腸道菌群改善腦卒中后抑郁的研究進(jìn)展

王穎佳，王凌霄，邵宏元

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后常見的神經(jīng)心理并發(fā)癥之一。目前，抑郁癥和腦卒中之間的雙向聯(lián)系已確立，一方面，抑郁是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一方面，腦卒中導(dǎo)致抑郁發(fā)生。這兩種疾病在人群中的高流行率和高發(fā)病率使PSD成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。PSD的診斷主要是基于《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》，同時(shí)結(jié)合各種抑郁量表，現(xiàn)有機(jī)制涉及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸失調(diào)，炎性因子增加，單胺水平降低，谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，迷走神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)和異常神經(jīng)營養(yǎng)反應(yīng)等[2]。由于抑郁癥狀影響病人功能結(jié)局，且與死亡率密切相關(guān)，因此對(duì)PSD的早期識(shí)別、早期干預(yù)及有效干預(yù)方法的探索顯得十分重要。

腸道菌群是定居于人體的主要微生物群落，由約1 800個(gè)不同的門和40 000種細(xì)菌組成，涉及人類健康和疾病的眾多方面，通過微生物-腸-腦軸(MGBA)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)進(jìn)行雙向交流[3]。腸道菌群的破壞與多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)，包括腦卒中、抑郁癥、自閉癥和精神分裂癥等[4]。綜述腸道菌群在PSD發(fā)病中作用機(jī)制及調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)改善PSD的研究進(jìn)展，探討腸道菌群治療PSD的可行性。

1 腸道菌群和PSD的相關(guān)性研究

腸道菌群多樣性對(duì)宿主健康產(chǎn)生了不同程度的影響，研究表明，無菌狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)改變并影響小鼠行為表型，無菌小鼠[5]海馬中5-羥色胺受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基的表達(dá)發(fā)生變化，同時(shí)存在血腦屏障功能受損及前額葉皮層髓鞘化增加，表現(xiàn)為過度活躍、冒險(xiǎn)行為增加、焦慮減少、學(xué)習(xí)和記憶缺陷。研究顯示，抑郁癥大鼠存在毛螺菌科、乳酸桿菌科、鏈球菌科等腸道菌群紊亂[6]。Lee等[7]研究顯示，腦卒中病人存在雙歧桿菌科和梭菌科紊亂。上述研究初步提示了腸道菌群組成變化與抑郁、腦卒中的關(guān)系。有研究將PSD病人糞菌移植到大鼠直腸，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組垂直運(yùn)動(dòng)、水平運(yùn)動(dòng)及糖水消耗量低于空白對(duì)照組和假糞菌移植組，大腦中腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)含量明顯降低[8]。腸道菌群組成發(fā)生改變，尤其是普雷沃菌屬、顫克桿菌屬、大腸桿菌/志賀桿菌屬比例降低，說明腸道菌群改變可影響PSD大鼠模型的行為變化。Kang等[9]研究顯示，PSD病人糞腸球菌和大腸桿菌等有害細(xì)菌數(shù)量較腦卒中后未抑郁病人增加，雙歧桿菌等有益細(xì)菌含量較腦卒中后未抑郁病人減少，提示PSD病人腸道菌群存在微生態(tài)紊亂。由于目前技術(shù)條件有限，不能長期動(dòng)態(tài)監(jiān)測病人腸道菌群微生態(tài)，對(duì)疾病與腸道菌群的相互作用仍需進(jìn)一步研究。

