細(xì)胞因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進(jìn)展*

邱安琪 綜述，彭新國 審校

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科，山東濱州 256699

細(xì)胞因子是一種由固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以自分泌或旁分泌的形式產(chǎn)生的小分子可溶性多肽或糖蛋白[1]。根據(jù)其生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，分為腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、趨化因子等[2]。生理條件下，細(xì)胞因子作為免疫調(diào)節(jié)元件通過控制免疫激活水平和持續(xù)時間、調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞對靶細(xì)胞的作用等方式規(guī)避潛在的傷害性影響；病理狀態(tài)時，前述作用受損加上免疫反應(yīng)的抑制或是過度代償，引發(fā)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能障礙，最終導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患病人口約占全球總?cè)丝诘?.5%～1.0%，是一種以彌漫性多關(guān)節(jié)炎及促炎細(xì)胞因子浸潤為主要特征的慢性全身炎癥性自身免疫性疾病[3]，遺傳、環(huán)境均為其誘因。RA的具體發(fā)病機制目前尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)固有免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)所造成的細(xì)胞因子增多與RA的發(fā)病密切相關(guān)[4]，在RA三大經(jīng)典病理特征——關(guān)節(jié)發(fā)熱腫脹疼痛、血管翳形成、軟骨退化骨侵蝕中發(fā)揮重要作用，甚至延續(xù)至關(guān)節(jié)以外的其他靶器官，引發(fā)RA關(guān)節(jié)外癥狀，如RA相關(guān)間質(zhì)性肺病、貧血等。隨著高通量遺傳、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，這種由細(xì)胞因子參與的RA發(fā)病過程逐漸被揭示出來。

1 細(xì)胞因子參與RA固有免疫

單核細(xì)胞分為經(jīng)典、中間、非經(jīng)典三大亞群，中間亞群(CD14+CD16+)在RA患者滑膜、外周血中高度上調(diào)，與RA關(guān)聯(lián)度最高[5]。 RA滑膜中，單核細(xì)胞可產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6，亦可分化為促進(jìn)局部滑膜炎癥的炎性巨噬細(xì)胞，激活Th17細(xì)胞并促進(jìn)其擴增[6]，參與適應(yīng)性免疫。單核巨噬細(xì)胞的聚集可促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，RA滑膜巨噬細(xì)胞(SM)浸潤與關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展呈正相關(guān)。巨噬細(xì)胞是RA滑膜內(nèi)最豐富的免疫細(xì)胞類型，在RA中發(fā)揮著核心作用。免疫組化、滑膜活檢印證巨噬細(xì)胞是RA關(guān)節(jié)中主要的TNF產(chǎn)生細(xì)胞，此作用亦可被TNF抑制劑治療RA的療效證明[7]。除TNF外，巨噬細(xì)胞還可以衍生IL-6、IL-1，增強破骨細(xì)胞功能，打破正常狀態(tài)下破骨細(xì)胞骨吸收與成骨細(xì)胞骨形成間的平衡，在軟骨-血管翳處引起嚴(yán)重的骨侵蝕。此外，SM還可分泌IL-8(也稱CXC族趨化因子配基8，CXCL8)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞的募集及激活，促進(jìn)RA炎癥[8]。

RA患者關(guān)節(jié)液和滑膜組織中，存在高水平樹突細(xì)胞(DC)。相較于健康對照者的DC，RA患者DC分泌更多的促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-23和IL-12，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為活化的Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞[4]。此外，其分泌的CC族趨化因子配基3(CCL3)、CCL17、CXCL19等趨化因子也可募集巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞參與RA的發(fā)生，并激活核因子-κB(NF-κB)途徑誘導(dǎo)炎癥[8]。

除上述細(xì)胞，RA滑膜中肥大細(xì)胞受IL-33刺激而被激活，產(chǎn)生IL-6、IL-8、TNF并促進(jìn)NF-κB受體活化配體(RANKL)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等相關(guān)組織降解分子的表達(dá)，從而加速單核細(xì)胞向炎性巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，維持炎癥狀態(tài)、破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)[9]。

