代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）綜合管理策略研究進(jìn)展

孫雨菁 任 文 任菁菁

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州，310003）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除過量飲酒和其他明確的損肝因素外所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝細(xì)胞癌，該疾病譜反映了由肝臟脂肪變到肝硬化乃至肝癌的疾病慢性發(fā)展進(jìn)程。NAFLD 被認(rèn)為是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，它與代謝綜合征和2 型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)動脈硬化性心腦腎血管和肝外多種惡性腫瘤的發(fā)病。2020 年2 月，國際專家共識建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），該聲明的意義在于采用肯定性而非排他性診斷方法，擴(kuò)大了疾病涵蓋范圍，將識別、診斷和干預(yù)的關(guān)鍵時間點提前，促使更多具有潛在風(fēng)險的患者獲益[1]。2019年，我國指南更新，指出脂肪肝的診斷和風(fēng)險評估、治療方案的制訂和隨訪管理需要多學(xué)科醫(yī)生的協(xié)作，建議建立涉及多學(xué)科團(tuán)隊的綜合管理策略，以實現(xiàn)對NAFLD 患者的長期有效管理[2]。

本文從理論工具應(yīng)用、管理內(nèi)容和模式三個方面對MAFLD 綜合管理進(jìn)行綜述，為MAFLD 的綜合防治管理策略、分級診療和臨床路徑的建立提供依據(jù)。

1 研究背景

前人對脂肪肝的發(fā)生機(jī)制和治療手段做了大量研究，但對脂肪肝綜合管理策略的研究尚未成熟。

在疾病診斷方面，疾病更名意味著將更多具有危險因素的人群納入篩查范圍，界定風(fēng)險人群，提高篩查效率和社會經(jīng)濟(jì)效益，是目前面臨的主要問題。干預(yù)和管理方面，三級醫(yī)院門診患者流動性大，雖在復(fù)雜病例的診斷和治療中存在優(yōu)勢，但在綜合持續(xù)性的管理中存在一定困難。此外，大部分地區(qū)在轉(zhuǎn)診和管理中仍有脫節(jié)，生活方式干預(yù)缺少有效反饋的閉環(huán)，個體化方案的調(diào)整具有一定障礙，未能真正實現(xiàn)多學(xué)科聯(lián)合的綜合管理模式。治療依從性方面，患者對脂肪肝的認(rèn)知仍有偏差，對良性病變的重視程度普遍不高，治療依從性較低。全科醫(yī)生作為基層保健的踐行者，需抓住MAFLD更名的契機(jī)，發(fā)揮在疾病綜合管理中的優(yōu)勢。

2 MAFLD 綜合管理的理論工具應(yīng)用

健康教育是基于多種理論工具的有計劃、有組織、有評價的系統(tǒng)干預(yù)活動，在對MAFLD 患者干預(yù)的過程中起到了重要作用。常規(guī)的健康教育通常為診間短暫的口頭宣教，宣教時間短，內(nèi)容單一、模式化，給患者的有效輸入增加了困難。認(rèn)知行為理論模式主要目標(biāo)是以各種方式提高患者對MAFLD 飲食的認(rèn)知能力，改變不良飲食習(xí)慣，建立科學(xué)飲食行為，從而達(dá)到治療的目的。有研究表明基于行為模式的飲食行為干預(yù)后，NAFLD 患者的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、三酰甘油（TG）水平及知信行水平均高于普通干預(yù)組，這種模式有效提升了患者的參與度，但存在患者主動性不強(qiáng)的缺點[3]。

聚焦解決模式（solution focused brief therapy，SFBT）是在積極心理學(xué)背景下發(fā)展起來的一種臨床干預(yù)模式，它充分尊重個體、相信個體的潛能和力量，把解決問題的焦點放在個體的正向方面，聚焦解決模式能提高非酒精性脂肪肝患者的自我效能感，并最大化地挖掘患者潛能和優(yōu)勢，使患者更加積極、主動地配合治療過程，具有良好的成本效益、經(jīng)濟(jì)效益和社會效益[3]。