2 腸道菌群在PSD發(fā)病中作用機(jī)制

2.1 迷走神經(jīng) 迷走神經(jīng)[3]是第10根顱神經(jīng)，也是連接腸道和大腦最快、最直接的途徑。Mao等[10]通過添加鼠李糖乳桿菌(JB-1)和脆弱擬桿菌到上皮細(xì)胞，證實(shí)了腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物可能通過迷走神經(jīng)傳入CNS，進(jìn)而影響大腦功能。在壓力應(yīng)激下食用JB-1的小鼠體內(nèi)皮質(zhì)激素水平下降，焦慮和抑郁癥狀有所改善，而對(duì)切斷迷走神經(jīng)的小鼠焦慮癥狀無明顯改善，證實(shí)了JB-1可能通過迷走神經(jīng)誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變[11]，從而影響焦慮和抑郁。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌及神經(jīng)遞質(zhì) HPA軸是人體主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，也是MGBA內(nèi)關(guān)鍵的非神經(jīng)元通信途徑之一。PSD的消極悲觀情緒可刺激體內(nèi)兒茶酚胺分泌，促進(jìn)血小板聚集，進(jìn)而增加缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。腸道菌群參與合成關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸(GABA)、去甲腎上腺素(NE)、5-HT和DA，這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)與宿主的情緒、行為和認(rèn)知有關(guān)[3]。腦卒中發(fā)生后，小鼠盲腸中消化球菌科相對(duì)豐度增加，而普雷沃氏菌比例下降，這種改變與NE釋放增加和黏液蛋白產(chǎn)生細(xì)胞減少相平行[12]，顯示出腸道菌群與神經(jīng)遞質(zhì)在PSD發(fā)病中的潛在關(guān)系。

2.3 微生物代謝產(chǎn)物及營養(yǎng)因子 腸道菌群的代謝物可調(diào)控宿主生理和行為，常見的腸道菌群代謝物是短鏈脂肪酸(SCFAs)，其中超過95%是醋酸、丙酸和丁酸[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，老年腦卒中小鼠糞便中SCFAs水平降低，且移植富含SCFAs的糞便微生物群可促進(jìn)腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。普拉梭菌可產(chǎn)生丁酸和其他SCFAs，有助于改善焦慮和抑郁行為[13]。丙酸[14]通過抑制腸道菌群失調(diào)，降低促炎細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)腸道菌群組成，體現(xiàn)了其治療腸道菌群失調(diào)的可行性。相關(guān)研究顯示，PSD病人腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)水平較低，提示BDNF可能參與了PSD的病理生理過程[15]。

2.4 免疫系統(tǒng)和炎癥 免疫系統(tǒng)與宿主和腸道菌群之間存在共生關(guān)系，這種動(dòng)態(tài)相互作用的破壞可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展，包括PSD[16]。有研究表明，細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[17]，在腦卒中預(yù)后不良的病人中發(fā)現(xiàn)Toll樣受體4(TLR4)介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生改變，包括白細(xì)胞介素(IL)-10和IL-8合成升高[18]。病理狀態(tài)下，血液IL-1、IL-2、IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎性因子進(jìn)入CNS，炎癥信號(hào)傳遞到CNS，之后通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路激活膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)抑郁癥發(fā)生[9]，提示炎癥反應(yīng)可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)于腸道菌群引起或改變PSD狀態(tài)的確切機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究闡明MGBA的具體機(jī)制，以預(yù)防疾病，確定新的治療靶點(diǎn)、改進(jìn)治療方法。

3 腸道菌群在PSD治療中的作用

3.1 抗抑郁藥物 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是治療抑郁癥的主要藥物。雖然暫無SSRIs誘導(dǎo)人類腸道菌群的直接研究，但有相當(dāng)數(shù)量的研究調(diào)查SSRIs的抗菌特性。Cussotto等[19]通過大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氟西汀和艾司西酞普蘭使動(dòng)物腸道菌群組成發(fā)生改變，通過糞便樣本16SrRNA測序分析，氟西汀處理的動(dòng)物脫鐵桿菌門含量減少。部分SSRIs可作為腸道中的抗生素，但由于胃腸道吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)差異可能導(dǎo)致藥物敏感性不同。除SSRIs，鹽酸丁螺環(huán)酮[20]可部分恢復(fù)暴露于固定壓力或大腸桿菌誘導(dǎo)所致變形菌門數(shù)量增加和擬桿菌門數(shù)量減少，抑制了焦慮/抑郁樣行為，并減少了移植小鼠的海馬NF-κB+/Iba1+和結(jié)腸NF-κB+/CD11c+細(xì)胞數(shù)量。通過上述研究推測抗抑郁藥物可通過影響腸道菌群，進(jìn)而阻止抑郁癥狀發(fā)生發(fā)展。

