強(qiáng)腎三金處方的研究進(jìn)展

胡永恒,易愛玲,楊 希,杜 光

(1．湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,湖北 咸寧 437100;2．武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部;3.武漢市黃陂區(qū)橫店街中心衛(wèi)生院;4．華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部)

強(qiáng)腎三金顆粒由淫羊藿、西洋參、枸杞子、巴戟天、肉蓯蓉、桑葚、川芎、鎖陽、蓮子、女貞子10味藥材組成。從中醫(yī)角度講,本方中淫羊藿為君藥,溫腎壯陽、固強(qiáng)筋骨、生精益血、祛風(fēng)濕,用于腎陽虛衰、陽痿遺精,取其補(bǔ)腎壯陽、生精益血之功。以肉蓯蓉、巴戟天為臣藥,肉蓯蓉為列當(dāng)科植物肉蓯蓉的肉質(zhì)莖,具有極高的藥用價(jià)值,能夠補(bǔ)腎益精,臨床上可治男子陽痿、不孕不育等疾病;巴戟,全名“巴戟天”,又名“雞腸薯”,屬草科藤植物,能夠補(bǔ)腎強(qiáng)骨及抑制風(fēng)濕因子、提高免疫力。巴戟天和肉蓯蓉共同作為臣藥取其強(qiáng)腎健骨之效。以枸杞子、西洋參、桑葚、蓮子、鎖陽、女貞子為佐藥,枸杞子益精補(bǔ)血、平補(bǔ)陰陽、益精血,在補(bǔ)陽藥中佐以滋陰藥,可以達(dá)到陰中求陽的效果。西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰,有利于其他滋補(bǔ)藥發(fā)揮藥效。桑葚滋陰生津,防止補(bǔ)陽藥太過傷陰,保持陰陽平衡。蓮子可用于滑精遺精,取其益腎澀精之功效。鎖陽補(bǔ)腎壯陽、補(bǔ)腎潤腸、固精止遺。兼肝腎陰虛者加女貞子,可養(yǎng)陰益腎。以川芎為使藥,活血行氣,使滋補(bǔ)功效之藥物補(bǔ)而不滯。全方補(bǔ)腎壯陽、益精填髓又不傷陰,配伍合理,組方科學(xué)。若能調(diào)暢心理、飲食有節(jié)、起居有常則療效更著。10味藥作用各有特點(diǎn),從抗疲勞、增強(qiáng)免疫力、抗氧化、耐缺氧、興奮神經(jīng)、激活內(nèi)分泌等不同途徑達(dá)到延緩衰老、增強(qiáng)性功能的作用?，F(xiàn)對處方中主要藥材化學(xué)成分及藥理學(xué)研究概況進(jìn)行概述。

1 處方主要藥材的化學(xué)成分及藥理作用

1.1 淫羊藿

1.1.1 化學(xué)成分

淫羊藿富含黃酮苷及黃酮醇類化合物,目前已從其提取物中發(fā)現(xiàn)了近70種黃酮類化合物[1]。此外,淫羊藿還含有多糖類化合物、揮發(fā)油類、酚苷類、有機(jī)酸和微量元素等。由于淫羊藿總黃酮(TFE)在淫羊藿的化學(xué)成分中含量最多,在《中華人民共和國藥典(2020版)一部》中淫羊藿總黃酮及特征性成分淫羊藿苷的含量被作為淫羊藿的質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)。

1.1.2 藥理作用

淫羊藿在治療勃起功能障礙時(shí),其活性成分淫羊藿苷可通過降低陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞中磷酸二酯酶-5(PDE5)的表達(dá),同時(shí)提高cGMP在陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)的濃度,增加一氧化氮合酶(NOS)活性,使陰莖海綿體平滑肌松弛。研究表明[2],下丘腦腎軸功能障礙是腎陽虛癥的病理基礎(chǔ)之一。在氫化可的松所致的腎陽虛癥大鼠模型中,淫羊藿苷通過提高垂體阿黑皮素原(POMC)基因,下調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素(CRH)基因在下丘腦的表達(dá)。同時(shí),它可以使皮質(zhì)醇和睪酮水平獲得不同程度的增加,改善大鼠腎陽虛癥狀。此外,淫羊藿總黃酮對性腺和睪丸表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用,淫羊藿苷對陰莖勃起功能有極大的促進(jìn)作用。楊席偉等[3]總結(jié)了淫羊藿在男科疾病中的臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究,在治療少弱精子癥、不育癥、精癃、早泄、陽痿及男性更年期綜合征等男科疾病上,淫羊藿單用或與其他補(bǔ)腎藥物組合在臨床上均能取得較好療效。淫羊藿總黃酮通過抑制生精細(xì)胞的凋亡,改善睪丸組織結(jié)構(gòu)和形態(tài),上調(diào)衰老睪丸支持細(xì)胞分泌因子的表達(dá)以改善其分泌功能。氧化應(yīng)激時(shí),淫羊藿可阻止炎癥因子,保護(hù)脲激鏈霉素引起的睪丸損傷,保護(hù)睪丸生殖功能[4]。