家庭、同伴、社區(qū)關(guān)系理論在自我管理和自我效能方面有著重要作用。高小蓮等[4]的研究結(jié)果表明“主觀規(guī)范”對健康管理意向具有直接正向影響，即重要的人或群體（專家、親人、朋友）對中青年肥胖性NAFLD 患者參與健康管理意向具有直接促進(jìn)作用，患者從重要人物或群體獲得的鼓勵和引導(dǎo)越多，其參與健康管理的意愿就越強(qiáng)。這提示，建立醫(yī)護(hù)、患者、親友三方合作的健康管理模式更有利于健康管理的順利開展。

3 MAFLD 綜合管理的內(nèi)容重點

3.1 高危人群的篩查和評估

高危人群的篩查和風(fēng)險評估是診斷的第一步，評估內(nèi)容主要包括三個部分：（1）一般情況的初步評估：包括病史、癥狀體征、體格檢查等。①詳細(xì)詢問病史：特別注意與NAFLD相關(guān)的風(fēng)險疾病，如肥胖癥、高脂血癥、原發(fā)性高血壓、痛風(fēng)、2 型糖尿病、心臟病等，其他原因引起的肝炎如病毒性、酒精性、自身免疫性肝炎等，家族史、藥物治療史、體質(zhì)量變化情況、煙酒史等；②脂肪肝相關(guān)的癥狀和體征（如上腹不適、腹痛、食欲下降、乏力等）；③一般生命體征與人體成分分析：身高、體質(zhì)量、BMI、腹圍、血壓等。（2）輔助檢查進(jìn)一步評估：包括常規(guī)實驗室代謝性指標(biāo)、肝脂肪變及纖維化情況評估，實驗室代謝性指標(biāo)有血細(xì)胞計數(shù)、肝功能生物化學(xué)指標(biāo)、血脂全套、空腹血糖和糖化血紅蛋白、血尿酸等，肝脂肪變及纖維化程度的評估可通過肝臟超聲檢查、瞬時彈性成像、CT、MRI 等肝臟影像學(xué)情況及肝活檢病理進(jìn)行評估。此外，需結(jié)合病史和以上輔助檢查，進(jìn)行其他代謝組分或合并癥的進(jìn)一步篩查。（3）生活方式評估：主要通過詢問患者的情況來評估患者和其家庭的飲食習(xí)慣、膳食結(jié)構(gòu)、運動習(xí)慣和結(jié)構(gòu)、久坐少動和熬夜等其他不良生活習(xí)慣，為后續(xù)制訂有針對性的干預(yù)方案提供參考。

目前認(rèn)為肝纖維化程度是病因特異性病死率的決定因素，肝纖維化程度越重，NAFLD 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后越差，但對肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍舊為組織活檢，其有創(chuàng)侵入的風(fēng)險特性限制了大規(guī)模應(yīng)用于肝纖維化的篩查，目前依賴于血清學(xué)檢測和無創(chuàng)方法進(jìn)行篩查診斷[5]。兩者各有利弊，血清學(xué)檢測包括一些肝酶水平、血小板計數(shù)、凝血酶指數(shù)、血清尿素氮等指標(biāo)，血清透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）和Ⅲ型前膠原氨基末端肽（amino terminal peptide of pro-collagen Ⅲ，P3NP）等纖維化特定標(biāo)志物也被認(rèn)為具有潛在診斷價值。血清學(xué)檢測具有費用低、操作簡便以及可重復(fù)性強(qiáng)等特點，但可能會受炎癥活動的影響，且非肝臟特異性來源屬間接標(biāo)志物。血清學(xué)檢測評估一般基于數(shù)項直接或間接血清學(xué)指標(biāo)和一些基本信息，通過建立相關(guān)模型來評估，國內(nèi)外較為可靠的有脂肪肝指數(shù)（the fatty liver index，F(xiàn)LI）、NASH Test 模型、NAFLD 纖維化評分和基于4 因子的纖維化指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4）[6-7]。不同模型在疾病不同階段有不同的特異性，有研究表明，將患者的年齡、BMI、高血糖、氨基轉(zhuǎn)移酶水平、血小板計數(shù)和白蛋白納入的NAFLD 纖維化評分系統(tǒng)（fibrosis score，NFS），在評估NAFLD 患者肝纖維化中表現(xiàn)出較高的特異性（采用高臨界值，NFS＞0.676），在預(yù)測NAFLD 患者的不良結(jié)局中較為可靠（不良結(jié)局的AUC為0.86）[8-9]。FIB-4 指數(shù)結(jié)合了生化指標(biāo)（血小板計數(shù)、ALT 和AST）和年齡，有研究表明在病毒性肝炎中預(yù)測晚期肝纖維化的準(zhǔn)確度較高，優(yōu)于其他血清學(xué)標(biāo)志物，可減少不必要的肝活檢[10-11]。

