直接口服抗凝藥物在肝硬化并發(fā)門靜脈血栓中的治療進展

王世美， 伍麗萍， 胡 玲

成都市第三人民醫(yī)院， 西南交通大學附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610031

肝硬化是門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT) 的獨立危險因素[1]，PVT在代償期肝硬化中發(fā)生率為1%～10%，而在失代償期肝硬化中可至26%[1]，年增長率為3%～17%[2]。PVT的臨床表現(xiàn)與形成時間、閉塞程度、累及范圍、基礎(chǔ)肝功能等有關(guān)，嚴重者可引起肝功能惡化，加劇門靜脈高壓，出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、門靜脈膽管病，也可因累及腸系膜上靜脈導致腸壞死[3]，還會增加肝移植后的病死率[4-5]，對基礎(chǔ)肝功能越差的患者影響可能越大[2]，但是否增加總體病死率尚有爭議。

研究[1]提示抗凝不僅可提高PVT再通率，降低PVT進展率，延緩肝功能失代償，還可提高生存率[3,6-8]，且未增加總體出血風險[5-6,9]，部分研究[3,6-7,9-10]還提示可降低靜脈曲張破裂出血風險或改善肝纖維化。據(jù)目前報道[1,11]，直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOAC)在肝硬化并發(fā)PVT中的安全性和有效性不劣于或優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，各相關(guān)指南和共識[2,11-14]開始將其列入可選藥物之一，但因證據(jù)不充足，最新Baveno Ⅶ[12]也無法做出優(yōu)選的DOAC及相應(yīng)劑量的推薦，對適應(yīng)證和療程的指導也不完善(證據(jù)級別為C1或C2)。故本文通過總結(jié)研究現(xiàn)況，為進一步開展多中心、前瞻性研究提供基礎(chǔ)。

1 抗凝藥物的特點

DOAC包括Xa因子直接抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和Ⅱa因子抑制劑(達比加群酯)，它們在肝臟中的清除率依次為65%、75%、 50%和20%，余部分在腎臟清除。DOAC存在以下優(yōu)點[3]：(1)口服制劑，藥代動力學和藥效學穩(wěn)定，不需要長期監(jiān)測。(2)起效快，如利伐沙班 30 min起效，而華法令需36～72 h(且起始時需要與肝素重疊治療)。(3)停用 DOAC后，機體清除速度快 (青壯年5～9 h, 老年人11～13 h)，華法令則需要20～60 h。在擬進行腹腔鏡等創(chuàng)傷性治療時，需要停藥等待的時間明顯縮短。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理共識[2]提出低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)和DOAC在代償期肝硬化中均相對安全和有效，但DOAC在Child-Pugh C級中的安全性和有效性需要進一步研究評估。2022年歐洲肝病學會肝硬化中出血和血栓的預防及管理指南[11]、Baveno Ⅶ 均提出DOAC在Child-Pugh A級中是安全的，但在Child-Pugh B級或肌酐清除率<30 mL/min時需謹慎使用，在Child-Pugh C級中不推薦使用。上述共識或指南均未推薦具體的DOAC及劑量。

2 肝硬化并發(fā)PVT的抗凝適應(yīng)證、療程

2.1 適應(yīng)證 隨著研究證據(jù)的增多，各指南或共識的適應(yīng)證在不斷改進。2020年美國肝病學會關(guān)于肝臟血管疾病、門靜脈血栓、手術(shù)相關(guān)出血的實踐指南[14]推薦：對于近期(<6個月)肝內(nèi)細小亞分支的血栓或主干閉塞<50%的血栓可考慮暫不治療，進行連續(xù)每3個月1次的影像學觀察；對近期的主干完全或>50%閉塞的血栓，或腸系膜靜脈血栓應(yīng)抗凝治療。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理共識[2]推薦的主要適應(yīng)證為有癥狀的急性PVT、等待肝移植患者或血栓累及腸系膜靜脈的患者。Baveno Ⅶ 推薦的抗凝指征為：(1)近期完全或>50%閉塞的主干血栓，無論是否累及腸系膜上靜脈；(2)有癥狀的PVT，無論血栓延伸范圍大?。?3)等待肝移植者，無論血栓閉塞與否或延伸范圍大??；(4)對主干閉塞<50%的患者，若在隨訪1～3個月出現(xiàn)進展或累及腸系膜上靜脈應(yīng)該考慮抗凝。由這些推薦可見對有癥狀的近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明確，對無癥狀的近期PVT需根據(jù)閉塞情況、延伸范圍、進展情況來評估，尚缺乏慢性PVT的研究數(shù)據(jù)。

