• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      中毒性表皮壞死松解癥早期診斷的生物標(biāo)志物及嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)研究進(jìn)展

      2023-04-10 13:30:16高瀾勞力民
      浙江醫(yī)學(xué) 2023年5期
      關(guān)鍵詞:死亡率標(biāo)志物預(yù)測

      高瀾 勞力民

      中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種主要由藥物引起的、危及生命的皮膚黏膜反應(yīng),可見于任何年齡[1]。表皮剝脫范圍小于體表面積10%的為重癥多形紅斑(Stevens-Johnson syndrome,SJS),介于10%~30%的為SJS/TEN 重疊,>30%的為TEN[2]。其發(fā)病機(jī)制是藥物等刺激因子引起T 細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)。藥物或其代謝物被加工后呈遞給細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞,后激活4 種主要的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的途徑,包括顆粒溶素、凋亡相關(guān)因子(factor-related apoptosis,F(xiàn)as)及其配體相互作用、穿孔素-顆粒酶B、IL-15 介導(dǎo)的途徑,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡[3]。許多促炎細(xì)胞因子和趨化因子參與SJS/TEN 的發(fā)病。典型的臨床表現(xiàn)為廣泛的皮膚或黏膜紅斑、水皰、嚴(yán)重的表皮壞死松解,病情進(jìn)展快,可多器官受累,死亡率高(14.8%~48%)[4-5]。早期診斷并及時停藥、治療至關(guān)重要,根據(jù)疾病嚴(yán)重程度制定個性化診療方案可顯著改善預(yù)后。因此,探討用于TEN 早期診斷和嚴(yán)重程度預(yù)測的生物標(biāo)志物意義重大。皮內(nèi)藥物激發(fā)試驗在嚴(yán)重藥疹中是禁忌的,且TEN 早期皮試陽性率較體外試驗低。目前過敏藥物的識別主要通過淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(lymphocyte transformation test,LTT)和酶聯(lián)免疫吸附斑點試驗(enzyme-linked immunospot assay,ELISpot)檢 測 細(xì) 胞 因子。LTT 通常用于疾病恢復(fù)期過敏藥物確認(rèn)[6],IFN-γ ELISpot、微陣列等新技術(shù)可以實現(xiàn)TEN 急性期多種參與發(fā)病細(xì)胞因子和趨化因子的檢測分析[6-7],確立早期診斷及嚴(yán)重程度相關(guān)生物標(biāo)志物。本文就TEN 早期診斷的生物標(biāo)志物和預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)研究進(jìn)展作一綜述。

      1 對TEN 有潛在診斷價值的生物標(biāo)志物

      TEN 早期診斷有助于正確的治療方案選擇,以下討論幾種具有一定特異性或在TEN 癥狀發(fā)生前即增高而有助于診斷的生物標(biāo)志物。

      1.1 特異性生物標(biāo)志物 半乳糖凝集素-7 主要在復(fù)層鱗狀上皮中表達(dá),參與細(xì)胞凋亡、增殖和分化,在凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞中過度表達(dá)。Hama 等[8]對SJS/TEN康復(fù)者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)并再次暴露于致敏藥物,蛋白質(zhì)組學(xué)分析上清液,發(fā)現(xiàn)SJS/TEN 患者半乳糖凝集素-7 水平顯著增高(P<0.05),且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),急性期水平顯著升高,疾病發(fā)展后期水平降低?;谂R床數(shù)據(jù)的研究表明,半乳糖凝集素-7對TEN 的發(fā)生預(yù)測能力較強(qiáng)。與健康對照相比,SJS/TEN 患者半乳糖凝集素-7 閾值為1.90 ng/ml,AUC=0.945;與輕癥藥疹患者相比,SJS/TEN 患者半乳糖凝集素-7 閾值為5.08 ng/ml,AUC=0.745;血清半乳糖凝集素-7 水平升高具有潛在的診斷價值。

      受體相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3,RIP3)與程序性壞死有關(guān),SJS/TEN 患者壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞釋放RIP3 進(jìn)入血清。Hasegawa 等[9]發(fā)現(xiàn)SJS/TEN 急性期患者血清RIP3 水平顯著增高,且高于多型紅斑患者(erythema multiforme major,EMM),提示血清RIP3水平可作為診斷SJS/TEN的生物標(biāo)志物以區(qū)分SJS/TEN 和EMM。SJS/TEN 患者血清RIP3 水平與體表剝脫面積相關(guān)(r=0.57,P<0.05),與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

