外用止癢中藥治療肛門濕疹的研究進展

劉小云，張全輝，鄧永文，何俊梅，周一多，賈明艷，易浩然，黃飛鴻

肛門濕疹又稱肛門濕瘍，是發(fā)生在肛門周圍的常見疾病之一，患者主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性肛門瘙癢、皮損對稱分布、反復發(fā)作和易發(fā)展成慢性等。目前，肛門濕疹的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學認為可能與肛門局部病變、飲食、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。中醫(yī)學認為，肛門濕疹主要因先天不足、情志失調(diào)、飲食不當損傷脾胃，脾胃虛弱，從而產(chǎn)生內(nèi)濕。近年來，隨著人們生活習慣、膳食結(jié)構(gòu)的變化，肛門濕疹越來越常見并日益影響人們的日常工作與生活。對于肛門濕疹的治療，西醫(yī)主要以抑制炎癥、抗過敏、止癢等方法對癥治療為主，但易出現(xiàn)耐藥性。中醫(yī)在臨床上通過辨證采用中藥內(nèi)服或外用治療肛門濕疹，頗有成效，可減少因長期使用西藥所帶來的不良反應，治療方法有祛風止癢法、清熱涼血止癢法、利濕止癢法、重鎮(zhèn)安神止癢法等。但目前藥物作用機制暫不明確，缺乏多中心、大樣本量的試驗研究證實。因此，系統(tǒng)地整理具有止癢作用的常用中藥，深層次地開展常用止癢中藥治療肛門濕疹的機制研究對臨床具有指導作用，現(xiàn)將常用外用止癢中藥治療肛門濕疹的研究進展進行綜述。

1 祛風止癢類中藥

中醫(yī)對“癢”的認識早有記載，如張潮在《幽夢影》中云“痛可忍而癢不可忍”，足見癢苦楚難忍。中醫(yī)認為，無風不作癢，可見風是癢的主要致病因素之一，風性善行，如果出現(xiàn)在體表或發(fā)生在脈絡之間，會襲擾肌膚，造成氣血不和，進而出現(xiàn)皮疹、瘙癢，其闡明了風與癢是密切相關(guān)的。風也有外風、內(nèi)風之分，一是由感受風邪導致，二是多責于血虛、血熱等[1]。因此應祛除在表之風邪，平息搜剔內(nèi)風來調(diào)節(jié)陰陽之平衡，消除生風之虞，瘙癢亦隨之消失。現(xiàn)代研究表明，祛風止癢類中藥含有的抗炎成分復雜，能夠抑制基體產(chǎn)生致炎細胞因子，進而避免中性粒細胞和肥大細胞的趨化，減弱炎性反應，同時能調(diào)節(jié)Th1、Th2的免疫活性，從而介入抗炎環(huán)節(jié)，相關(guān)中藥有防風、烏梢蛇、薄荷、荊芥、刺蒺藜、全蝎、浮萍、僵蠶、川芎、蜈蚣、徐長卿、蟬蛻、蛇床子等，現(xiàn)針對荊芥、防風、蛇床子、刺蒺藜的作用機制綜述如下。

1.1 荊芥 荊芥屬唇形科草本，性微溫，味辛，歸屬肝、肺經(jīng)，具有消瘡透疹、散風解表的功效。范慧婕等[2]用2,4-二硝基氯本(DNCB)誘導的慢性濕疹模型中論證荊芥的有效成分，表明其可升高血清白介素(IL)-2水平，降低血清IL-4水平，可改善機體細胞免疫功能紊亂?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，中草藥祛風止癢的作用與其可抗炎、抗過敏密切相關(guān)。揮發(fā)油是荊芥中的有效物質(zhì)[3]，其化學主體是薄荷酮，藥物功能主要是鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏等[4]，可對動物慢性、急性炎癥起到抑制效果，可抑制花生四烯酸(AA)的釋放及因?qū)π畔⑼ǖ擂D(zhuǎn)導和Toll受體所引起的氧化反應，進而抑制炎性因子如IL-1、IL-2以及TNF的合成，降低丙二醛(MDA)含量，從而達到抗炎的目的[5]。