無創(chuàng)方法主要包括傳統(tǒng)超聲、CT、MRI 和超聲彈性成像技術(shù)。前三者均可在明顯脂肪變或肝纖維化時提示陽性，但總體上敏感性不足，不足以適用于MAFLD 的早期篩查。磁共振彈性成像在纖維化分期上存在限制，輕度或重度區(qū)分中表現(xiàn)尚可，但在NASH 進(jìn)展的關(guān)鍵F2 階段表現(xiàn)欠缺[12]。超聲彈性成像技術(shù)通過對肝實質(zhì)施加機(jī)械刺激，根據(jù)纖維化組織與健康組織對機(jī)械刺激的反應(yīng)不同，來評估肝臟硬度。發(fā)展較為成熟的有瞬時彈性成像（transient Elastography，TE）、聲輻射力脈沖彈性成像（acoustic radiation force impulse elastography，ARFI）、剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE），其優(yōu)勢在于動態(tài)可量化。TE 不可用于肥胖或腹水的患者中，而ARFI 彌補(bǔ)了這一缺點[13]。一項薈萃分析的結(jié)果顯示，二維剪切波彈性成像在活檢證實的肝纖維化的無創(chuàng)診斷中顯著優(yōu)于瞬時彈性成像[14]。

3.2 MAFLD 人群的干預(yù)手段——以生活方式干預(yù)為基石

MAFLD 的干預(yù)包括生活方式干預(yù)、藥物治療、手術(shù)治療等。依據(jù)國內(nèi)外指南意見，MAFLD 的干預(yù)和治療不僅要重視治療肝損傷，干預(yù)脂肪變，延緩肝纖維化，MAFLD 患者共存的其他代謝疾病也應(yīng)同時進(jìn)行干預(yù)和控制，以獲得良好預(yù)后，減輕并發(fā)癥，故生活方式干預(yù)被認(rèn)為是MAFLD 干預(yù)的基石和一線措施[1-2]。生活方式干預(yù)包括以減少體脂肪含量為目的的飲食干預(yù)、運動治療和不良習(xí)慣改善。

減重是減少體脂肪含量的有效手段，研究表明，減重和改變生活方式在減少肝脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化中有著重要作用，并且，減重與脂肪性肝炎改善之間可能存在劑量效應(yīng)關(guān)系[15-16]。飲食治療中，目前無高級別證據(jù)支持某種飲食方式可治療MAFLD，但歐洲2020 指南仍舊推薦MAFLD 人群使用地中海式飲食，可能與以下因素相關(guān)：MAFLD 人群飲食高油鹽、喜愛高飽和脂肪、高膽固醇的高熱量食物及含糖飲料，膳食纖維、維生素攝入較少，地中海飲食以低脂低碳水為原則，低GI 食物攝入可減少內(nèi)臟脂肪的蓄積，改善胰島素抵抗，地中海飲食是減少心血管疾病發(fā)生的一級預(yù)防措施。其次，推薦某一種具體的飲食方案可使患者提高其信念感和依從性[1]。國內(nèi)指南推薦采用低能量的平衡飲食，建議使用“膳食定量”“限能量代餐”或“間隙性斷食療法”限制攝入量，控制目標(biāo)為半年內(nèi)體質(zhì)量下降5%～10%[2]。國內(nèi)外指南均建議MAFLD 患者減少含糖食物攝入，減少飽和脂肪（動物脂肪和棕櫚油等）和反式脂肪（油炸膨化食品）的攝入，增加膳食纖維（如豆類、全谷物類、蔬菜和水果等）含量[1-2]。此外，咖啡的作用也被提及，一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，經(jīng)常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關(guān)肝纖維化的發(fā)病風(fēng)險?？赡芘c咖啡攝入可降低食欲，并能提高基礎(chǔ)代謝率相關(guān)。