3.2 益生菌 益生菌[21]常用于治療胃腸道疾病，其顯示出抗炎特性，表明它們在PSD中的潛在作用。已觀察到使用JB-1治療可降低大腦特定區(qū)域的GABA受體mRNA表達(dá)，從而減少應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮和抑郁相關(guān)行為[11]。益生菌在精神病中的研究并不限于大鼠，健康志愿者服用螺旋乳桿菌和雙歧桿菌后也表現(xiàn)出心理壓力和抑郁情緒減少[22]。Akkasheh等[23]研究表明，服用嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌混合物的受試者貝克抑郁量表評(píng)分較前下降。上述研究提示益生菌可能改善抑郁癥的部分病理生理改變，但仍需進(jìn)一步研究以充分了解益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群和腸-腦軸的精確機(jī)制。

3.3 益生元 益生元是天然存在于幾種蔬菜、水果、堅(jiān)果和豆類中的纖維基質(zhì)，當(dāng)其被宿主的有益腸道菌群選擇性利用時(shí)促進(jìn)人體健康。益生元認(rèn)為是人類腸道菌群組成和活性的調(diào)節(jié)劑。人乳低聚寡糖(HMO)[24]選擇性刺激雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，對(duì)人體健康發(fā)揮著重要的作用。一項(xiàng)研究顯示，給予小鼠低聚糖3周后，5-HT和皮質(zhì)IL-1β升高[25]。益生元影響大腦功能的代謝物，降低血腦屏障通透性，減少神經(jīng)炎癥，增加BDNF表達(dá)，減少焦慮和抑郁樣行為[26-27]，提示益生元在心理健康中發(fā)揮著重要作用。目前，益生元對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制尚未明確，研究哪種類型的益生元可調(diào)節(jié)與PSD相關(guān)腸道菌群是至關(guān)重要的。

3.4 抗生素 對(duì)特定腸道菌群變化采用抗生素治療是有效的，但廣譜抗生素對(duì)腸道菌群可能產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。Yu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后大鼠模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1表達(dá)下調(diào)，而頭孢曲松通過增加星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1水平促進(jìn)谷氨酸循環(huán)和突觸可塑性，并通過增加運(yùn)動(dòng)和飼養(yǎng)活動(dòng)改善快感缺乏癥狀。米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)[29]作為一種抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活的四環(huán)素抗菌劑，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥作用，認(rèn)為是一種有效的抗抑郁藥?？股貫E用不僅導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)，還會(huì)導(dǎo)致抗生素耐藥性增加，特別是對(duì)免疫功能低下的腦卒中病人[30]。接受廣譜抗生素治療的大鼠識(shí)別新物體能力減弱，對(duì)食物偏好減少，糞便排泄增加，表現(xiàn)出顯著抑郁樣行為，腸道菌群多樣性發(fā)生了改變，厚壁菌門和擬桿菌門減少，變形菌門和藍(lán)藻菌門增加[31]。目前關(guān)于抗生素在腸道菌群失調(diào)的作用仍存在爭議。由于抗生素種類眾多，對(duì)于其在PSD病人腸道菌群中的作用仍需大量研究證實(shí)。

3.5 中藥 中醫(yī)認(rèn)為肝氣郁結(jié)為PSD的基本病理機(jī)制[32]。柴胡疏肝散主治肝氣郁滯，對(duì)抑郁癥、神經(jīng)官能癥均有療效[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，柴胡疏肝散可抑制NF-κB激活和IL-6表達(dá)，并使BDNF表達(dá)增加，顯著降低小鼠束縛應(yīng)激(RS)誘導(dǎo)的焦慮和抑郁樣行為[34]。柴胡疏肝散部分逆轉(zhuǎn)了RS所導(dǎo)致的γ-變形菌群數(shù)量增加，乳酸菌科、普氏菌科數(shù)量減少。由柴胡、白芍、枳實(shí)和炙甘草組成的四逆散通過干預(yù)丙酮酸代謝、糖酵解與糖質(zhì)新生代謝、甲烷代謝、乙醛酸和二羧酸代謝、甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝、氨酰合成代謝6條代謝通路，影響抑郁大鼠糞便中乳酸、α-葡萄糖、β-葡萄糖、甲酸、乙酸、蘇氨酸6種代謝物水平，影響腸道菌群的改變，進(jìn)而減少抑郁癥狀產(chǎn)生[35]。上述研究說明中藥在PSD病人治療應(yīng)用的強(qiáng)大潛力。