2.2 療程 2020年美國肝病學會實踐指南建議咨詢專家意見。2020年我國管理共識建議6個月抗凝治療未達到血栓完全再通者，應(yīng)嘗試將療程延長到12個月；在有腸系膜靜脈血栓、腸道缺血或壞死病史、肝移植等待者、遺傳性血栓形成傾向的患者中，應(yīng)考慮長期抗凝治療。Baveno Ⅶ推薦療程如下：(1)抗凝應(yīng)至少持續(xù)6個月或直至血管再通；(2)等待肝移植患者至血管再通后需繼續(xù)抗凝；(3)其他患者血管再通后考慮繼續(xù)抗凝，但要權(quán)衡預防血栓復發(fā)的益處和出血風險間的平衡。有研究[6]報道停止抗凝后高達46.7%再發(fā)血栓，但目前缺乏不同療程和療效、安全性之間的相關(guān)性研究，需進一步探索不同抗凝藥物在不同人群中的適宜療程。

3 肝硬化并發(fā)PVT中DOAC和傳統(tǒng)抗凝藥物的療效及風險對比

DOAC在該病中的藥物性肝損傷的發(fā)生率與華法令相似或更低，或比LMWH低[15]，雖然一些研究[15]報道了利伐沙班相關(guān)的急性肝損傷，包括肝細胞型、膽汁淤積型及混合型，但所有病例停藥后肝功能均恢復。目前的證據(jù)[16]提示盡管肝硬化本身已經(jīng)存在肝損傷，但使用DOAC并不會進一步引起嚴重肝損傷。

因基線不同等原因?qū)е赂魑墨I對DOAC在該病中的大出血率報道不一[5,17-22]，代償期中多為0～8%，失代償期中可高達20%，其中消化道出血多見(可占30%～100%)，致死性出血、顱內(nèi)出血(0～2%)均偶見。程度的判斷主要參考國際血栓和止血學會的定義：(1)大出血：致死性出血；重要臟器或部位(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜后、心包、眼內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)等)有癥狀的出血；血紅蛋白降低2 g/dL或需要輸注2 U以上的紅細胞。(2)微出血：不符合大出血的其他出血。出現(xiàn)大出血時需要停用DOAC，及時使用拮抗劑及輸血、補液，若為消化道出血，需及早行內(nèi)鏡檢查和治療[2,19]，其他部位予對癥處理如機械壓迫、填塞。微出血時可暫停或減量DOAC[22]，并予對癥處理，出血緩解后可恢復DOAC或使用半劑量。

PVT本身可增加肝硬化靜脈曲張破裂出血和內(nèi)鏡治療后復發(fā)風險，有文獻[23]闡述約30%出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血，且異位靜脈曲張更常見，而有報道[6-7]抗凝可降低靜脈曲張破裂出血風險，可能與血栓溶解后改善了肝功能、提高了門靜脈血流速度及降低了門靜脈壓有關(guān)，但活動性出血和高危食管胃底靜脈曲張在許多研究中是被排除的，未排除的大多也進行了充足的一級或二級預防，故建議有效控制后再行抗凝。嚴重血小板減少癥需要謹慎抗凝，但具體閾值尚有爭議，Baveno Ⅶ提出血小板<50×109/L時PVT和出血并發(fā)癥的風險均增高，需要個體化分析。

目前研究[1,3,6,17,24-28]提示DOAC在肝硬化并發(fā)PVT中的有效性不劣于或優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，且并未增加出血、死亡風險。其中Koh等[1]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)DOAC和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)治療的總體血栓再通率、大出血率和病死率分別是46%、7.9%和10.2%，DOAC的血栓再通率高于VKA(87.3% vs 44.1%)，而兩者間的大出血風險、 靜脈曲張破裂出血風險、死亡風險均無統(tǒng)計學差異。Ng等[25]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)DOAC治療的患者中79.5%獲得了完全+部分血栓再通率，出血率為9.80%，其完全再通率優(yōu)于LMWH或VKA或無治療患者，部分再通率則未優(yōu)于其他治療，而出血和死亡風險及其他治療相比均無統(tǒng)計學差異。Mohan等[26]的Meta分析提示LMWH組、VKA組、DOAC組的治療反應(yīng)率為60.7%、66%、76.7%，出血率為7.2%、9.3%、7.9%，差異均無統(tǒng)計學意義，但DOAC組在治療反應(yīng)率的數(shù)值上大于另兩組。