      1.2 非特異性生物標(biāo)志物 顆粒溶素可通過半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡[10],Abe 等[11]發(fā)現(xiàn)SJS/TEN 患者血清顆粒溶素水平在皮膚剝離及黏膜受累前即有增高,對SJS/TEN 早期診斷具有重要參考價值。Chen 等[12]發(fā)現(xiàn)SJS/TEN 患者皰液中顆粒溶素水平顯著增高,并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。大皰性固定性藥疹、藥物超敏綜合征患者中也可觀察到顆粒溶素水平的升高,因此其診斷價值有待進(jìn)一步驗證。

      皮膚T 細(xì)胞虜獲趨化因子(cutaneous T cell-attracting chemokine,CTACK),又名CCL-27,是CC 趨化因子家族中的小分子量細(xì)胞因子,IL-1β 或TNF-α 可刺激CCL-27 過量表達(dá),招募T 細(xì)胞至炎癥部位皮膚,參與SJS/TEN 的發(fā)病。急性期SJS/TEN 患者皮膚CCL-27 水平顯著升高。Wang 等[13-14]分析了27 例SJS/TEN 患者血清中CCL-27 的水平,與39 名健康對照相比,發(fā)現(xiàn)急性期SJS/TEN 患者血清CCL-27 的水平顯著增高,且與體表剝脫面積呈正相關(guān)(r=0.510,P<0.05),但在非大皰性藥疹患者中也發(fā)現(xiàn)了CCL-27 水平升高。由于CCL-27 缺乏特異性,其在診斷中的應(yīng)用與顆粒溶素同樣受限。

      Fas 配體(Fas ligand,F(xiàn)asL)是一種Ⅱ型跨膜蛋白,當(dāng)FasL 與受體結(jié)合,F(xiàn)as 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fasassociated death domain protein,F(xiàn)ADD)結(jié)合受體,導(dǎo)致靶細(xì)胞內(nèi)DNA 降解和細(xì)胞凋亡。發(fā)病前2~4 d SJS/TEN 患者血清中即能檢測到高濃度的可溶性Fas 配體(soluble Fas ligand,sFasL),發(fā)病后5 d 內(nèi)迅速下降。由于在紅斑丘疹型藥疹患者血清和皮損處也可檢測到sFasL,F(xiàn)as/FasL 水平對TEN 的診斷參考價值仍有待進(jìn)一步研究。

      2 TEN 疾病嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)

      2.1 TEN 疾病嚴(yán)重程度評分(severity-of-illness score for TEN,SCORTEN) SCORTEN 在2000 年由Bastuji-Garin 等[15]提出并驗證,用以評估TEN 患者嚴(yán)重程度,是當(dāng)前用于預(yù)測院內(nèi)死亡率最為廣泛的評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)包括7 個疾病預(yù)后的獨立預(yù)測因子,在入院24 h 內(nèi)測定。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)期死亡率(19.6%)和實際死亡率(20%)之間非常一致,ROC 的AUC=0.82,辨別能力較好。

      眾多隊列研究顯示了SCORTEN 評分系統(tǒng)的準(zhǔn)確性[16]。Torres-Navarro 等[17]分析顯示,SCORTEN 預(yù)測死亡率與實際死亡率之間沒有顯著差異。盡管如此,許多研究人員對SCORTEN 評分系統(tǒng)提出了質(zhì)疑。首先,對于SCORTEN 不同時間點的預(yù)測能力,研究人員觀點不一。Guegan 等[18]認(rèn)為SCORTEN 評分在入院5 d的表現(xiàn)力非常出色,在第3 天最佳。Vaishampayan等[19]、Bansal 等[20]認(rèn)為 第5 天 預(yù) 測水 平 最佳。第二,SCORTEN 評分系統(tǒng)的建立基于自1979 年起積累的患者資料,并自1998 年起的患者資料進(jìn)行驗證,護(hù)理水平和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步可能使這一評分系統(tǒng)出現(xiàn)偏差[21]。2018 年Micheletti 等[22]在美國進(jìn)行的一項研究顯示,當(dāng)前SJS/TEN 死亡率顯著低于基于SCORTEN 評分系統(tǒng)評估的預(yù)期死亡率。Torree-Navarro 等[17]的研究還顯示隨著研究結(jié)束年份的推移,死亡率O/E 值(observed/expected,O/E ratio)逐漸降低,2009 年后患者數(shù)據(jù)的研究均顯示實際死亡率顯著低于SCORTEN 評分系統(tǒng)預(yù)測值。第三,受基因、環(huán)境因素和治療習(xí)慣等的影響,SCORTEN 評分系統(tǒng)在不同人群中預(yù)測準(zhǔn)確度不同,需要對針對性的人群研究進(jìn)行驗證,而由于TEN 較低的發(fā)病率,大規(guī)模人群研究具有一定困難[23]。第四,SCORTEN 評分系統(tǒng)將連續(xù)變量轉(zhuǎn)變?yōu)槎诸愖兞考{入,造成信息損失,尤其是年齡因素。Meta分析顯示,患者平均年齡與死亡率O/E 值的增加顯著相關(guān)[17],這提示了年齡變量精確分組的必要性。第五,性別是否納入評分系統(tǒng)有待進(jìn)一步研究,有研究顯示男性或是TEN 死亡率增高的危險因素[24-25]。

