碘佛醇注射液致新發(fā)胡言亂語不良反應(yīng)1例報(bào)道

王林文，李明，龐雨，謝思麗，揭英茂，李蕊

1 臨床資料

患者，男，69歲，因“車禍致右下肢、頭部、腹部多處外傷，流血1 h余”，于2021-06-04收治入院?；颊哂? h前騎摩托車被汽車撞倒致傷右下肢、頭面部、胸腹部等多處，導(dǎo)致傷口滲血、右下肢活動障礙，伴頭暈、頭痛，無呼吸困難，無心悸胸悶，未予以特殊處理，來我院就診，急診擬“右小腿開放性骨折”收治入院。自受傷以來，患者精神緊張，未進(jìn)食，大小便未解。

體格檢查：全身多處可見挫擦傷，少許滲血。右小腿中上段至右小腿遠(yuǎn)端見長約30 cm的撕脫傷口，傷口滲血明顯，見右脛骨中下段粉碎性骨折，骨折端外露，污染重，局部皮膚軟組織挫裂傷嚴(yán)重，血運(yùn)差，壓痛明顯，右踝足背部見長約20 cm的皮膚軟組織撕脫傷口，皮膚軟組織挫爛嚴(yán)重，傷口污染重，局部皮膚軟組織血運(yùn)差，右足背動脈搏動稍減弱。右小腿下段見長約5 cm挫裂傷口，傷口見少許滲血，未見明顯骨折征。急診CT示：(1)頭部軟組織挫傷。(2)胸部CT平掃未見明顯異常。(3)考慮右側(cè)腎上腺挫傷、血腫形成；少量腹腔積液；肝S8低密度灶，建議增強(qiáng)檢查。(4)盆腔CT平掃未見異常。急診數(shù)字X線成像示:(1)右脛腓骨骨折；(2)左脛腓骨、右足未見異常。

2021-06-05行急診手術(shù)：右小腿清創(chuàng)、右脛骨骨折切開復(fù)位及外固定支架外固定、萬古霉素串珠植入、VSD負(fù)壓引流術(shù)+右腓骨骨折切開復(fù)位克氏針內(nèi)固定術(shù)、異體骨植骨術(shù)+右踝足部清創(chuàng)、右內(nèi)側(cè)楔骨脫位復(fù)位克氏針內(nèi)固定術(shù)、VSD負(fù)壓引流術(shù)+右眉弓、左小腿清創(chuàng)縫合術(shù)，術(shù)后當(dāng)日予呋塞米注射液(20 mg/次，靜脈滴注，1次/12 h)、甘露醇注射液(125 ml/次，靜脈滴注，1次/8 h)利尿消腫，氨甲環(huán)酸注射液(0.5 g/次，靜脈滴注，2次/d，用藥2 d止血、注射用頭孢呋辛(1.5 g/次，靜脈滴注，1次/12 h)預(yù)防感染。

2021-06-06給予復(fù)方碳酸鈣顆粒(3.4 g/次，口服，2次/d)、接骨七厘丸(2 g/次，口服，2次/d)；同時(shí)給予拉呋替丁分散片(10 mg/次，口服，2次/d)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并予以艾瑞昔布片(0.1 g/次，口服，2次/d)止痛。

2021-06-07上午，口服水解蛋白10 g。為明確患者上下腹部情況，完善上下腹部CT增強(qiáng)檢查，于17:10左右使用碘佛醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:210321DJ，規(guī)格:100 ml/74.1 g)50 ml，注射過程順利，確定無過敏等不良反應(yīng)后返回病房。17:30左右患者出現(xiàn)輕度胡言亂語癥狀，23:00患者開始間中煩躁，胡言亂語加重，并出現(xiàn)躁動，夜間不寐。2021-06-08，患者持續(xù)胡言亂語，答非所問，邏輯混亂，夜間不寐，治療上維持利尿處理。為明確顱腦情況，行顱腦CT平掃，提示頭部軟組織挫傷。2021-06-09，患者胡言亂語次數(shù)減少，可少許正常交流，仍夜間不寐，遂給予苯巴比妥鎮(zhèn)靜治療。2021-06-10，患者間斷胡言亂語，癥狀好轉(zhuǎn)，可進(jìn)行正常交流，治療同前。截至2021-06-13，患者間斷出現(xiàn)胡言亂語。2021-06-14，患者無胡言亂語癥狀，可正常交流。胡言亂語癥狀持續(xù)了7 d。之后患者無胡言亂語癥狀。2021-07-29，患者一般狀態(tài)良好，無胡言亂語癥狀，其他癥狀均好轉(zhuǎn)，辦理出院。出院后1個(gè)月電話隨訪，患者出院后未有胡言亂語癥狀。

2 討 論

2.1 碘佛醇藥品不良反應(yīng)評價(jià) 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)主要有6個(gè)等級：肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)。2021-06-07上午患者加用口服水解蛋白10 g用于補(bǔ)充蛋白，除外未再使用碘佛醇注射液以外的藥品及個(gè)人飲食上有所改變。2021-06-07 17:10左右使用碘佛醇注射液50 ml，17:30左右患者出現(xiàn)胡言亂語癥狀，23:00患者胡言亂語加重，開始間中煩躁，躁動。胡言亂語癥狀是在碘佛醇注射液使用后約20 min發(fā)生，其出現(xiàn)與用藥有合理、密切的時(shí)間關(guān)系。由于未再使用，未能進(jìn)一步評估是否重復(fù)出現(xiàn)。查閱藥品說明書，碘佛醇引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀有抽搐、失語、癱瘓、視野缺失、昏迷和死亡，胡言亂語癥狀在藥品說明書中未載明，屬于新的藥品不良反應(yīng)，且該不良反應(yīng)導(dǎo)致患者開展下一次手術(shù)間隔時(shí)間延長，引起住院時(shí)間延長，符合嚴(yán)重不良反應(yīng)的定義[2]。