3.6 針灸 針灸通過調(diào)理脾胃和腸道功能使腸道菌群失調(diào)得到改善。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，針灸“關(guān)元”穴能使腸道菌群失調(diào)的大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量增加，針灸“天樞”穴可使腸桿菌、腸球菌數(shù)量增加，說明針灸不同穴位可改變腸道菌群組成，改善菌群失調(diào)[36]。臨床研究證明，運(yùn)用針康法治療PSD后，病人體內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增加，腸球菌、小梭菌數(shù)量減少，血清炎性因子水平下降[37]。表明針灸是一種可有效改善PSD病人腸道菌群紊亂的新型治療方式。

3.7 糞便移植 糞便微生物群移植(FMT)通過將健康供體微生物群轉(zhuǎn)移到現(xiàn)有但受干擾的微生物生態(tài)系統(tǒng)中調(diào)控腸道菌群[38]。將某種行為類型小鼠的糞便微生物定植到另一種類型的小鼠中，可能導(dǎo)致受體小鼠表現(xiàn)出與供體小鼠相似的行為，說明行為類型可能與腸道菌群有直接關(guān)系[39]。FMT是目前有效的腸道菌群干預(yù)措施，有研究發(fā)現(xiàn)FMT改善了慢性不可預(yù)見性動(dòng)物應(yīng)激(CUMS)大鼠模型的快感缺乏樣行為，降低了促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制NLRP3炎癥小體產(chǎn)生[40]。Kelly等[41]研究顯示，無菌大鼠接受了抑郁癥病人FMT后，表現(xiàn)出快感缺乏、焦慮樣行為和色氨酸代謝變化，這些行為和生理特征變化體現(xiàn)了腸道菌群改變導(dǎo)致抑郁、焦慮樣行為。一項(xiàng)病例報(bào)道中，1例抑郁癥病人接受FMT治療后的第4天食欲好轉(zhuǎn)，愿意與他人交流，6個(gè)月后病人抑郁自評(píng)量表得分從21分下降到4分[42]。目前符合健康捐贈(zèng)者資格的標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。由于微生物治療領(lǐng)域處于起步階段，對(duì)副作用知之甚少，因此不能排除通過FMT可能會(huì)移植未知的致病性微生物。FMT是一種新型治療精神疾病的方法，可作為輔助治療手段。

3.8 有氧運(yùn)動(dòng) 有氧運(yùn)動(dòng)通過增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量和腸道有益菌，上調(diào)BDNF，抑制炎癥反應(yīng)，改善PSD[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的女性相較于久坐女性腸道內(nèi)普氏棲糞桿菌和丁酸菌豐度增加，這些菌群可上調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)釋放SCFAs含量[44]。臨床研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可使腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌含量增加[45]，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性[46]，改善PSD癥狀。因此推測有氧運(yùn)動(dòng)改善PSD與腸道菌群有關(guān)，仍需大量研究評(píng)估有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)PSD病人的有效性和安全性。

4 小結(jié)和展望

測序技術(shù)的進(jìn)步加深了對(duì)轉(zhuǎn)基因的理解，越來越多的研究表明微生物-腦-腸軸在PSD中發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群的紊亂可增加腸道屏障通透性，激活全身炎癥和免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和功效，改變HPA軸活動(dòng)和功能，影響B(tài)DNF豐度，上述環(huán)節(jié)均與PSD發(fā)生密切相關(guān)。通過抗抑郁藥物、益生菌、益生元、抗生素、中藥、針灸、FMT及有氧運(yùn)動(dòng)等方法可調(diào)節(jié)腸道菌群，改善抑郁癥狀。關(guān)于腸道菌群與PSD治療的相關(guān)研究數(shù)量有限，且由于腸道菌群多樣性和組成差異，治療尚未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)有研究之間的異質(zhì)性和樣本量有限，仍有一些關(guān)鍵問題未得到解答。如：腸道菌群差異表達(dá)是否與腦卒中部位有關(guān)？針對(duì)腸道菌群失調(diào)開展治療的最佳時(shí)間是什么？基于已確定的與PSD相關(guān)的代謝途徑，有必要進(jìn)一步探索其關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)和影響機(jī)制，這將是研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腸道菌群治療方法的前提，仍需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究驗(yàn)證基于腸道菌群治療PSD的有效性和安全性。