2 細(xì)胞因子參與RA的適應(yīng)性免疫

全基因組關(guān)聯(lián)研究將HLA-DR 基因座和 RA 之間關(guān)鍵遺傳關(guān)聯(lián)聚焦于CD4+T細(xì)胞，認(rèn)為其直接與RA有關(guān)[10]。CD4+T細(xì)胞接受共刺激分子和先天免疫產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子的刺激，可極化成不同的Th細(xì)胞,如 Th1、Th2、Th17、濾泡性Th(Tfh)細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，與常駐巨噬細(xì)胞、DC、滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用。Th1細(xì)胞可以產(chǎn)生IFN-γ和IL-2，誘導(dǎo)炎性巨噬細(xì)胞的分化，使其產(chǎn)生TNF的能力增加，促進(jìn)T細(xì)胞的發(fā)育存活，激活B細(xì)胞，從而啟動和維持滑膜中的炎癥反應(yīng)[8]。

Th17細(xì)胞升高與RA活動度呈正相關(guān)，RA患者血清中Th17細(xì)胞的數(shù)量與28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分(DAS28)、抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)以及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈正相關(guān)。Th17細(xì)胞分泌IL-17A、IL-17F以及IL-22參與RA的發(fā)展進(jìn)程[11]，它們可進(jìn)一步刺激滑膜成纖維細(xì)胞(FLS)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-1、IL-6、TNF，加重滑膜炎癥；FLS活化又可通過IL-8將中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞募集到關(guān)節(jié)的炎癥部位，加重RA。Th17細(xì)胞亦可參與血管翳的形成，一方面，其分泌的IL-17和TNF能夠直接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞；再者，IL-17可刺激巨噬細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)局部血管生成。Th17細(xì)胞還可以在成骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)，使破骨細(xì)胞生成增多，破壞關(guān)節(jié)骨和軟骨。此外，RA 患者滑液中的內(nèi)皮細(xì)胞在中和IL-17后顯著下調(diào)，亦表明 Th17 細(xì)胞在 RA 血管生成中起重要作用[12]。活化的CD4+T細(xì)胞還有助于自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生ACPA和類風(fēng)濕因子(RF)，它們通過直接激活巨噬細(xì)胞或觸發(fā)補體級聯(lián)進(jìn)一步驅(qū)動炎癥[8]。

3 細(xì)胞因子影響RA的發(fā)生、發(fā)展

先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞和常駐滑膜細(xì)胞搭建起RA滑膜的細(xì)胞因子環(huán)境，后續(xù)細(xì)胞因子參與RA發(fā)病機制的每個階段并整合起相關(guān)免疫調(diào)節(jié)和炎癥事件，這不僅是RA臨床表現(xiàn)、進(jìn)展的基礎(chǔ)，而且已成為減輕RA癥狀的治療選擇。

3.1TNF TNF主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞分泌，與TNF受體1(TNFR1)和TNF受體2(TNFR2)結(jié)合，通過NF-κB或絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑誘導(dǎo)炎癥、組織變性以及細(xì)胞凋亡[13]。TNF可多方向參與RA的發(fā)病機制：誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以及FLS、炎性巨噬細(xì)胞等滑膜細(xì)胞活化，細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1β)和趨化因子擴增，血管生成以及傷害感受器活化[6]；協(xié)調(diào)組織募集和炎癥免疫細(xì)胞的存活并促進(jìn)組織破壞[14]。TNF家族成員B細(xì)胞激活因子(BAFF)和外周血單核細(xì)胞(PBMC)產(chǎn)生的可溶性增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)均能與B細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化成漿細(xì)胞以產(chǎn)生RF和ACPA，引起B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的RA反應(yīng)[15]。以此為基礎(chǔ)，KRUGLOV等[16]通過對小鼠TNF的選擇性敲除，證明了骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的TNF可以通過調(diào)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞的活化來控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，B細(xì)胞產(chǎn)生的TNF通過誘導(dǎo)自身抗體來調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，T細(xì)胞衍生的TNF通過調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的發(fā)育發(fā)揮保護(hù)作用。此外，RA中抗TNF(如英夫利昔單抗)治療的成功亦證明了TNF在RA炎癥狀態(tài)中的關(guān)鍵作用。TNF-α是由FLS、炎性巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，其過表達(dá)或失調(diào)與不同的自身免疫性疾病有關(guān)，可影響Treg細(xì)胞的功能和分化，這對于維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫至關(guān)重要[17]。最新研究表明，TNF-α可以增強骨細(xì)胞分泌 RANKL，從而進(jìn)一步促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，打破骨破壞與骨生成的平衡，破壞關(guān)節(jié)[18]。除以上所述，TNF還可通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡對健康心肌具有心臟毒性，或許與RA患者心臟病變相關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。

