急性失代償肝硬化患者全身炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

全 卉， 江宇泳， 侯藝鑫， 姜婷婷， 王融冰

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100011； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100011

全身炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)有害刺激源的過(guò)度防御反應(yīng)，能夠引發(fā)炎性因子的大量釋放從而造成細(xì)胞和組織的損傷[1]，急性失代償(acute decompensated, AD)肝硬化以腹水、肝性腦病、消化道出血、細(xì)菌感染或其任何組合為特征，這些并發(fā)癥的第一次出現(xiàn)代表著肝硬化從代償期進(jìn)展為失代償期[2]。急性失代償肝硬化發(fā)病過(guò)程較為復(fù)雜，不同的臨床病程特點(diǎn)及預(yù)后不同，許多肝內(nèi)及肝外因素都可影響其病程進(jìn)展，而全身炎癥反應(yīng)在肝硬化進(jìn)程中起重要作用[3-4]。本文擬探討全身炎癥反應(yīng)在AD肝硬化中的作用，為更合理的選擇治療策略提供參考。

1 AD肝硬化與全身炎癥反應(yīng)

AD肝硬化的出現(xiàn)代表著患者生活質(zhì)量、住院概率和死亡風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，它既可由代償期肝硬化發(fā)展而來(lái)，也可以發(fā)生在沒(méi)有肝硬化基礎(chǔ)的患者，常與導(dǎo)致肝功能迅速惡化的病理生理事件有關(guān)[5-6]，根據(jù)AD肝硬化患者失代償事件發(fā)生的數(shù)量和類型不同，患者的預(yù)后也隨之改變[7-9]。有研究[5]根據(jù)患者病情進(jìn)展情況，將AD肝硬化分為4個(gè)類型：(1)符合慢加急性肝衰竭 (ACLF)的患者，稱為AD-ACLF；(2)ACLF前期(pre-ACLF)：診斷AD肝硬化時(shí)尚不符合ACLF標(biāo)準(zhǔn)，在隨后的90 d內(nèi)進(jìn)展為ACLF的患者；(3)不穩(wěn)定失代償性肝硬化(unstable decompensated cirrhosis, UDC)：診斷AD肝硬化之后的90 d內(nèi)至少再住院1次，但沒(méi)有ACLF發(fā)生；(4)穩(wěn)定失代償性肝硬化(stable decompensated cirrhosis, SDC)：診斷AD肝硬化之后的90 d內(nèi)無(wú)ACLF發(fā)展或再入院。其中后3個(gè)未發(fā)生ACLF的階段被定義為AD-no ACLF。全身炎癥反應(yīng)貫穿了AD肝硬化病情進(jìn)展的4個(gè)階段，也在AD肝硬化的進(jìn)展中發(fā)揮顯著作用[5]，有文獻(xiàn)[4,10]表明全身炎癥是誘導(dǎo)AD肝硬化并發(fā)癥進(jìn)展的主要免疫功能障礙機(jī)制。肝臟的受損導(dǎo)致肝臟清除病原體效率降低，引起外源性病原相關(guān)分子模式如細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的積累并進(jìn)入內(nèi)環(huán)境，同時(shí)病原相關(guān)分子模式可識(shí)別在先天免疫細(xì)胞上表達(dá)的模式識(shí)別受體并觸發(fā)免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，引起包括許多促炎和抗炎細(xì)胞因子如IL-6、TNFα的廣泛合成，最后激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)[11]，這些免疫反應(yīng)進(jìn)一步誘使巨噬細(xì)胞吞噬活性增強(qiáng)、血管內(nèi)皮損傷、肝臟急性期蛋白合成，以及白細(xì)胞在炎癥部位的聚集[3]。同時(shí)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)如來(lái)自受損肝臟的損傷相關(guān)分子模式和微生物代謝產(chǎn)物激活先天免疫系統(tǒng)的受體，這些受體的激活導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[12]。全身性炎癥即是這種免疫刺激的結(jié)果，外源性和內(nèi)源性信號(hào)共同誘導(dǎo)炎性因子的釋放，從而加速失代償和器官衰竭的發(fā)展[2]。

