中醫(yī)治療宮頸人乳頭瘤病毒感染的研究進(jìn)展

趙詩賢，任青玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

宮頸癌是女性下生殖道最常見的惡性腫瘤[1]，發(fā)病率和致死率均位于所有女性惡性腫瘤的第4 位[2]，且發(fā)病年齡明顯趨于年輕化。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV） 持 續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要生物學(xué)致病因素[3]，在90% 以上的宮頸癌組織中可檢測出HPV[4-5]。但目前臨床尚缺乏清除HPV 的特效藥物。近年來越來越多的研究證實，中藥制劑在消除宮頸HPV 感染、逆轉(zhuǎn)宮頸病變方面有確切療效。中醫(yī)通過運用扶正祛邪、健脾清利等治法能夠提高機(jī)體免疫力、改善宮頸陰道微生態(tài)環(huán)境，從多靶點、多途徑發(fā)揮清除HPV 的作用，為宮頸HPV 感染的治療提供了新策略，極具臨床價值。茲就近年來中醫(yī)藥治療宮頸HPV 感染的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)對宮頸HPV 感染的認(rèn)識

中醫(yī)典籍中無“人乳頭瘤病毒感染”這一病名，根據(jù)宮頸HPV 感染患者帶下過多、帶下顏色異常等癥狀特點，發(fā)現(xiàn)與中醫(yī)典籍中“帶下”“赤帶”“下白物”“穢液與血相兼，連帶而下”等記載相類似，故可將本病歸屬于“帶下病”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·骨空論》首載“帶下”之名，曰：“任脈為病，男子內(nèi)結(jié)七疝，女子帶下瘕聚”。認(rèn)為女子帶下病與任脈密切相關(guān)。隋·巢元方在《諸病源候論》中明確提出“帶下病”之名，指出帶下病的病因病機(jī)是“由勞傷過度，損動經(jīng)血，致令體虛受風(fēng)冷，風(fēng)冷入于胞絡(luò)，搏其血之所成”，并分為“帶五色俱下候”。金·劉河間在《素問玄機(jī)原病式》中指出：“帶下者，任脈之病也……故下部任脈濕熱甚者，津液涌溢，而為帶下也”，認(rèn)為其主要病因病機(jī)為濕熱郁結(jié)任脈[6]。清·傅山在《傅青主女科》開篇“帶下門”中系統(tǒng)闡釋了帶下病的病因病機(jī)，他將帶下分為白、青、黃、黑、赤五色帶，并指出“帶下俱是濕證”，核心病機(jī)為“帶脈不能約束”、加之“脾氣之虛，肝氣之郁，濕氣之侵，熱氣之逼”，而致“氣不能化經(jīng)水，而反變?yōu)閹Р　?。縱觀歷代醫(yī)家對帶下病的認(rèn)識，可將其病因病機(jī)主要概括為濕邪為患，侵及下焦，傷及任、帶二脈，以致任脈不固，帶脈失約而成帶下病。

“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！爆F(xiàn)代醫(yī)家在傳承經(jīng)典理論及總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，多基于中醫(yī)正邪相搏觀來認(rèn)識宮頸HPV 感染，對本病的病因病機(jī)提出了新見解。郭志強(qiáng)教授認(rèn)為宮頸HPV 感染的基本病機(jī)是正氣不足、濕毒蘊結(jié)于沖任，正氣虧虛為本病病機(jī)之“本”，內(nèi)生濕毒與外感HPV之邪毒為致病之“標(biāo)”，本虛標(biāo)實，治療當(dāng)以“扶正祛邪”為原則，標(biāo)本同治[7]。蔡連香教授認(rèn)為HPV感染屬“濕毒”范疇，將其病機(jī)特點概括為“虛、濕、毒、瘀”，HPV 持續(xù)感染日久，機(jī)體不斷形成新的病理性毒邪如濕毒、熱毒、寒毒、瘀毒甚至癌毒等，導(dǎo)致宮頸癌前病變甚至宮頸癌的發(fā)生[8]。綜上所述，宮頸HPV 感染之病因病機(jī)可概括為正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，沖任氣血不和，毒邪留戀，潛伏體內(nèi)，當(dāng)正不勝邪時，受六淫邪氣、房事不節(jié)、早孕多產(chǎn)、七情內(nèi)傷等因素影響，濕、熱、瘀、毒穢濁之邪侵犯子宮、胞門發(fā)病，纏綿難愈[9]。