1.2 防風 防風性微溫，味辛、甘，歸膀胱、脾、肝經(jīng)，可祛風勝濕，止痙。劉羽等[6]研究表明，防風中含有多糖類與香豆素色原酮等，其含有的有效成分甲基維斯阿米醇貳與升麻貳對于二甲基苯導致的小鼠耳廓皮膚腫脹具有明顯的改善作用，可減輕機體炎癥。此外，防風中含有的主要化學成分為防風色酮醇、升麻素、揮發(fā)油等，能夠發(fā)揮消炎解熱、抗過敏等作用。吳賢波等[7]選擇胰蛋白酶刺激P815細胞作為研究對象，并根據(jù)此構(gòu)建了對應的肥大細胞脫落顆粒模型，結(jié)果顯示，從防風中提取的高純萃提取物能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)水平以及mRNA表達水平進行抑制，從而抑制其肥大細胞PAR-2的具體表達，還能夠抑制組胺分泌，提示防風可能通過抑制PAR-2的表達來阻斷體內(nèi)肥大細胞脫顆粒過程，進一步有效抑制組胺分泌，故防風是通過這種方式阻斷“瀑布效應”，發(fā)揮抗過敏效果。劉雙利等[8]針對二氫呋喃色原酮與呋喃香豆素類等物質(zhì)展開了研究，并指出揮發(fā)油是防風抗炎的主要成分，防風提取物色原酮類成分具有突出的抗炎作用。李祥生[9]通過細胞與動物模型研究結(jié)果表明，升麻素苷的有效成分可能是通過調(diào)控Lyn/Syk/PI3K/Akt以及MAPK信號通路發(fā)揮抗過敏功效。

1.3 蛇床子 蛇床子性溫，味辛、苦，入腎經(jīng)，可祛風燥濕、止癢。張秋秋等[10]實驗研究表明，蛇床子能夠抑制蛋白及STAT5的表達，這兩種表達基因主要存在于肥大細胞中。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，蛇床子中含有多種香豆素類成分，并含有揮發(fā)油。程永杰等[11]通過實驗模型表明，蛇床子總香豆素(TCCM)可抑制急性炎癥，緩解大鼠足趾腫脹程度，并且對于緩解慢性炎癥亦有積極作用。李曉婷[12]在動物炎癥模型中表明，蛇床子素在抑制由脂多糖(LPS)誘導RAW 264.7分泌多種炎性因子方面具有重要意義，同時可在一定程度上抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)的高表達，并進一步阻斷MAPK/p38磷酸化，從而達到抗炎效果。

1.4 刺蒺藜 刺蒺藜味辛、苦，歸肝經(jīng)，能祛風止癢，除疹明目，主要含有多糖類、黃酮類、淄體皂苷類，在抗過敏、抗病毒、調(diào)節(jié)機體免疫方面具有重要作用。陳子珺等[13]研究發(fā)現(xiàn)，防風與同炒過的刺蒺藜能夠?qū)M胺影響的豚鼠的回腸平滑肌收縮以及離體氣管收縮具有明顯的抑制作用，可見抗過敏遞質(zhì)所發(fā)揮的抗過敏效果主要是通過組胺進行發(fā)揮。

2 利濕止癢類中藥

杜江等[14]認為，內(nèi)外兩邪相搏，充于腠理而導致肛周發(fā)病。由此可見，濕亦是濕疹發(fā)生的主要因素之一，臨床上對于濕邪造成的濕疹瘙癢，各家遵循的是利濕止癢之法，辨證使用芳香化濕藥治療。芳香化濕藥多氣味芳香，通過醒脾胃、振奮運化、祛除濕邪以止癢。利濕止癢類中藥的有效成分可以抗炎、抗過敏、止癢，主要通過抑制肥大細胞釋放組胺、抑制毛細血管通透性發(fā)揮作用，主要藥物有茵陳、茯苓、澤瀉、萆薢、陳皮、白鮮皮、車前草、蒼術(shù)、地膚子等。

2.1 茵陳 茵陳微寒，味苦，主入胃、膽、脾、肝經(jīng)，可退黃利膽、利濕清熱?，F(xiàn)代藥理學研究表明，茵陳最主要的化學成分是揮發(fā)油、茵陳香豆精、茵陳素等，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。劉玉萍等[15]認為，茵陳所含成分可通過多個炎癥通路發(fā)揮抗炎作用。濱蒿、濱蒿的丁醇提取物(Bu-OH)和3，5-二咖啡?！怼崴嶂饕ㄟ^降低血清組胺、免疫球蛋白(Ig)E、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-4、IL-6水平而產(chǎn)生抗炎作用[16]。Nam等[17]提出3，5-O-dicaffeoylquinic acid能夠降低Caspase-1活性，降低人體胸腺基質(zhì)淋巴生成素的表達量，阻斷核結(jié)合因子-κB(NF-κB)信號通路，進而減輕肥大細胞導致的炎癥性疾病。