2 影響全身炎癥發(fā)生發(fā)展的病理因素

全身炎癥的產(chǎn)生與細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物的增長(zhǎng)易位及腸道通透性的增加有關(guān)。細(xì)菌繁殖速度增快，同時(shí)其代謝產(chǎn)物從腸腔持續(xù)轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)(腸道細(xì)菌易位)的過(guò)程是失代償期肝硬化發(fā)生的初始病理事件之一[13]，并普遍被認(rèn)為與全身炎癥的產(chǎn)生有緊密關(guān)聯(lián)[14]。在2003年，有研究[15]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝硬化伴腹水患者的腸道中長(zhǎng)期存在細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和易位，這一現(xiàn)象導(dǎo)致肝臟中出現(xiàn)炎癥病理表現(xiàn)，如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活化、促炎細(xì)胞因子水平的增加以及一氧化氮合成加快，并誘使肝硬化病情的加重。肝硬化患者腸道微生物的數(shù)量和種類的變化與疾病感染和全身炎癥的程度密切相關(guān)[16]，腸道細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)的肝硬化患者血漿中內(nèi)毒素水平、IL-6和TNFα水平顯著高于沒(méi)有腸道細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)的患者[17]，之后的研究[18]提示這種腸道細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)不僅只在pre-ACLF及ACLF中存在，同樣也是導(dǎo)致UDC、SDC病程進(jìn)展的因素。腸系膜淋巴結(jié)是全身炎癥的起始部位，腸道細(xì)菌易位能夠激活腸系膜淋巴結(jié)中的免疫效應(yīng)細(xì)胞并將其釋放入血液，而免疫細(xì)胞能夠促使血液中的輔助T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞活化并釋放炎性因子如TNFα 和IFNγ，導(dǎo)致全身炎癥[19]。類似的情況出現(xiàn)在胰腺炎急性期，由于腸道微生物群的紊亂，激活了核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體并刺激腸道炎癥的產(chǎn)生，腸道炎癥導(dǎo)致腸道上皮屏障受損并加速腸道細(xì)菌向靶點(diǎn)器官轉(zhuǎn)移，誘使或加重全身炎癥反應(yīng)[20]。另外，有文獻(xiàn)[21]提示肝臟巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物的增多導(dǎo)致適應(yīng)性免疫活動(dòng)變得頻繁，引起炎性因子被加速釋放入內(nèi)環(huán)境并誘使全身炎癥反應(yīng)被激活，同時(shí)這一反應(yīng)與腸道通透性的增加及疾病的嚴(yán)重程度之間呈正反饋相關(guān)，表明腸道屏障的破壞與巨噬細(xì)胞的激活及全身炎癥之間存在重要關(guān)聯(lián)。Leclercq等[22-23]通過(guò)對(duì)酒精性AD肝硬化的研究發(fā)現(xiàn)隨著腸道通透性及細(xì)菌產(chǎn)物脂多糖的含量升高，可激活多種炎癥通路并引起炎性因子如IL-1β、IL-18的mRNA的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)和濃度增多，并可在戒酒后恢復(fù)正常水平。