由于上述Meta分析的基礎(chǔ)都以回顧性研究為主，大部分研究對象處于代償期，且各研究的DOAC種類構(gòu)成、劑量、療程、終點定義存在差異，雖提示DOAC是有前景的替代藥物，但該結(jié)論不適用于所有患者，尤其是失代償期患者。對于門靜脈部分或微小閉塞者是否需要抗凝存在爭議，部分學者將其排除，部分學者則將其納入，推測一方面認為其大多對預后無明顯影響，部分可自行再通，另一方認為目前暫無準確可靠的預測模型來判斷血栓將來是否進展，若無禁忌且風險可控時，抗凝可避免血栓進展造成的嚴重并發(fā)癥，本文作者傾向前者，因有報道[17]這部分患者血栓進展率僅1%，全體承擔抗凝風險并不合理。另DOAC在大多研究中是同時納入多個藥物來整體分析的，獨自的研究數(shù)據(jù)稀少，無法進行不同DOAC間的對比。

4 不同DOAC在肝硬化并發(fā)PVT中的獨立研究

4.1 利伐沙班 該藥是目前研究最多的藥物[2-3]，既可治療[29]也可預防[17-18]血栓形成，且提高了生存率。Hanafy等[29]通過隨機對照研究(實驗組和對照組各40例，76例為脾切除術(shù)后)發(fā)現(xiàn)利伐沙班(10 mg/12 h)組在PVT完全再通率和部分再通率上均優(yōu)于VKA組，分別是85% vs 45%和15% vs 0，并且獲得更高的短期生存時間[(20.4±2.2)個月vs (10.6±1.8)個月]，上消化道出血率和病死率也低于VKA組，分別是0 vs 43.3%和0 vs 36.4%。Yao等[18]通過隨機對照研究(實驗組和對照組各35例, 均為脾切除后或賁門周圍血管離斷術(shù)后)發(fā)現(xiàn)術(shù)后預防性抗凝治療30 d并隨訪1年，利伐沙班(10 mg/d)組比LMWH+VKA組的PVT發(fā)生率低(48.6% vs 77.1%)，并且更好地改善了肝功能和凝血功能。Lv等[17]通過前瞻性隊列研究(396例，72%實施了經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù))發(fā)現(xiàn)，長期使用利伐沙班(10 mg/d)或依諾肝素比VKA發(fā)生再次血栓的風險低，且生存率更高，并未增加出血風險。這些不同的研究使用不同劑量(10～20 mg/d)，研究對象大多為Child-Pugh A/B級的手術(shù)患者，缺乏非手術(shù)患者的前瞻性研究數(shù)據(jù)，同時也缺乏最佳藥物劑量、療程的探索。

4.2 其他DOAC 目前依度沙班、達比加群酯、阿哌沙班在該疾病中僅有少量回顧性研究和個案報道。Nagaoki等[19]通過回顧性隊列研究報道在肝硬化并發(fā)急性PVT中，抗凝6個月時依度沙班組(20例)的血栓體積從 1.42 cm3減少至0.42 cm3，而華法令組(30例)從1.73 cm3增加至 2.85 cm3，前者血栓再通率高于后者，且血栓進展率低于后者，分別為70% vs 20%、5% vs 47%，而兩組消化道出血率(15% vs 7%)比較，無統(tǒng)計學差異。Williams等[30]對2例擬行肝移植的PVT患者予達比加群酯抗凝，在術(shù)前停藥及使用拮抗劑(idarucizumab)，雖1例有局部出血但可控，均成功渡過了圍手術(shù)期，出院后隨訪均未發(fā)現(xiàn)血栓相關(guān)并發(fā)癥。Dibiasi等[31]也報道了1例阿哌沙班治療的PVT患者成功渡過肝移植圍手術(shù)期的個案。雖然其他DOAC的研究證據(jù)稀缺，但理論上也可能是合理的替代選擇，達比加群酯因主要經(jīng)腎臟排泄，理論上受肝功能影響小，可能在等待肝移植患者中存在優(yōu)勢。