2.2 蒼術(shù) 蒼術(shù)味辛溫苦，歸胃、脾經(jīng)，可止癢、健脾燥濕。陳曉光等[18]研究表明，蒼術(shù)乙酸乙脂提取物對于小鼠毛細血管的通透性具有抑制作用，可增強其體內(nèi)單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，蒼術(shù)的主要有效成分是蒼術(shù)素和糖苷類化合物，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗過敏等作用。蒼術(shù)素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸化和核磷蛋白—間變性淋巴瘤激酶的信號通路，進而達到調(diào)控炎癥遞質(zhì)的作用[19]。許立等[20]對小鼠給予蒼術(shù)的乙醇提取物，用藥劑量為0.54 g/kg、2.16 g/kg，連續(xù)給藥7 d，結(jié)果顯示，予以2.16 g/kg的蒼術(shù)乙醇提取物能夠抑制二甲苯所導致的小鼠耳腫，能夠抑制棉球肉芽腫，抑制率為28.9%，表明蒼術(shù)具有明顯的抗炎作用。

2.3 茯苓 茯苓味甘，性淡平，入心、肺、脾、腎經(jīng)，可利水、健脾、寧心，茯苓的主要成分有三萜類、多糖等物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)機體免疫力、抑制炎癥、抗病毒等作用。汪電雷等[21]使用二甲苯制造耳腫脹小鼠模型，結(jié)果表明茯苓總?cè)凭哂辛己玫目寡鬃饔谩Ａ簩W清等[22]研究證實了茯苓多糖能夠增強機體免疫力，而羥甲基茯苓多糖可在很大程度上提升小鼠體內(nèi)腹腔巨噬細胞的吞噬能力、脾抗體分泌的具體細胞數(shù)、特異性抗原結(jié)合細胞數(shù)量及牛血白蛋白導致的超敏反應等。體外動物實驗結(jié)果顯示，羧甲基茯苓多糖能夠促進小鼠腹腔巨噬細胞分泌TNF-α[23]。

3 清熱涼血止癢類中藥

火毒熱邪，刺激腠理，蒸熏肌膚，遂氣血不和而癢。熱邪可以從外感受而來，也可由內(nèi)化生，致敏物質(zhì)內(nèi)部包含熱毒，在進入人體后，很容易造成過敏性皮膚病，進而出現(xiàn)瘙癢，治療此病的藥物多性屬寒咸，寒可清熱，咸可入血，有清解營分、血分熱邪之功，從而達到止癢的目的。清熱涼血類中藥的有效成分可通過抑制肥大細胞脫顆粒，抑制過敏遞質(zhì)的釋放，起到抗炎、抑菌止癢的效果。因此臨床各家運用清熱涼血止癢之法辨證使用中醫(yī)藥治療濕疹的瘙癢癥狀，如苦參、生地黃、牡丹皮、黃連、梔子、龍膽草、金銀花、白鮮皮、地骨皮等。