2 宮頸HPV 感染的中醫(yī)證型分布及易感體質(zhì)分析

中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體對HPV 的易感性及感染后的中醫(yī)證型與體質(zhì)存在相關(guān)性[10-11]。近年來，有學(xué)者針對宮頸HPV 感染的中醫(yī)證候及易感體質(zhì)開展了研究，為本病辨證施治提供了借鑒。蔡曉純等[10]對103 例宮頸HR-HPV 感染患者進(jìn)行中醫(yī)證候觀察，發(fā)現(xiàn)脾虛濕阻證為最常見的證型分布，其次為濕熱內(nèi)蘊證，中醫(yī)體質(zhì)類型主要為濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)和痰濕質(zhì)。周方芳等[11]通過流行病學(xué)調(diào)查分析了309 例宮頸HR-HPV感染患者的中醫(yī)證型、體質(zhì)及兩者相關(guān)性，結(jié)果顯示宮頸HR-HPV 感染患者臨床常見證型為脾虛濕熱證，后依次為腎陽虛損證、腎陰虛損證及濕毒蘊結(jié)證，體質(zhì)分布以濕熱質(zhì)為主。孫俊建等[12]通過對5000 例宮頸HR-HPV 感染患者和5000 例正常人群進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)類型分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)中的濕熱質(zhì)和陽虛質(zhì)人群更傾向于感染宮頸HR-HPV，而平和質(zhì)體質(zhì)是宮頸HR-HPV 感染的保護(hù)因素，為了解宮頸HPV 感染患者中醫(yī)證型和體質(zhì)的分布情況提供了循證依據(jù)。喬曉葉等[13]認(rèn)為與平和質(zhì)相比，痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)和特稟質(zhì)是HR-HPV 感染的獨立危險因素。劉影等[14]研究發(fā)現(xiàn)，氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)和氣郁質(zhì)人群較其他偏頗體質(zhì)人群感染HPV 的幾率更高，認(rèn)為基于體質(zhì)可調(diào)論可以采取相應(yīng)手段改善體質(zhì)，從而降低宮頸HPV 感染的風(fēng)險，發(fā)揮治未病的中醫(yī)優(yōu)勢。

3 中醫(yī)藥治療宮頸HPV 感染的現(xiàn)狀及療效機(jī)制

3.1 中醫(yī)外治法

張仲景在《金匱要略》“婦人三篇”中記載了蛇床子散坐藥納陰中治療寒濕帶下及狼牙湯作洗劑治療下焦?jié)駸嶂幆?，開創(chuàng)了婦科疾病外治法的先河。目前中醫(yī)婦科外治法作為臨床常用的一種治法，廣泛應(yīng)用于下生殖道感染性疾病及宮頸病變的治療中。根據(jù)女性的解剖生理特點，臨床治療宮頸HPV 感染的外用藥物主要采用陰道納藥的方式，操作便捷，可使藥力直達(dá)病所，且藥物作用時間長、局部濃度較高，有利于藥物直接吸收利用，提高療效。常用的劑型包括中藥栓劑、散劑、凝膠劑等，常用藥多為清熱解毒、燥濕殺蟲、祛腐生肌之品。王轉(zhuǎn)紅等[15]運用化毒超微粉（由黃芪、百部、紫草、桂枝、莪術(shù)、連翹、白及、甘草制成）陰道噴灑治療濕毒瘀阻證宮頸HRHPV 持續(xù)感染患者30 例，治療后HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率達(dá)83.33%，較重組人干擾素α-2b 陰道泡騰膠囊療效更優(yōu)，其作用機(jī)制可能是超微粉劑吸附性強(qiáng)，黏附于陰道、穹窿部等部位，可加強(qiáng)局部燥濕之功，有助于改善陰道內(nèi)環(huán)境從而消除HR-HPV 感染。夏金多等[16]將86 例宮頸炎合并HPV 感染患者隨機(jī)分為2 組，治療組予清熱通利湯外用治療，對照組予保婦康栓治療，結(jié)果表明治療組的HPV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組，且病毒轉(zhuǎn)陰時間、病毒載量均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，清熱通利湯清除HPV 的機(jī)制可能與改善患者血清TNF-α、IL-6、CRP 的表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)程度有關(guān)。常琦等[17]應(yīng)用派特靈治療宮頸HR-HPV感染，治療后6 個月HPV 轉(zhuǎn)陰率達(dá)91.18% ，病灶清除率達(dá)85.29%，長期療效明顯。實驗研究發(fā)現(xiàn)，派特靈可能通過抑制PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)抗凋亡蛋白的表達(dá)，提高凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制HeLa 細(xì)胞增殖遷移和侵襲，起到抗腫瘤作用[18]。