3 AD肝硬化中全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展

3.1 AD肝硬化不同階段的全身炎癥 全身炎癥的程度隨著AD肝硬化等級(jí)的增加而逐漸上升。據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道在無(wú)器官衰竭的AD肝硬化患者中存在低級(jí)別全身性炎癥表型，而以嚴(yán)重全身炎癥和免疫缺陷為特征的ACLF患者的全身炎癥級(jí)別更高，疾病全身炎癥的程度隨著病程發(fā)展可能是可逆的。在pre-ACLF、UDC、SDC這3個(gè)階段中，全身炎癥通常表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞吞噬功能障礙加重，并以高靜息氧化爆發(fā)和吞噬能力降低為表現(xiàn)[24]。但在AD肝硬化終末期如ACLF中，可表現(xiàn)為由于循環(huán)的先天免疫細(xì)胞被病原體釋放的損傷分子模式持續(xù)消耗，使單核細(xì)胞的免疫功能受到抑制，并因此導(dǎo)致其吞噬和氧化爆發(fā)能力受損，以及對(duì)病原體的防御反應(yīng)減弱，進(jìn)而使機(jī)體對(duì)細(xì)菌的易感性增強(qiáng)，受感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。在未發(fā)生ACLF的AD肝硬化患者中，UDC期患者與SDC期患者相比，促炎細(xì)胞因子的活動(dòng)通常更活躍，如血清C-反應(yīng)蛋白及單核細(xì)胞趨化蛋白1的升高[26-27]，而pre-ACLF階段的AD肝硬化表現(xiàn)出了進(jìn)一步升級(jí)的全身炎癥反應(yīng)，此階段人群血清中炎性標(biāo)志物的種類明顯增多，如IL-6、IL抗體1以及氧化應(yīng)激標(biāo)志物非巰基白蛋白形式2等全身炎癥標(biāo)志物水平顯著增加[28]。而相對(duì)于AD-no ACLF的3個(gè)階段，AD-ACLF表現(xiàn)出了更強(qiáng)烈的全身炎癥程度，F(xiàn)ernández等[29]提出，細(xì)菌感染在被首次診斷為ACLF的患者中占37%，而這一比例在AD肝硬化中為25%，并且這種感染與ACLF患者的90 d病死率顯著相關(guān)；另外ACLF患者的血清白細(xì)胞數(shù)與C-反應(yīng)蛋白濃度都遠(yuǎn)高于其他3個(gè)階段的AD肝硬化患者。

另一方面，發(fā)生腎功能障礙的ACLF患者血液中IL-6、IL-8、非巰基白蛋白形式2等炎性標(biāo)志物表現(xiàn)活躍，因此有假說(shuō)認(rèn)為，AD-no ACLF向ACLF階段進(jìn)展的機(jī)制，并不是單純的循環(huán)系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂所引起的，而是由于疾病進(jìn)程中產(chǎn)生的大量促炎因子以及活性氧、一氧化氮等物質(zhì)啟動(dòng)了全身炎癥反應(yīng)而誘發(fā)的器官功能障礙及全身循環(huán)功能的惡化[10,30]。在這一假說(shuō)的基礎(chǔ)上，有研究[31]認(rèn)為可能是由于全身炎癥反應(yīng)需要消耗較多能量，促使葡萄糖通過(guò)糖酵解的方式被重新分配給先天免疫細(xì)胞以支持其免疫和防御功能，從而抑制了外周器官線粒體的氧化磷酸化活動(dòng)，并導(dǎo)致線粒體活性降低而缺乏對(duì)能量物質(zhì)的分解，使外周器官所獲得的能量減少。同時(shí)一項(xiàng)對(duì)ACLF患者的代謝組學(xué)研究[32]發(fā)現(xiàn)，全身炎癥通過(guò)誘使參與線粒體β-氧化活動(dòng)的靶基因下調(diào)來(lái)抑制外周器官線粒體的β-氧化機(jī)制，使脂肪酸通過(guò)β-氧化代謝供應(yīng)外周器官活動(dòng)的能量降低，這種線粒體能量獲取的減少和功能失調(diào)共同導(dǎo)致了器官損傷。另外，Zhang等[33]報(bào)道由于AD肝硬化患者疾病嚴(yán)重等級(jí)的上升，外周血中淋巴和單核細(xì)胞的線粒體供能出現(xiàn)障礙，進(jìn)而誘發(fā)線粒體超微結(jié)構(gòu)的異常，這種線粒體的形態(tài)失調(diào)能夠促使免疫細(xì)胞活化并引發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步刺激全身炎癥的產(chǎn)生。這表明了AD肝硬化的階段變化，尤其是在AD-no ACLF加重為AD-ACLF的進(jìn)程中，與線粒體障礙誘發(fā)的全身炎癥有密切關(guān)系，可將其作為新靶點(diǎn)輔助于對(duì)全身炎癥的調(diào)控治療之中。