5 DOAC在失代償期肝硬化并發(fā)PVT中的研究

目前對失代償期患者研究較少。Noronha等[4]在LMWH/VKA治療PVT的前瞻性隊列研究(80例)中發(fā)現(xiàn)，基線MELD評分是PVT再通率及非肝移植生存率的獨立預測因子，MELD評分高(≥15)的患者獲益更大。而Mort等[20]通過回顧性研究(138例，67.4%為Child-Pugh B/C級)報道失代償期肝硬化使用DOAC出血風險明顯(32.6%)，年發(fā)生率為25.8%，主要是非靜脈曲張性消化道出血(34%)，其次為腹膜后(14.9%)及鼻出血(12.8%)，且21%患者因出血中斷了抗凝治療，而各DOAC間中斷率無統(tǒng)計學差異；大出血率(8%)和抗凝前低血紅蛋白水平、Child-Pugh高評分、合并HCC有關(guān)，但經(jīng)過治療均得到控制，無患者因出血而死亡。Semmler等[21]進行回顧性隊列研究報道DOAC組(133例)和VKA/LMWH組(58例)自發(fā)性出血率(28.6% vs 19.0%)和手術(shù)操作相關(guān)出血率(11.7% vs 12.8%)無統(tǒng)計學差異；DOAC組中晚期慢性肝病患者抗凝12個月，Child-Pugh B/C級自發(fā)性出血率和大出血率均比Child-Pugh A級更高，分別是36.9% vs 15.9%，22% vs 5%，報道Child-Pugh分級是DOAC引起晚期慢性肝病大出血的獨立相關(guān)因素，而原發(fā)性肝癌和靜脈曲張與之無關(guān)。Naymagon等[5]進行了一項回顧性研究，抗凝組(86例)和無抗凝組(128例)中 Child-Pugh B/C級患者均占76%，發(fā)現(xiàn)抗凝組比無抗凝組的血栓再通率明顯增高(69% vs 28%)，而大出血率和總生存率無統(tǒng)計學差異(20% vs 17%，83% vs 70%)，DOAC的安全性及有效性和傳統(tǒng)抗凝藥物相似。Huang等[32]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)在心房纖顫合并肝病患者中使用DOAC比華法令的大出血率低，減量DOAC后可進一步降低大出血率，其中部分患者為肝硬化失代償期。

以上研究雖提示DOAC在肝硬化失代償期中的出血風險較代償期的大，但未高于傳統(tǒng)抗凝藥物，且也未高于無抗凝治療，和原發(fā)性肝癌的相關(guān)性尚不能確定，且有望通過調(diào)整劑量來降低出血風險，同時改善血栓再通率。另拮抗劑可使藥物安全更加有保障，但目前在我國的可及性有限，解決可及性問題將進一步推動該領(lǐng)域的進展。由于PVT在肝硬化失代償期中的發(fā)生率更高，且對預后影響可能更明顯，進一步開展相關(guān)的高質(zhì)量研究意義重大。

6 DOAC在肝硬化并發(fā)慢性PVT中的研究

慢性PVT目前并未納入抗凝治療指征，但有研究[1,17,22]提示這部分患者使用DOAC也可獲益。Ai等[22]進行前瞻性隊列研究，DOAC組(40例)使用利伐沙班(20 mg/d)或達比加群酯(150 mg，2次/d)，對照組(40例)無抗凝治療，發(fā)現(xiàn)治療組3個月和6個月時血栓完全+部分再通率均高于對照組，分別為12.8% vs 0，28.2% vs 2.6%，門靜脈血流速度的增加也優(yōu)于對照組，且總膽紅素水平及Child-Pugh評分也得到改善，而兩組出血率無統(tǒng)計學差異。Lv等[17]的研究中90%患者為慢性PVT，在未行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者中，抗凝組比未抗凝組的3年累積血栓再通率高，分別為32.8% vs 12.1%。但本文作者推測慢性PVT也可能因是否形成海綿樣變、有無癥狀、進展程度、Child-Pugh分級差異等而獲益不同，可進一步設(shè)計前瞻性研究來驗證。

7 小結(jié)與展望

DOAC是肝硬化并發(fā)PVT的有前景的替代藥物，據(jù)上述多項研究，其出血風險不應(yīng)被過度擔憂，本中心正在進行的利伐沙班治療非門靜脈海綿樣變PVT的初步研究發(fā)現(xiàn)出血率為14.3%(1/7)，為輕微牙齦出血，減半量后緩解，與文獻報道相符。但治療前有條件時應(yīng)行胃鏡檢查，并對高危靜脈曲張進行預防治療，也需與癌栓進行鑒別，因為后者預后差，并不推薦抗凝[28]。由于目前國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)有限，以回顧性分析為主，僅有的少量小樣本隨機對照試驗也存在缺陷，迫切需高質(zhì)量研究來進一步了解DOAC在肝硬化并發(fā)PVT中的優(yōu)選藥物、劑量、適宜療程，并發(fā)掘更多獲益人群及增加拮抗劑的可及性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王世美負責擬定寫作思路，查閱文獻，撰寫論文；伍麗萍提供部分論文修改意見；胡玲校正文字及參考文獻格式。