3.2 中醫(yī)內(nèi)治法

盡管HPV 感染病灶局限在子門，但與肝、脾、腎臟腑功能失調(diào)及任、帶二脈損傷密切相關(guān)。中藥內(nèi)服能夠發(fā)揮整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪之優(yōu)勢，臨床療效滿意。沈甦[19]研究發(fā)現(xiàn)，口服加味二妙顆粒（由黃柏、麩炒蒼術(shù)、薏苡仁、麩炒白術(shù)、土茯苓、板藍(lán)根、白花蛇舌草、重樓、炙黃芪制成）治療宮頸HR-HPV感染，有效率可達(dá)82.5%。實驗研究表明，加味二妙顆粒的有效成分鹽酸藥根堿能夠顯著抑制HaCaTHPV16 E6/E7 組的細(xì)胞增殖能力，有效增強(qiáng)上皮細(xì)胞對HPV 的敏感性[20]。李海濤等[21]應(yīng)用止帶排毒湯（由黃柏、蒼術(shù)、茯苓、山藥、澤瀉、使君子、烏梅、生黃芪、炒白術(shù)、炮姜、紫草、苦參、姜黃、木賊、甘草制成）內(nèi)服治療濕熱下注型宮頸HR-HPV 持續(xù)感染者，臨床總有效率達(dá)88.46%，隨訪6 個月后疾病復(fù)發(fā)率為20%，顯著優(yōu)于對照組，且可降低宮頸HR-HPV 持續(xù)感染患者的病毒載量，上調(diào)宮頸管分泌物IL-2 的表達(dá)，下調(diào)IL-4、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)局部免疫炎癥因子發(fā)揮抗HR-HPV 和逆轉(zhuǎn)其不良病理狀況的作用。張明哲等[22]進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究，采用止帶方加減（由白術(shù)、茯苓、車前子、澤瀉、茵陳、赤芍、牡丹皮、黃柏、梔子、牛膝、紫草、苦參、板藍(lán)根、土貝母、黃芪、莪術(shù)、甘草制成）內(nèi)服治療LEEP 術(shù)后慢性宮頸炎合并HPV 感染患者91 例，結(jié)果表明治療后觀察組（口服止帶方加減）的HPV-DNA 載量、轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對照組（口服治帶片），并能明顯降低患者血清IL-4 和IL-10 水平，止帶方加減清除HPV 的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡、提高機(jī)體的免疫監(jiān)視功能有關(guān)。

3.3 內(nèi)外合治法

內(nèi)外合治多采用中藥湯劑內(nèi)服聯(lián)合中藥制劑外用的方法，整體與局部治療兼顧，既可整體提高機(jī)體免疫力，亦可改善宮頸陰道局部微環(huán)境，清除HPV 療效顯著。高翠霞等[23]應(yīng)用解毒消瘤湯口服聯(lián)合保婦康栓外用治療60 例HR-HPV 陽性患者，結(jié)果顯示治療后宮頸HPV 轉(zhuǎn)陰率達(dá)70.00%，顯著高于單純應(yīng)用保婦康栓組（25.00%），但具體的藥效機(jī)制仍待深入研究。趙銳等[24]納入128 例HR-HPV DNA 核酸定量檢測陽性患者為研究對象，隨機(jī)分為觀察組64 例與對照組64 例，分別予驗方清毒益氣湯內(nèi)服聯(lián)合陰道灌洗涂敷治療、重組人干擾素α-2b 陰道泡騰膠囊治療2 個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清毒益氣湯治療可有效降低患者的HR-HPV DNA 水平，提高HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率，并可延緩宮頸病變進(jìn)展，臨床療效顯著優(yōu)于干擾素治療。