運動干預(yù)中，國內(nèi)外指南建議均采用有氧運動、阻力訓(xùn)練相結(jié)合的運動模式，有氧運動需達(dá)中等強(qiáng)度（運動后靶心率＞170-年齡），總時間要求達(dá)150 min/周。運動處方的出具應(yīng)遵循個體化，應(yīng)先對患者進(jìn)行運動習(xí)慣問詢，考慮合并癥風(fēng)險，評估心肺功能和干預(yù)前運動能力后給出運動處方，可考慮患者喜好選擇運動類別，以長期堅持、強(qiáng)度適當(dāng)為原則，幫助患者能長期保持運動習(xí)慣[1-2]。飲食和運動治療均以長期堅持為目標(biāo)，因為不良的生活習(xí)慣容易使減重后體質(zhì)量反彈，減少減重后帶來的遠(yuǎn)期效益。

在3～6 個月的生活方式干預(yù)后，未能達(dá)到預(yù)期效果的患者，建議考慮其他治療。目前尚沒有藥物被認(rèn)可用于NASH 及肝纖維化的臨床治療，但可針對存在肝臟損傷的患者給予水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱甘肽、熊去氧膽酸等藥物，其安全性表現(xiàn)良好，合并慢性疾病或針對相應(yīng)代謝組分的管理可參照指南予合適的藥物治療。

4 MAFLD 綜合管理模式的探索

4.1 分級診療、分層評估、全程管理

MAFLD 作為代謝性疾病的分支，具有多學(xué)科的特性，需對其進(jìn)行綜合性的管理，但目前策略尚在探索階段。針對目前各學(xué)科對MAFLD 的認(rèn)知度相差巨大、高危人群篩查不夠系統(tǒng)、對MAFLD 人群生活方式指導(dǎo)和隨訪不規(guī)范、雙向轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)缺乏的問題，張偉等[17]學(xué)者提出MAFLD 的防治管理需構(gòu)建“家庭-社區(qū)-醫(yī)院”無縫隙分層全程管理模式，形成從健康體檢到多學(xué)科診療，再到社區(qū)隨訪管理之間的閉環(huán)，實現(xiàn)“基層首診、初級篩查、分層轉(zhuǎn)診、便捷隨診”的全程化、連續(xù)性的疾病健康管理服務(wù)。該管理模式中強(qiáng)調(diào)了心血管病風(fēng)險和肝纖維化風(fēng)險的分層評估，根據(jù)分層評估結(jié)果進(jìn)行干預(yù)和隨訪，低風(fēng)險留社區(qū)，高風(fēng)險轉(zhuǎn)至三級醫(yī)院專病中心診療，病情平穩(wěn)后再轉(zhuǎn)診至社區(qū)。李東宇等[18]認(rèn)為MAFLD 的健康管理應(yīng)該遵循從評估-干預(yù)-管理“三步走”的疾病全程管理模式，人群篩查及風(fēng)險評估：識別MAFLD的風(fēng)險因素，篩查出MAFLD 患者和高危人群；生活方式干預(yù)：控制風(fēng)險因素，預(yù)防肝脂肪變性，早期逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程；慢性病管理：監(jiān)測和管理原發(fā)疾病，延緩NASH 進(jìn)程，防治相關(guān)并發(fā)癥。

4.2 多學(xué)科合作、個體化診療

MAFLD 人群基數(shù)大，大部分人群在早期無明顯癥狀，存在一定的自我篩查難度。高危人群的早期篩查、確診人群的基礎(chǔ)治療及疾病宣教管理的重任落在了“健康的守門人”——全科醫(yī)生身上。MAFLD 由于其多學(xué)科的特性，需整合學(xué)科資源，充分發(fā)揮全科醫(yī)生的基礎(chǔ)保健功能，利用社區(qū)管理優(yōu)勢，對MAFLD 人群進(jìn)行個體化的精確管理。

