù)指征、術(shù)中確定跨隔針的尖端位置及指導(dǎo)器械放置、術(shù)后評(píng)價(jià)療效及并發(fā)癥[8]。其中，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖主要是識(shí)別二尖瓣疾病，常用于明確其嚴(yán)重程度并幫助區(qū)分病因。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖主要用于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療患者的術(shù)前篩選和識(shí)別，是術(shù)前定性評(píng)估二尖瓣反流和術(shù)中指導(dǎo)的常用影像學(xué)手段。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖三維重建成像技術(shù)可以準(zhǔn)確評(píng)估二尖瓣和主動(dòng)脈瓣的動(dòng)力學(xué)特征及結(jié)構(gòu)耦合情況。

超聲心動(dòng)圖技術(shù)增加了二尖瓣的可視化，可進(jìn)一步剖析二尖瓣反流的機(jī)制。Namazi 等[9]通過(guò)左室應(yīng)變對(duì)繼發(fā)性二尖瓣反流進(jìn)行危險(xiǎn)分層并評(píng)估預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)左心室應(yīng)變優(yōu)于左室射血分?jǐn)?shù)。三維超聲的出現(xiàn)，有助于增加對(duì)二尖瓣裂痕的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)過(guò)去二維超聲無(wú)法識(shí)別的各類瓣膜問(wèn)題。

3.2 心臟磁共振

心臟磁共振作為超聲診斷結(jié)構(gòu)性心臟病的重要補(bǔ)充，可準(zhǔn)確而全面地評(píng)估二尖瓣形態(tài)并進(jìn)行量化，幫助臨床醫(yī)生分析和預(yù)測(cè)二尖瓣反流患者的診治結(jié)局。因此，對(duì)于需要進(jìn)一步評(píng)估二尖瓣反流嚴(yán)重程度的患者，Garg 等[10]建議將心臟磁共振作為二線無(wú)創(chuàng)檢查方法。對(duì)于無(wú)癥狀的重度二尖瓣反流患者，也可用于明確左心情況。此外，心臟磁共振 T1 加權(quán)成像可以明確彌漫性心肌纖維化與復(fù)雜性室性心律失常之間的關(guān)聯(lián)，即具有復(fù)雜性室性心律失常的二尖瓣脫垂患者的T1 明顯較短，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明彌漫性心肌纖維化在二尖瓣脫垂相關(guān)性心律失常中的潛在作用[11]。心臟磁共振技術(shù)與超聲心動(dòng)圖技術(shù)在篩檢是否存在MAD 時(shí)幾乎沒(méi)有差異，但考慮到費(fèi)用及時(shí)間成本等問(wèn)題，不建議將心臟磁共振作為常規(guī)篩查方法。當(dāng)需要進(jìn)一步明確心律失常是否與MAD 有關(guān)時(shí)，心臟磁共振可以更加準(zhǔn)確地測(cè)量后外側(cè)壁縱向MAD 距離以及診斷乳頭肌纖維化[12]。

3.3 心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描

心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描在瓣膜形態(tài)評(píng)估、手術(shù)著陸區(qū)選擇、與毗鄰結(jié)構(gòu)關(guān)系的確定以及二尖瓣反流的判定和分級(jí)中發(fā)揮著重要作用，主要用于指導(dǎo)二尖瓣相關(guān)手術(shù)。目前心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描亦可用于檢測(cè)二尖瓣置換術(shù)后瓣周漏，其診斷準(zhǔn)確率高于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，可與經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖媲美，并且能減少患者的主觀不適[13]。

4 二尖瓣反流治療與管理

二尖瓣反流患者應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)，癥狀輕微且無(wú)血流動(dòng)力學(xué)改變者可予藥物治療，但臨床試驗(yàn)證明藥物治療僅能改善二尖瓣反流患者的癥狀，不能延長(zhǎng)生存時(shí)間，因此手術(shù)治療仍作為二尖瓣反流的優(yōu)選治療。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）與歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）推薦對(duì)于外科手術(shù)高?；蛴薪伞⑹中g(shù)入路及心臟結(jié)構(gòu)方面無(wú)禁忌、預(yù)期壽命超過(guò)1 年的癥狀性重度DMR患者，可行MitralClip 治療。目前越來(lái)越多的研究顯示，MitralClip 對(duì)于FMR 患者也有良好效果，COAPT 研究[14]顯示MitralClip 可以顯著降低心力衰竭合并二尖瓣反流患者的死亡率。