3.2IL-6 在RA患者滑液中可檢測到高水平的IL-6，主要由炎性巨噬細(xì)胞及FLS分泌，水平與RA活動性相關(guān)[19]，可參與RA中破骨細(xì)胞的形成、骨和軟骨的降解及其他促炎介質(zhì)[IL-1、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)]的釋放過程。通過促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，IL-6可誘導(dǎo)RA自身抗體ACPA的產(chǎn)生。IL-6亦是Th17細(xì)胞分化的必要條件，Th17細(xì)胞可分泌IL-17、TNF-α，并以初級效應(yīng)器的形式參與自身免疫性疾病的發(fā)生過程，加上對Treg細(xì)胞分化的抑制，導(dǎo)致Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞的上調(diào)，更利于包括RA在內(nèi)的各種自身免疫性和慢性炎癥性疾病的發(fā)展。IL-6可以促進(jìn)Tfh細(xì)胞的分化，Tfh細(xì)胞可調(diào)節(jié)異位淋巴結(jié)構(gòu)(ELS)，間接使RA、干燥綜合征(SS)等自身免疫性疾病惡化[20]。就RA受累關(guān)節(jié)局部而言，IL-6可誘導(dǎo)FLS或其他細(xì)胞中的VEGF，可與微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VEGF受體結(jié)合，增加了微血管的通透性，加上其原始的促炎作用，長此以往導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)腫脹、積聚，合并與JAK/STAT通路相互作用引起的關(guān)節(jié)痛，最終導(dǎo)致RA關(guān)節(jié)紅腫熱痛的發(fā)生[21]。盡管RA被認(rèn)定為一種主要影響關(guān)節(jié)的疾病，但RA的發(fā)生也常常伴隨其他合并癥，不單是消化系統(tǒng)的腹瀉、血液系統(tǒng)的缺鐵性貧血[22]，甚至冠心病[23]、抑郁癥危險度都可因RA患者體內(nèi)IL-6水平的增加而增加。

3.3IL-1家族 RA患者關(guān)節(jié)滑膜和液體中可檢測到高水平的IL-1(IL-1α和IL-1β)，主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和DC分泌。RA中，IL-1與IL-1的1型受體(IL1R1)結(jié)合，通過NF-κB、激活蛋白1(AP-1)途徑發(fā)揮其促炎效應(yīng)。其中，IL-1α主要作用于分子水平，通過誘導(dǎo)IL-1β、IL-6或TNF觸發(fā)炎癥反應(yīng)，IL-1β細(xì)胞則在組織水平通過激活中性粒細(xì)胞參與先天免疫反應(yīng)，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，并通過上調(diào)RANKL及MMP，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成及軟骨破壞，在關(guān)節(jié)炎癥、軟骨退化中發(fā)揮作用[24]。

IL-33屬于IL-1超家族，在上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、DC和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)。IL-33通過其受體ST2(IL-1受體類似物)，激活NF-κB、MAPK通路，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，推動RA的發(fā)生、發(fā)展。在RA早期階段，IL-33刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-6，以及RANKL、MMP的表達(dá)，造成RA患者骨及軟骨的破壞[9]。此外，目前已有試驗證明，高水平IL-33出現(xiàn)于RA患者血清、滑膜中，與患者RF以及ACPA的存在相關(guān)[25]。