在MAFLD 管理策略中，無論從診斷或是從干預(yù)方面，都需要建立多學(xué)科的平臺，通過多學(xué)科合作實現(xiàn)個體化的診治。目前存在多學(xué)科合作有三甲醫(yī)院MDT 門診、多學(xué)科專病團(tuán)隊、全-?？坪灱s醫(yī)生團(tuán)隊、基層醫(yī)護(hù)一體化團(tuán)隊等多種形式[7，17]。建立全-專科簽約醫(yī)生管理團(tuán)隊，利用?？萍?xì)化的分工和極強(qiáng)的專業(yè)性，可為全科醫(yī)師服務(wù)團(tuán)隊提供技術(shù)支持和業(yè)務(wù)指導(dǎo)，彌補(bǔ)基層管理的診療短板。建立多學(xué)科專病團(tuán)隊能促進(jìn)成員緊跟學(xué)科最新進(jìn)展，促進(jìn)新診斷技術(shù)（如彈性超聲成像技術(shù)）在臨床的轉(zhuǎn)化。治療方面，飲食和運動的管理方案需要經(jīng)營養(yǎng)科、運動醫(yī)學(xué)?？七M(jìn)行針對患者個體意愿和能力的個體化評估，形成可執(zhí)行、可持續(xù)的個體化生活方式干預(yù)方案，健康管理團(tuán)隊?wèi)?yīng)與專科醫(yī)生密切配合，實現(xiàn)多學(xué)科合作[18]。

5 展望

5.1 無創(chuàng)診斷技術(shù)提高診斷效能

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，無創(chuàng)診斷技術(shù)也在不斷突破壁壘，目前在疾病進(jìn)展的評估中，單一血清學(xué)診斷模型效能還需驗證，將血清學(xué)和影像診斷結(jié)合可相互彌補(bǔ)不足[13]。在未來，需提高單個無創(chuàng)評估模型的診斷性能，或可聯(lián)合、優(yōu)化為更完善的無創(chuàng)評估模型，可同時結(jié)合人工智能，利用多中心平臺病例的大數(shù)據(jù)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)，創(chuàng)建更加精準(zhǔn)的智能診斷模型，并進(jìn)行驗證，為MAFLD 的診斷和評估提供可靠的工具。

5.2 生活方式干預(yù)需依賴規(guī)范的管理流程和社會學(xué)研究方法

生活方式干預(yù)是治療MAFLD 的基石，但目前存在患者認(rèn)知較低、治療依從性不高的普遍現(xiàn)象。通過區(qū)域聯(lián)動，實現(xiàn)MAFLD 基層診斷，復(fù)雜病例上下轉(zhuǎn)診，全科團(tuán)隊綜合管理的規(guī)范化流程，形成“分級診療、分層評估、全程管理”的模式，提高管理流程上的便利性。借助三級醫(yī)院搭建的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院平臺，與基層實現(xiàn)數(shù)據(jù)共通，借用移動可穿戴設(shè)備，飲食和運動的數(shù)據(jù)進(jìn)行實時同步，可正向反饋干預(yù)效果，提高依從性。

同時，還應(yīng)從社會學(xué)意義上探究患者依從性較差的深層原因。可利用參照社會行為理論[19]等基礎(chǔ)理論，采用質(zhì)性研究的社會學(xué)方法，對患者和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行深入訪談和研究，探索患方和醫(yī)方在MAFLD 干預(yù)中的態(tài)度，挖掘影響患者依從性和干預(yù)效果的社會學(xué)因素，研究結(jié)果可作為制訂MAFLD的干預(yù)措施中的重要依據(jù)。

MAFLD 的診斷技術(shù)和干預(yù)策略的發(fā)展需要在各級政府部門和相關(guān)醫(yī)藥衛(wèi)生和互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的支持下進(jìn)一步探索，分級診療和轉(zhuǎn)診路徑的制訂需要各學(xué)科學(xué)者共同努力推進(jìn)，實現(xiàn)“健康中國2030”目標(biāo)，MAFLD 的綜合管理任重道遠(yuǎn)。