4.1 藥物治療

目前，F(xiàn)MR 患者的一線治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑。對(duì)于伴有傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的患者，雙心室起搏心臟再同步化治療可減輕二尖瓣反流嚴(yán)重程度，改善左心室功能。對(duì)于嚴(yán)重DMR 患者，可使用利尿劑減少后負(fù)荷，緩解心力衰竭的體征和癥狀。

4.2 外科手術(shù)治療

目前，外科手術(shù)為原發(fā)性二尖瓣反流的主要治療方法。外科術(shù)式主要分為2 類，第一類為外科二尖瓣修復(fù)，包括環(huán)狀瓣膜成形、四邊形切除、滑動(dòng)瓣葉成形、腱索修復(fù)等，第二類為外科二尖瓣置換術(shù)。外科手術(shù)雖然讓絕大多數(shù)患者受益，但存在術(shù)后并發(fā)癥多、高齡患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高等問(wèn)題。1 項(xiàng)納入840 例外科修補(bǔ)術(shù)后患者的觀察研究顯示，老年患者（≥75 歲）生存率明顯低于其他年齡段患者[15]。接受外科二尖瓣置換術(shù)后，有3%～10%的患者檢出瓣膜瓣周漏[16]。此外，瓣膜變性、瓣膜裂開(kāi)、瓣膜修復(fù)失敗及心內(nèi)膜炎等多種原因可能導(dǎo)致再次手術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，植入的生物假體瓣膜均可能出現(xiàn)退化，從而影響患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后。有研究顯示，多達(dá)1/3 的患者可能需要進(jìn)行二尖瓣再次手術(shù)（中位數(shù)時(shí)間為8 年）[17]。Mehaffey 等[18]發(fā)現(xiàn)美國(guó)弗吉尼亞州在過(guò)去15 年內(nèi)需要再次手術(shù)的患者數(shù)量年增長(zhǎng)率為10%。與首次進(jìn)行二尖瓣手術(shù)的患者相比，再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且隨著手術(shù)次數(shù)增加，死亡率也會(huì)增加。使用機(jī)械瓣膜與生物瓣膜的患者長(zhǎng)期生存率無(wú)明顯差異，機(jī)械瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率較低，但使用機(jī)械瓣膜的患者術(shù)后需終生抗凝，這會(huì)增加卒中和出血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4.3 介入手術(shù)治療

MITRA-FR 研 究[20]和COAPT 研 究[14]是 對(duì)比保守治療與手術(shù)治療繼發(fā)性二尖瓣反流效果差異性的研究。MITRA-FR 研究[20]對(duì)選擇保守治療和手術(shù)治療的患者進(jìn)行12 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)2 組患者住院治療死亡率和全因死亡率無(wú)明顯差異。COAPT 研究[14]對(duì)患者進(jìn)行24 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)存在心力衰竭的中度至重度FMR 患者，在使用指南推薦的最大劑量的藥物治療后仍有癥狀，而介入治療患者心力衰竭住院率較低，死亡率較低，生活質(zhì)量和心功能均優(yōu)于采用單獨(dú)藥物治療的患者。2 項(xiàng)大型研究奠定了二尖瓣介入手術(shù)的研究基礎(chǔ)，讓更多臨床醫(yī)生和患者開(kāi)始接納經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)手術(shù)。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣手術(shù)包括經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（TMVR），是中、重度二尖瓣反流患者治療的重要選擇[21]。原發(fā)性反流和功能性反流患者均可通過(guò)瓣膜修復(fù)獲益。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)又可細(xì)分為瓣葉修復(fù)、瓣膜成形、腱索植入等多種手術(shù)方式[22]，每種術(shù)式又包含多種操作系統(tǒng)，具有代表性的包括緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)（MitralClip 和PASCAL 修復(fù)系統(tǒng)），瓣膜成型術(shù)（Mitralign、Cardioband 和Carillon 系統(tǒng)），以及腱索植入術(shù)（Harpoon 和NeoChord 系統(tǒng)）。