      2.2 ABCD-10 2019 年,Noe 等[26]提出了評估SJS/TEN患者預(yù)后的新體系——ABCD-10(age,bicarbonate,cancer,dialysis,10%BSA)評分系統(tǒng),提出了5 個院內(nèi)死亡率的獨立預(yù)測因子。ABCD-10評分系統(tǒng)在SCORTEN評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上提高了年齡納入標(biāo)準(zhǔn),增加了透析治療這一指標(biāo),并提高了惡性腫瘤的權(quán)重,顯示了良好的分辨能力(AUC=0.816;95%CI:0.759~0.872)和校準(zhǔn)能力(擬合優(yōu)度檢驗P<0.05)。美國[27]、新加坡[28]、中國[21,29]、西班牙[30]等的學(xué)者根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳宏犃袑BCD-10 評分系統(tǒng)的預(yù)測能力進(jìn)行了驗證??傮w而言,與SCORTEN 評分系統(tǒng)相比,ABCD-10 評分系統(tǒng)并未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性。Torres-Navarro 等[30]在西班牙患者中對SCORTEN 和ABCD-10 評分系統(tǒng)的預(yù)測能力進(jìn)行對比,結(jié)果顯示SCORTEN評分系統(tǒng)(AUC=0.8214,95%CI:0.75~0.90)對死亡預(yù)后分辨能力優(yōu)于ABCD-10評分系統(tǒng)(AUC=0.7232,P>0.05)。一項在新加坡開展的單中心研究顯示,ABCD-10 評分系統(tǒng)中危險因素均與院內(nèi)死亡率顯著相關(guān),但透析作為其中權(quán)重最大的指標(biāo)相關(guān)性相對較弱(OR=3.7,95%CI:1.0~13.2);ABCD-10 評分系統(tǒng)(AUC=0.78,95%CI:0.72~0.85)與SCORTEN 評分系統(tǒng)(AUC=0.77,95%CI:0.69~0.84)的分辨能力無統(tǒng)計學(xué)差異;但與SCORTEN 評分系統(tǒng)相比,ABCD-10 評分系統(tǒng)校準(zhǔn)能力較差,ABCD-10 評分系統(tǒng)在低分時低估死亡率,高分時高估死亡率[28]。另外,根據(jù)中國人群隊列驗證的研究同樣顯示SCORTEN評分系統(tǒng)對院內(nèi)死亡率的預(yù)測能力優(yōu)于ABCD-10 評分系統(tǒng)[21,29]。

      3 SJS/TEN 預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物

      盡管現(xiàn)有評分系統(tǒng)顯示出了較好的預(yù)測能力,獨立預(yù)后標(biāo)志的補(bǔ)充有助于更準(zhǔn)確地進(jìn)行風(fēng)險分層。許多研究人員提出了一些具有潛力的預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物。