此外，成員IL-18及IL-36亦可通過NF-κB參與RA的發(fā)生、發(fā)展。其中，IL-18可與IL-1β協(xié)同，刺激活化的滑膜T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ并促進(jìn)Th1反應(yīng)的發(fā)展，或直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞驅(qū)動的TNF和IL-1的產(chǎn)生。IL-36則可激活MAPK和NF-κB信號通路，使IFN-γ、IL-8產(chǎn)生增多，刺激FLS產(chǎn)生促炎介質(zhì)[26]，增強IL-17[27]。

3.4IL-17 IL-17主要由Th17細(xì)胞分泌，家族包括6個成員(A～F),RA患者滑膜中主要以IL-17A為主，其滑膜濃度與關(guān)節(jié)損傷及疾病活動相關(guān)，可刺激促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、IL-1β和GM-CSF的產(chǎn)生，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集、B細(xì)胞活化以及破骨細(xì)胞生成，最終導(dǎo)致骨吸收和軟骨降解[4,10]。IL-17可上調(diào)IL-6的表達(dá)，誘導(dǎo)FLS釋放MMP1和MMP3，促進(jìn)組織破壞，與TNF、IL-1具有協(xié)同作用，亦可直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成、抑制成骨細(xì)胞生成，打破骨生成與骨破壞的平衡，導(dǎo)致軟骨損傷和骨侵蝕[12]。此外，其在體外可增強巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-6和TNF[24]。此外，IL-17A還可參與RA關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生，這可能與JAK/STAT通路激活及VEGF表達(dá)增加導(dǎo)致神經(jīng)元活性上調(diào)有關(guān)[21]。

隨著RA發(fā)病機制更多細(xì)節(jié)的發(fā)現(xiàn)，其他相關(guān)細(xì)胞因子也陸續(xù)進(jìn)入大眾視野。如IL-15在局部發(fā)炎的滑膜中激活中性粒細(xì)胞并延緩FLS和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，亦可增加巨噬細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合物(MHC)-Ⅱ的水平，從而增強CD4+T細(xì)胞的增殖。IL-23增強了RA中Th17細(xì)胞的致病性，誘導(dǎo)RA滑膜中Th17細(xì)胞的擴增和IL-17的產(chǎn)生。IL-32與TNF-α和IL-1β協(xié)同誘導(dǎo)滑膜炎癥。IFN-γ增強RA的抗原呈遞和巨噬細(xì)胞活化、促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化以及抑制Treg細(xì)胞分化誘導(dǎo)RA自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[8]，還可以誘導(dǎo)VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，便于淋巴細(xì)胞遷移到組織[28]。

4 細(xì)胞因子在RA診療中的應(yīng)用

目前臨床主要通過紅細(xì)胞沉降率(ESR)、CRP、晨僵時間、DAS28等指標(biāo)來評估RA活動度，然而CRP、ESR的低特異性，晨僵時間、DAS28的主觀性，都使得它們在RA活動度評價中準(zhǔn)確性相對較差。隨著細(xì)胞因子在RA領(lǐng)域研究的不斷深入，其在RA關(guān)節(jié)炎形成、骨關(guān)節(jié)破壞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等方面的作用日益顯現(xiàn)，直接或間接影響著RA患者其他相關(guān)實驗室指標(biāo)，如IL-33水平與ESR、CRP、RF以及DAS28評分呈正相關(guān)。此外，高細(xì)胞因子水平帶來的更為嚴(yán)重的炎癥以及更多的疾病活動，也預(yù)示著RA患者預(yù)后較差。基于上述，細(xì)胞因子檢測現(xiàn)已逐漸成為RA早期診斷、病情評估以及預(yù)后評估的重要指標(biāo)。