3.1 苦參 苦參味寒苦，歸屬肝、心、膀胱、胃、大腸經(jīng)，具有止癢殺蟲、燥濕清熱的功效。王會賢等[24]在實驗中給小鼠喂以苦參水煎劑，并對小鼠全身免疫功能進行檢測，進一步了解其影響機制，該實驗證實了苦參能夠降低小鼠腹腔巨噬細胞及其他細胞的免疫活性?，F(xiàn)代中醫(yī)皮膚科趙炳南提出的永全蟲方治療濕熱郁久的濕疹，療效確切，方中苦參發(fā)揮了清熱燥濕止癢的功效[25]。現(xiàn)代研究表明，在苦參發(fā)揮效用的過程中，生物堿類與黃酮類在其中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，發(fā)揮止癢、抗過敏的成分是苦參堿與氧化苦參堿。動物研究表明，苦參堿可以抑制白細胞游走，提升自由基的清除速度，抑制淋巴細胞等因子發(fā)揮致炎效應[26]。氧化苦參堿能明顯抑制NF-κB的活化，進而降低炎性因子表達水平，抑制炎性細胞聚集[27]。孫妍等[28]在實驗中對小鼠喂養(yǎng)氧化苦參堿，喂養(yǎng)劑量為40 mg/kg，觀察苦參堿的抗炎作用；對大鼠喂養(yǎng)氧化苦參堿40 mg/kg+阿魏酸鈉20 mg/kg，可見藥物協(xié)同可以產(chǎn)生較好的抗炎效果，如果將氧化苦參堿的濃度調(diào)升至400 mg/kg，則會抑制巨噬細胞合成，合成產(chǎn)物為一氧化氮。李海軍等[29]采用牛黃膽酸鈉胰膽管進行逆注射操作治療急性壞死性胰腺炎大鼠，并采用氧化苦參堿進行治療，治療劑量為50 mg·kg-1·h-1，治療次數(shù)為3次，結(jié)果顯示，大鼠血清以及胰腺組織中的IL-1β、TNF-α、IL-6水平明顯降低，可見氧化苦參堿可明顯抑制炎性細胞因子，在這個過程中未改善大鼠的胰腺組織，但提升了大鼠的存活率，延長了存活時間。

3.2 牡丹皮 牡丹皮性微寒，味辛、苦，歸肝、心、腎經(jīng)，可清熱涼血、活血化瘀。尹詩[30]研究表明，牡丹皮可以皮治皮，活血涼血以止癢，促使藥物直達皮膚。牡丹皮的有效成分是丹皮酚，其具有鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗炎的作用[31]。武海軍等[32]研究表明，丹皮酚能明顯抑制角叉菜膠所致的大鼠足腫脹，并可有效控制大鼠毛細血管通透性，可見丹皮酚具有較好的抗炎效果。Liu等[33]認為，丹皮和五倍子酸可明顯抑制過敏性細胞因子IL-33與來自人嗜堿性粒細胞(KU812)的CC族趨化因子2(CCL2)、CC趨化因子5(CCL5)、人IL-8以及人IL-6的釋放，進而發(fā)揮抗變態(tài)反應作用。

3.3 白鮮皮 白鮮皮辛寒微苦，歸肝、膽、脾、胃、肺、膀胱經(jīng)，具有解毒、瀉火、燥濕、清熱以及止癢的功效。叢歡等[34]研究表明，對于發(fā)生局部瘙癢的豚鼠，控制效果最為明顯的物質(zhì)是白鮮皮提取物，其可明顯提高豚鼠局部的致癢臨界值?，F(xiàn)代研究表明，白鮮皮具有抑制炎癥、抑制細菌、抗過敏等作用，其主要化學成分為黃酮類、內(nèi)酯類。白鮮皮的抗急性炎癥的具體機制是抑制5-羥色胺以及炎癥組織含量[35]。艾丹等[36]研究表明，采用大孔吸附樹脂柱色譜法對白鮮皮95%乙醇提取物進行分離，結(jié)果顯示，95%乙醇洗脫物對于二甲苯導致的小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制效果，提示白鮮皮95%乙醇洗脫物具有明顯的抗炎作用。王蓉等[37]進行了半抗原三硝基氨苯引發(fā)的接觸性皮炎(PC-DTH)和綿羊紅細胞(SRBC)引發(fā)的足跖反應(SRBC-DTH)的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，白鮮皮水提液對SRBC-DTH與PC-DTH均不具備抑制誘導效果，但對于SRBC-DTH與PC-DTH具有抑制變態(tài)及抗炎的作用，這證實了鮮皮灌胃并不會影響效應細胞TDHT的產(chǎn)生，但會在致敏T細胞致炎癥中充當遞質(zhì)。同理，此作用同樣在二甲苯引發(fā)的小鼠耳廓腫脹和蛋清引發(fā)的小鼠足趾炎癥出現(xiàn)，表明白鮮皮可用于治療遲發(fā)型變態(tài)反應性疾病。此外，外用白鮮皮同樣具有較好的抗炎效果，白鮮皮水經(jīng)過提純沉淀后，涂抹于小鼠耳廓，可見其腫脹度明顯減輕，白鮮皮提取物純度為11～60 g/kg時具有較明顯的治療效果[38]。