      全身炎癥反應(yīng)是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要不利因素,研究人員對炎癥指標(biāo)與SJS/TEN 嚴(yán)重程度和死亡率進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果顯示,中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、C 反應(yīng)蛋白/白蛋白比例(C-reactive protein/albumin ratio,CAR)與SCORTEN、ABCD-10 評 分 均 呈 正 相 關(guān)。Primisawitri 等[31]、Wang等[32]的研究均顯示NLR 對SJS/TEN 死亡率具有預(yù)測價值,ROC 曲線顯示NLR 閾值為5.79。Koh 等[33]的一項單中心隊列研究顯示紅細(xì)胞分布寬度/血紅蛋白比值(red cell distribution width/hemoglobin,RDW/Hb)對預(yù)測院內(nèi)死亡率有統(tǒng)計學(xué)意義,RDW/Hb 加入SCORTEN 評分系統(tǒng)后復(fù)合評分辨別能力顯著優(yōu)于單獨SCORTEN評分系統(tǒng)。根據(jù)Bunker 等[34]的治療經(jīng)驗提示,白蛋白<30 g/L 提示SJS/TEN 超敏反應(yīng)的快速惡化及暴發(fā),白蛋白水平<20 g/L 提示需采取積極的治療措施,且白蛋白水平的下降速度與SJS/TEN 嚴(yán)重程度相關(guān)。

      細(xì)胞因子也是潛在的預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物之一,許多研究發(fā)現(xiàn),SJS/TEN 患者的皮損部位[37]、皰液[38]、外周血單核細(xì)胞或血漿中[36],許多負(fù)責(zé)T 細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞運(yùn)輸、增殖和活化的細(xì)胞因子水平升高。Su等[35]研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN 患者活動期血清中IL-6、IL-8、IL-15、TNF-a 和顆粒溶素水平顯著升高,血清IL-15 與SCORTEN 評分呈正相關(guān),與TEN 死亡率相關(guān);且體外實驗證明,IL-15 能增強(qiáng)TEN 患者NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[35]。在TEN 患者中,血清IL-17 水平、體表剝脫面積與SCORTEN 評分呈正相關(guān)[39]。藥物特異性活化的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞可產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶,Posadas 等[36]的研究顯示,SCARS 的嚴(yán)重程度與穿孔素和顆粒酶B 的分泌水平呈正相關(guān)。

      4 小結(jié)和展望

      SCORTEN 與ABCD-10 評分系統(tǒng)多采用二分類指標(biāo),難以對TEN 嚴(yán)重程度進(jìn)行精細(xì)評估。納入包括細(xì)胞因子、炎癥生物標(biāo)志物在內(nèi)的預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)可提高現(xiàn)有評分系統(tǒng)預(yù)測精確度,疾病嚴(yán)重程度的精細(xì)化評估可對臨床治療起到更具體的指導(dǎo)作用。但新的預(yù)后標(biāo)志物及其權(quán)重的制定有待進(jìn)一步開展多中心人群研究,同時,應(yīng)注意由于TEN 患者多具基礎(chǔ)疾病,且相關(guān)研究樣本量較小而造成的選擇偏倚。最后,由于基因與環(huán)境因素的影響,統(tǒng)一的評分系統(tǒng)可能具有局限性。針對如兒童、艾滋病患者群體等不同特征人群開發(fā)調(diào)整的TEN 預(yù)后評分系統(tǒng),將為高危人群的疾病診療帶來更精確依據(jù)。

      猜你喜歡
      死亡率標(biāo)志物預(yù)測
      無可預(yù)測
      黃河之聲(2022年10期)2022-09-27 13:59:46
      選修2-2期中考試預(yù)測卷(A卷)
      選修2-2期中考試預(yù)測卷(B卷)
      走路可以降低死亡率
      中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:07:02
      春季養(yǎng)雞這樣降低死亡率
      新冠肺炎的死亡率為何難確定?
      急性爛鰓、套腸、敗血癥…一旦治療不及時,死亡率或高達(dá)90%,叉尾鮰真的值得養(yǎng)嗎?
      不必預(yù)測未來,只需把握現(xiàn)在
      膿毒癥早期診斷標(biāo)志物的回顧及研究進(jìn)展
      冠狀動脈疾病的生物學(xué)標(biāo)志物
      沭阳县| 宜昌市| 淮阳县| 肇源县| 长子县| 弋阳县| 凌海市| 祁阳县| 阿拉尔市| 太湖县| 方山县| 双城市| 靖边县| 蕲春县| 承德县| 华坪县| 奉化市| 大埔区| 汪清县| 扶余县| 定日县| 德清县| 湖州市| 民勤县| 祁东县| 阜平县| 新津县| 郎溪县| 公主岭市| 江都市| 资溪县| 翁牛特旗| 庄浪县| 岑溪市| 镇宁| 榕江县| 桃源县| 通化市| 东丰县| 万州区| 渝北区|