靶向細(xì)胞因子是RA治療的主要進(jìn)展。(1)直接靶向促炎因子或其受體：如TNF抑制劑能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜姷目寡淄淌杀硇?，以減少TNF-α、IL-6、IL-12，增加IL-10，繼而通過轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)3(SOCS3)以及GAS6參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制炎癥[29]。IL-6抑制劑可誘導(dǎo)B細(xì)胞擴增，減少促炎細(xì)胞因子，使趨化因子基因下調(diào)，此外還可增加骨保護(hù)素，可能與阻斷 RANKL信號傳導(dǎo)和抑制骨吸收有關(guān)[30]。除細(xì)胞因子單一抑制劑外，參與 RA 發(fā)病機制的多細(xì)胞因子聯(lián)合阻斷或可成為治療RA的新方法。(2)靶向免疫細(xì)胞：如靶向T細(xì)胞，阿巴西普(選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑)，可干擾T細(xì)胞的免疫激活，下調(diào)IL-6、TNF-α、IL-1β。如靶向B細(xì)胞，利妥昔單抗可消耗B細(xì)胞從而減少微環(huán)境中TNF和IL-6的產(chǎn)生，并可能間接作用于滑膜巨噬細(xì)胞成分。再如基于Th17細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為毒性更強的Th1細(xì)胞，而靶向Th17細(xì)胞，進(jìn)而減少IL-17、IL-23的生成，以及誘導(dǎo)炎性巨噬細(xì)胞快速凋亡等，都可以成為RA治療的潛在靶點。(3)靶向信號通路：如JAK/STAT通路，該靶向通路不僅可以直接抑制通路相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，亦可以間接抑制TNF-α等非通路因子，從而減輕RA患者的疼痛[21]，代表藥物托法替尼可抑制STAT-1及下游炎癥靶基因的激活，改善滑膜炎的同時下調(diào)MMP、IL-6、IFN-γ、TNF等炎癥細(xì)胞因子。如MAPK通路，3，3′-二吲哚甲烷(DIM)[31]、白藜蘆醇[32]可以作用于該通路降低滑膜中TNF-α誘導(dǎo)的促炎因子表達(dá)，預(yù)防炎癥、保護(hù)膝關(guān)節(jié)，或可成為潛在RA的治療靶點。此外，經(jīng)典的NF-κB信號通路因可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，并能被炎癥細(xì)胞因子刺激持續(xù)激活的特性，也被認(rèn)為是RA的治療靶點[15]。

細(xì)胞因子靶向藥物的迅猛發(fā)展，也使得可規(guī)避昂貴、無效治療的伴隨診斷愈發(fā)重要。伴隨診斷作為一種體外診斷，在腫瘤應(yīng)用(如篩選靶向治療獲益人群、監(jiān)測治療反應(yīng)等)領(lǐng)域已基本完備闡述，但與腫瘤不同，RA仍缺乏完備的伴隨診斷來準(zhǔn)確預(yù)測哪些常見抗風(fēng)濕藥、生物制劑或其他藥物對于哪類特定患者最有效，致使RA患者可能會接受十幾種不同的抗風(fēng)濕藥治療，來嘗試實現(xiàn)低疾病活動度。因此，在確定最佳藥物之前，這些頻繁且昂貴的藥物更換(平均每種藥物試藥周期3個月)將使RA患者面臨藥物毒性和(或)不可逆關(guān)節(jié)損傷的風(fēng)險增加，并且疾病表型也可能會隨著時間而改變。研究表明，RA患者疾病活動控制不佳的時間越長，對治療藥物的抵抗力越強，達(dá)到緩解的可能性就會越小。細(xì)胞因子相關(guān)檢測技術(shù)，如質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，或許可以一定程度上填補RA伴隨診斷上的部分空白，從而相對減輕RA治療壓力。

5 結(jié) 語

RA是一種可以導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎性損傷、功能失調(diào)等并發(fā)癥的慢性炎癥性自身免疫性疾病，基于現(xiàn)有治療，全球仍有約25%患者飽受全身炎癥、持續(xù)性滑膜炎、滑膜細(xì)胞擴張(血管翳)等的困擾，在晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形乃至殘疾，所以更好地了解導(dǎo)致RA發(fā)生、發(fā)展的分子機制及完善細(xì)胞因子監(jiān)測，無論是對RA的早期診斷、活動性判斷、用藥指導(dǎo)、確定新的治療靶點，還是制訂個性化治療都具有重要的臨床意義。目前針對RA發(fā)病機制的探索仍在不斷進(jìn)行中，其他相關(guān)細(xì)胞因子也將陸續(xù)揭開面紗，新生物靶點的出現(xiàn)將為RA乃至整個自身免疫性疾病相關(guān)系統(tǒng)的診療增加新的檢測手段，為其診療開辟出一片嶄新的前景。