3.4 生地黃 地黃性寒，味甘，歸肝、心、腎經(jīng)，能夠生津養(yǎng)陰、涼血清熱。現(xiàn)代藥理學研究表明，在生地黃中起到作用最大的成分是苯乙醇類化合物、紫羅蘭酮類化合物[39]。王樸[40]研究發(fā)現(xiàn)，生地和玄參對血管具有擴張作用，可以降低血管的通透性，對血管內(nèi)部的皮炎癥狀具有明顯的抑制效果，可抑制關(guān)節(jié)炎、滑膜腫脹等。李國輝等[41]通過灌胃給予小鼠地黃提取物，結(jié)果顯示，地黃提取物可升高小鼠的胸腺指數(shù)以及脾指數(shù)，表明地黃提取物能夠促進胸腺以及脾臟的發(fā)育，對改善小鼠創(chuàng)傷后免疫功能以及脾臟組織學具有明顯的效果。

4 重鎮(zhèn)安神止癢類中藥

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸癢痛瘡，皆屬于心”。由此可見，有些瘙癢癥狀與情志因素有關(guān)，人體在出現(xiàn)緊張、憂郁、焦慮等情緒時，病情則會加重，若病情日久，易耗傷陰血，內(nèi)風不息，致使皮膚瘙癢難忍，患者備受煎熬，心神受損。重鎮(zhèn)安神類方藥多性平，寒。肝藏魂，主疏泄，心藏神，主神明，使用這類藥物能清心鎮(zhèn)驚、平肝潛陽。重鎮(zhèn)安神類的處方藥一般情況下會直接作用于患者的神經(jīng)系統(tǒng)，具有較好的催眠和鎮(zhèn)靜作用，能夠改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一系列功能,進而起到寧心安神止癢之功效，此類藥物包括生龍骨、生牡蠣、骨碎補、琥珀、石決明、磁石、明礬、滑石、珍珠母、代赭石等。

4.1 生龍骨 生龍骨性甘、平，主入心、肝、腎經(jīng)，具有鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽之效。張亞南等[42]研究表明，磁石、龍骨、石決明治療皮膚病可鎮(zhèn)靜安神，可縮短病程，增強療效。龍骨的主要藥理作用是鎮(zhèn)靜安神，抗抑郁[43]。王晶晶[44]通過自擬養(yǎng)血祛風湯治療血虛風燥型慢性濕疹，療效確切，方中的生龍骨、煅牡蠣重鎮(zhèn)安神、益陰潛陽，能夠改善患者的睡眠質(zhì)量，使患者心神越來越安寧，減輕瘙癢癥狀。

4.2 生牡蠣 生牡蠣性味、咸，且微寒，具有重鎮(zhèn)安神的作用，可以消除疼痛，其主要成分是硫酸鈣與碳酸鈣等。研究結(jié)果表明，牡蠣具有調(diào)節(jié)機體免疫力、鎮(zhèn)靜等作用[45]。蔣麗紅[46]認為，煅牡蠣以及生龍骨中包含很多鈣質(zhì)，能夠?qū)θ梭w的鈣質(zhì)進行補充，提升患者機體免疫功能，同時鈣劑可降低血管通透性，具有明顯的抗過敏效果。

4.3 石決明 石決明性咸、寒，歸肝經(jīng)，具有平肝潛陽、明目的功效。宋瑋等[47]研究表明，石決明重鎮(zhèn)熄風，可寧心安神以止癢。顏志芳[48]研究表明，重潛搜風法對頑固性皮膚瘙癢進行治療，屢起沉疴。現(xiàn)代藥理研究表明，石決明的主要化學成分是碳酸鈣以及各種微量元素，能夠提升機體免疫力，同時鈣劑可降低血管通透性，具有輔助抗過敏的作用。

5 小結(jié)與展望

中醫(yī)外治法治療肛門濕疹記載已久，具有簡、效、廉、便的特點，外用給藥能夠提高吸收率，避免了胃腸道的降解，進而降低不良反應發(fā)生率。隨著分子生物學等科研技術(shù)的發(fā)展與進步，臨床技術(shù)會不斷積累和更新，中醫(yī)學在肛門濕疹治療領(lǐng)域或許會展現(xiàn)出其強大的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。