3.4 中西醫(yī)聯(lián)合治療

中西醫(yī)聯(lián)合治療能夠整合中西醫(yī)治療優(yōu)勢，起到協(xié)同增效作用。目前不少研究證實采用中西藥聯(lián)合治療宮頸HPV 感染療效明顯，優(yōu)于單純中藥組或西藥組。肖利平等[25]應(yīng)用扶正解毒方聯(lián)合重組人干擾素α-2b 治療子宮頸HPV 感染患者60 例，發(fā)現(xiàn)治療后子宮頸HPV 轉(zhuǎn)陰率顯著高于單純應(yīng)用重組人干擾素α-2b 凝膠組；同時治療后復(fù)發(fā)率及血清炎癥因子hs-CRP 和IL-18 水平也明顯下降，上述兩種藥物聯(lián)合使用清除HPV 的機(jī)制可能與減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。蔣貴林等[26]開展了一項隨機(jī)對照臨床研究，將140 例慢性宮頸炎伴HPV 感染患者隨機(jī)分為治療組（70 例）和對照組（70 例），治療組采用口服化濕解毒止帶湯聯(lián)合干擾素治療，對照組單純采用干擾素治療，研究結(jié)果表明，治療組總有效率達(dá)91.43%，且治療后血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP 和IL-6 水平均低于對照組，免疫球蛋白IgG、IgM 和IgA 水平均高于對照組，其療效機(jī)制可能與降低炎癥因子含量、提高免疫力有關(guān)。趙閱等[27]將濕熱下注型慢性宮頸炎伴HR-HPV 持續(xù)感染患者57 例隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組（加味二妙顆粒聯(lián)合干擾素治療）29 例、干擾素組28 例，研究結(jié)果提示加味二妙顆粒聯(lián)合干擾素在清除HPV、改善臨床癥狀方面明顯優(yōu)于單一應(yīng)用干擾素，并且能夠有效改善患者的陰道微生態(tài)失衡。范建靈等[28]應(yīng)用扶正解毒方聯(lián)合重組人干擾素α-2b 陰道泡騰膠囊治療HR-HPV 感染伴宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級，治療后HPV 轉(zhuǎn)陰率、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均明顯高于單用干擾素組，在改善臨床癥狀及細(xì)胞免疫功能方面較單用西藥更具優(yōu)勢。

3.5 其他治法

針灸是中醫(yī)常用療法，適用于多種婦科疾病，尤其對于婦科炎癥疾病具有顯著療效[29]。慢性宮頸炎長期微炎癥反應(yīng)可促進(jìn)HPV-DNA 復(fù)制，進(jìn)而促進(jìn)HPV增殖，增加宮頸癌變風(fēng)險[30]。

張琛等[31]運用清熱通利湯聯(lián)合針灸治療老年慢性宮頸炎伴HPV 感染3 個月，臨床總有效率達(dá)90%以上，患者血清IL-2、IL-6、IL-17 水平較治療前下降明顯，提示該療法可通過抑制炎性因子、降低炎癥損傷提高機(jī)體抗病毒能力。吳思依[32]運用針刺及溫和灸治療脾腎陽虛型宮頸HR-HPV 感染4 個月，總有效率達(dá)83.67%，顯著優(yōu)于自然轉(zhuǎn)歸，該療法清除HPV 的機(jī)制可能與增強(qiáng)局部黏膜免疫，上調(diào)Th1型細(xì)胞因子表達(dá)、抑制Th2型細(xì)胞因子表達(dá)，恢復(fù)Th1/Th2平衡，改善宮頸局部免疫環(huán)境有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

HR-HPV 持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。盡管病因明確，但截至目前，針對宮頸HPV 感染尚未有專一特效的藥物[33]。中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)、治未病的天然優(yōu)勢，利用中醫(yī)藥清除HPV、防治宮頸病變已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點。HPV 是一種小型環(huán)狀雙鏈DNA 病毒[34]，HR-HPV 感染宿主細(xì)胞后通過免疫逃避機(jī)制、DNA 人類基因組整合導(dǎo)致E6、E7 過表達(dá)，進(jìn)而抑制p53、pRb 等基因的活性，從而使細(xì)胞分化異常，抑制細(xì)胞凋亡，促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[35-36]。中醫(yī)學(xué)從帶下病辨治宮頸HPV 感染，認(rèn)為“正氣虧虛”為本，“濕、熱、毒、瘀”等病理因素為標(biāo)，邪毒稽留子門，日久則引發(fā)病變。治療上重在健脾利濕、清熱解毒、益氣扶正，可采用內(nèi)外兼治、中西醫(yī)聯(lián)合等多種治法，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、改善宮頸陰道微環(huán)境、降低病毒載量、減輕炎癥損傷等多種機(jī)制清除HPV，阻斷宮頸病變進(jìn)展，為宮頸癌的二級預(yù)防提供了中醫(yī)策略，值得進(jìn)一步深入研究和探索。