綜合上述分析，該患者使用碘佛醇注射液出現(xiàn)胡言亂語癥狀應(yīng)評價(jià)為“很可能”，胡言亂語癥狀可判斷為碘佛醇注射液新的嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。

2.2 碘佛醇引起胡言亂語的機(jī)制 碘佛醇屬于碘對比劑。碘對比劑不良反應(yīng)通常分為急性不良反應(yīng)、遲發(fā)性不良反應(yīng)、晚發(fā)性不良反應(yīng)。在給藥后不到1 h內(nèi)發(fā)生的急性不良反應(yīng)，最初認(rèn)為主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)，而不是真正的免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。這些反應(yīng)被認(rèn)為是由補(bǔ)體、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)以及組胺、前列腺素、緩激肽和其他遞質(zhì)釋放而產(chǎn)生的[3]。碘對比劑的細(xì)胞毒性主要源于碘，在光解作用下碘化物可以從對比劑分子中釋放出來，極少量的游離碘化物也可能表現(xiàn)出很高的細(xì)胞毒性，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]。碘進(jìn)入機(jī)體與人體內(nèi)白蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[5]。既往研究表明，IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)只在罕見、嚴(yán)重的病例(如過敏性休克)中發(fā)生[6]。然而，最近組胺和胰蛋白酶釋放的證據(jù)，以及皮膚測試陽性，均表明IgE介導(dǎo)的過敏在急性不良反應(yīng)中發(fā)揮作用[7-8]。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，碘對比劑引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為主[9]，未見碘佛醇注射液引起胡言亂語的報(bào)道。碘對比劑引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，目前可能與對比劑的滲透性及神經(jīng)毒性有關(guān):(1)碘對比劑對神經(jīng)元的毒性作用。正常情況下，造影劑無法滲透血—腦脊液屏障，但造影劑的化學(xué)性質(zhì)，如電離性和滲透壓[10]，會直接損傷腦細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血—腦脊液屏障被破壞，引發(fā)各種腦部并發(fā)癥。Torvik等[11]研究了造影劑的神經(jīng)毒性，造影劑可以破壞血—腦脊液屏障，隨后由于高滲性和對血管內(nèi)皮的直接毒性作用，導(dǎo)致造影劑滲漏到腦組織中。Iwata等[12]發(fā)現(xiàn)反復(fù)使用造影劑可引起血—腦脊液屏障紊亂，造影劑透過血—腦脊液屏障后引起神經(jīng)元功能紊亂。(2)碘對比劑與腦脊液的滲透壓差異和造影劑的化學(xué)毒性共同作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，破壞血—腦脊液屏障[13]。對比劑的滲透壓與腦脊液有差異，導(dǎo)致細(xì)胞間縫隙連接變寬，從而導(dǎo)致滲透性增加，這種滲透性的增加可能會導(dǎo)致造影劑的滲出和腦組織膠體滲透壓的變化，在不同程度上增加顱內(nèi)壓并改變神經(jīng)元的環(huán)境[14]，從而影響神經(jīng)元的功能，導(dǎo)致腦水腫、神經(jīng)毒性和造影劑誘發(fā)的腦病。

另一方面，造影劑引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的顱腦影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)到皮質(zhì)下、腦溝腦回、蛛網(wǎng)膜下腔等廣泛分布的高密度影和/或腦水腫。也有病例最初的CT檢查是正常的，但后續(xù)發(fā)現(xiàn)有皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下對比增強(qiáng)、腦水腫和/或蛛網(wǎng)膜下腔或?qū)嵸|(zhì)的高密度。文獻(xiàn)報(bào)道，碘佛醇可能引起枕葉附近組織嚴(yán)重?fù)p傷。也有文獻(xiàn)證實(shí)，造影術(shù)后枕葉有造影劑沉積[15]。但該患者復(fù)查顱腦CT提示頭部軟組織挫傷，沒有病理表現(xiàn)，后未再復(fù)查CT、MRI檢查等，未能進(jìn)一步明確腦組織受損情況，以及深入分析引起胡言亂語的具體機(jī)制。

2.3 碘佛醇不良反應(yīng)的防范措施 回顧性研究顯示，與次高滲對比劑相比，使用等滲對比劑后患者發(fā)生腦出血、死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低。從對比劑化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，等滲對比劑的神經(jīng)毒性更小，因而可以選用等滲性對比劑，如碘克沙醇。使用碘佛醇之前，對碘佛醇進(jìn)行預(yù)處理，建議將對比劑加熱到37 ℃，并放置在恒溫箱中。在37 ℃時(shí)，碘對比劑的黏度隨著溫度的升高而降低，這樣不僅便于對比劑注射，同時(shí)可以提高患者的局部耐受性。另一方面，應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史以及身體情況，使用最小劑量、減慢注射速度、叮囑患者多飲水等對預(yù)防不良反應(yīng)有較好的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。