3.2 AD肝硬化并發(fā)癥中全身炎癥的作用

AD肝硬化以急性進(jìn)展的失代償并發(fā)癥如腹水、上消化道出血、細(xì)菌感染、肝性腦病為疾病特點(diǎn)，而在AD并發(fā)癥的發(fā)展過(guò)程中經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)全身炎癥的參與[4,11]。

3.2.1 腹水、消化道出血 全身炎癥中發(fā)生的細(xì)菌易位和炎性因子如TNFα的釋放促進(jìn)了一氧化氮合酶的活化，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮增多，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟小動(dòng)脈血管舒張及肝臟門靜脈流入量增加，并出現(xiàn)門靜脈高壓及相關(guān)的腹水、上消化道出血等并發(fā)癥[33-35]。這種進(jìn)行性內(nèi)臟血管舒張導(dǎo)致動(dòng)脈有效血容量減少，同時(shí)激活了神經(jīng)體液血管收縮系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉水潴留并使血漿容量增加，高動(dòng)力的血液循環(huán)過(guò)程誘使左心室的收縮功能降低及腎臟血管系統(tǒng)的灌注不足，最終形成肝腎綜合征和頑固性腹水[36-37]。Costa等[38]面向失代償期肝病的臨床試驗(yàn)提示，隨著患者發(fā)展到失代償狀態(tài)，全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物IL-6水平也同步上升，說(shuō)明門靜脈高壓與全身炎癥具有相互促進(jìn)的正反饋?zhàn)饔?，進(jìn)一步導(dǎo)致腹水和消化道出血程度的加重。

3.2.2 肝性腦病 在膿毒癥等嚴(yán)重的全身炎癥狀態(tài)中，由于炎性因子的反復(fù)刺激，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障的免疫穩(wěn)態(tài)失衡，炎癥信號(hào)和介質(zhì)可通過(guò)神經(jīng)和體液途徑到達(dá)大腦不同區(qū)域，引發(fā)反復(fù)的炎癥反應(yīng)，這種失控的炎性風(fēng)暴誘使腦內(nèi)的微循環(huán)發(fā)生障礙與血管灌注不足，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙，誘發(fā)肝性腦病[39-40]，這說(shuō)明肝臟的氨代謝與全身炎癥之間具有協(xié)同關(guān)系，從而共同影響疾病的發(fā)展。

3.2.3 細(xì)菌感染 有研究[41]提示，在AD肝硬化患者中觀察到腹部黏膜相關(guān)恒定T淋巴細(xì)胞響應(yīng)炎癥信號(hào)的頻率升高，該細(xì)胞能夠在感染部位促使趨化因子受體如趨化因子受體5和趨化因子受體3的表達(dá)，導(dǎo)致全身炎癥程度的增加及腹腔細(xì)菌感染加重，誘發(fā)細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生。

4 結(jié)論

AD肝硬化是一種急性發(fā)展的疾病狀態(tài)，在出現(xiàn)失代償狀態(tài)的過(guò)程中，發(fā)生了腸道菌群紊亂和通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌感染增加，以及隨后的免疫細(xì)胞激活和炎性因子釋放誘導(dǎo)的全身炎癥。在不同階段的AD肝硬化中，全身炎癥表現(xiàn)出逐步進(jìn)展的特征，也伴隨著外周器官能量的重新分配及免疫功能的障礙，從而引起器官功能損傷。AD肝硬化的并發(fā)癥也與全身炎癥的產(chǎn)生密切相關(guān)，對(duì)于AD-no ACLF的患者，往往針對(duì)其感染的部位和靶點(diǎn)，采用個(gè)性化治療，而對(duì)于AD-ACLF的患者，其全身炎癥程度更嚴(yán)重，影響病情進(jìn)展的炎性因子種類也更復(fù)雜，選擇治療策略也應(yīng)更加全面考慮。有待更多研究將全身炎癥作為治療靶點(diǎn)應(yīng)用于AD肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的治療策略，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：全卉負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫論文；侯藝鑫、姜婷婷負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，資料分析；江宇泳負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；王融冰負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)。