MitralClip 是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)的二尖瓣反流介入治療器械，因此，大部分地區(qū)優(yōu)先采用MitralClip 緣對(duì)緣手術(shù)治療[23]。包括經(jīng)導(dǎo)管直接瓣環(huán)成形術(shù)和腱索置換術(shù)在內(nèi)的新技術(shù)正在研發(fā)過(guò)程中，擁有寬槳葉夾合裝置以及獨(dú)立的小葉捕獲功能的PASCAL 修復(fù)系統(tǒng)已在德國(guó)批準(zhǔn)用于二尖瓣反流的介入治療，且具有較高安全性，是MitralClip 的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手[24]?；仡櫺躁?duì)列研究顯示2 種設(shè)備的安全性和臨床療效相似，目前多項(xiàng)研究正在對(duì)MitralClip 與PASCAL進(jìn)行更嚴(yán)格的對(duì)比評(píng)價(jià)[25-26]。另一項(xiàng)研究顯示，使用PASCAL 導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)的FMR 和DMR患者，并發(fā)癥發(fā)生率低且生存率高，二尖瓣反流減少，生活質(zhì)量和二尖瓣功能狀態(tài)顯著改善[27]。關(guān)于二尖瓣介入治療的大量研究主要針對(duì)DMR 患者，對(duì)FMR 患者的修復(fù)效果尚有爭(zhēng)議。Mitralign 經(jīng)導(dǎo)管瓣環(huán)成形術(shù)通過(guò)模仿外科手術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，減小瓣環(huán)尺寸，對(duì)中高危 FMR 患者安全可行，該治療可使左室逆向重構(gòu)，癥狀在治療后6 個(gè)月內(nèi)明顯改善[28]。Cardioband 也是一種局部瓣膜成形環(huán)，患者術(shù)后在心功能、住院率及死亡率等方面明顯獲益[29]。NeoChord 手術(shù)適用于腱索植入的二尖瓣介入手術(shù)，該手術(shù)采用小切口開(kāi)胸的方法將人工腱索經(jīng)心尖途徑送入左室，連接左室心肌和二尖瓣，形成人工腱索，從而改善二尖瓣反流，在術(shù)后3 個(gè)月和1 年時(shí)，患者總生存率均為98%，證明了該術(shù)式的可行性與安全性[30]。

對(duì)于因生物瓣膜退化或瓣環(huán)成形術(shù)失敗而需要再次手術(shù)的高?；颊撸琓MVR 較傳統(tǒng)外科手術(shù)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低，也具有更好的長(zhǎng)期生存率[31]。然而，現(xiàn)階段TMVR 尚處于臨床應(yīng)用早期階段，并沒(méi)有與目前熱度極高的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）并肩發(fā)展。在1 項(xiàng)大型TMVR 研究中，置入瓣膜在緩解二尖瓣反流和改善癥狀方面有明顯效果，短期安全性可，但需要進(jìn)一步研究其對(duì)長(zhǎng)期生存的影響[32]。1 項(xiàng)有關(guān)TMVR 早期可行性的研究表明，在二尖瓣植入后30 d 內(nèi)，瓣膜功能良好，患者沒(méi)有發(fā)生死亡、卒中或再次手術(shù)[33]。1 項(xiàng)對(duì)比2012 年至2016 年行外科二尖瓣修復(fù)與TMVR 患者的并發(fā)癥及再入院率的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，TMVR 術(shù)后并發(fā)癥及再入院率逐漸下降，其安全性逐漸提高[34]。TMVR 有較好的發(fā)展前景。

5 小結(jié)

隨著人口老齡化不斷加劇，二尖瓣相關(guān)問(wèn)題可能成為未來(lái)需要面對(duì)的新挑戰(zhàn)。重視二尖瓣管理，開(kāi)展二尖瓣診治相關(guān)研究尤為重要。新型影像學(xué)方法有助于深入了解二尖瓣疾病，各類新型術(shù)式的出現(xiàn)和發(fā)展使二尖瓣疾病的治療更為簡(jiǎn)單。隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，以二尖瓣為代表的結(jié)構(gòu)性心臟病的診治及綜合管理將不斷完善，讓更多的患者獲益。