近年來,淫羊藿的藥理價(jià)值逐漸被發(fā)掘,在治療腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、改善心血管系統(tǒng)等方面有著較好的臨床療效。淫羊藿對腫瘤免疫調(diào)節(jié)主要包括對神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以及基因水平的調(diào)節(jié)。袁嘉瑞等[5]將淫羊藿醇提取物給藥C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型,發(fā)現(xiàn)淫羊藿醇提取物能夠提高IL-2,降低血清中TNF-α水平,并且能使Ki67的表達(dá)顯著降低,表明淫羊藿醇提取物能夠明顯抑制肺癌細(xì)胞且能夠提高免疫調(diào)節(jié)能力?，F(xiàn)代藥理研究表明[6],淫羊藿提取液可以通過改善骨組織形態(tài)及骨骼的生化指標(biāo)調(diào)節(jié)骨代謝,進(jìn)而抗骨質(zhì)疏松。淫羊藿提取物可通過增加心輸出量、減少心肌耗氧量、調(diào)整血液和氧供應(yīng)平衡,改善心血管功能。此外,淫羊藿還具有抗菌抗病毒、中樞性抑制鎮(zhèn)咳、祛痰平喘、代謝調(diào)節(jié)等作用。

1.2 巴戟天

1.2.1 化學(xué)成分

巴戟天化學(xué)成分包括多糖、蒽醌、萜類化合物、揮發(fā)性物質(zhì)、氨基酸和微量元素等。其中巴戟天低聚糖型和菊粉型寡糖、多糖的藥理作用較多,為巴戟天中主要成分及發(fā)揮藥效的重要物質(zhì)之一。黃清霞等[7]對巴戟天中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)進(jìn)行了預(yù)測分析,篩選出糖類、環(huán)烯醚萜苷類、蒽醌類作為巴戟天的Q-marker。

1.2.2 藥理作用

巴戟天早在古時(shí)就已被證實(shí)具有改善性功能、強(qiáng)骨、活血祛濕等功效,現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)其提取物具有抗阿爾茲海默癥、抗衰老、促進(jìn)血管生成、抗炎等藥理作用,其主要功效與臨床藥理作用與巴戟天藥材中含有的多糖、寡糖等糖類物質(zhì)密切相關(guān)。巴戟天可通過提高皮質(zhì)醇水平而發(fā)揮保護(hù)生殖系統(tǒng)、促進(jìn)生精和改善腎虛證。其中巴戟天寡糖能促進(jìn)精子生成,精子DNA損傷是造成男性不育的重要原因,巴戟天低聚糖可抑制H2O2破壞人類精子的DNA,對男性不育的生殖系統(tǒng)有一定保護(hù)和促進(jìn)作用[8]。巴戟天還具有祛風(fēng)濕的功效,說明其存在抗炎和鎮(zhèn)痛的現(xiàn)代藥理作用。廖慧君等[9]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析總結(jié)出巴戟天可延緩以激素受體、多巴胺受體、類固醇受體和其他神經(jīng)遞質(zhì)為靶點(diǎn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。由于巴戟天多糖是一種天然有效的抗氧化劑,能夠去除羥基自由基和H2O2,因此,具有較好的抗氧化、抗衰老特性。其增強(qiáng)5-羥色胺的能力在臨床上被證實(shí)能夠有效改善患者的抑郁情況[10]。此外,巴戟天中環(huán)烯醚萜苷類成分是抗炎及治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效成分[11],其中水晶蘭苷為巴戟天中發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的主要成分[12]。有學(xué)者[13]以發(fā)酵巴戟天為原料,發(fā)現(xiàn)發(fā)酵巴戟天中的多糖和寡糖能夠改善細(xì)胞胰島素抵抗作用,具有較好的降血糖效果。

1.3 枸杞子

1.3.1 化學(xué)成分

枸杞子不僅可以作為保健食材,也可作為滋補(bǔ)類中藥,具有豐富的營養(yǎng)價(jià)值和醫(yī)療保健作用。枸杞子中富含多糖、胡蘿卜素類、黃酮及其苷類化合物,此外還存在一定量的萜類、氨基酸、蛋白質(zhì)及無機(jī)元素等天然化學(xué)活性成分,其中枸杞多糖是枸杞子發(fā)揮補(bǔ)腎益精、清肝明目的主要活性物質(zhì),近年來枸杞黃酮因其增強(qiáng)免疫、改善心血管功能的藥理活性得到更加深入的研究。宋艷梅等[14]對枸杞子進(jìn)行Q-marker預(yù)測分析,提示枸杞多糖、類胡蘿卜素、蘆丁、槲皮素、山奈酚、甜菜堿、兒茶素、綠原酸、阿魏酸、維生素C等化學(xué)成分可作為枸杞子的Q-marker。

1.3.2 藥理作用

枸杞子是傳統(tǒng)藥食兩用的藥材,富含多種具有生物活性及藥理作用的成分。枸杞子能夠滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)虛益精、養(yǎng)陰潤肺、清肝明目,具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗疲勞、抗衰老的功效。枸杞多糖(LBP)是枸杞子的主要化學(xué)成分及有效成分。周賢偉等[15]給生精障礙模型小鼠灌胃LBP,一段時(shí)間后模型小鼠的生精干細(xì)胞數(shù)量明顯增加,精子質(zhì)量較給藥前有較大的提升。LBP能夠恢復(fù)腎陽虛大鼠的生殖功能,保護(hù)大鼠陰莖海綿體的氧化應(yīng)激損傷,改善其勃起功能[16]。LBP視功能保護(hù)方面的研究顯示[17],LBP能夠激活視網(wǎng)膜相關(guān)因子2和血紅素加氧酶-1的蛋白信號通路,減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞,從而保護(hù)視功能。此外,枸杞子中所含的類胡蘿卜素能有效調(diào)節(jié)視神經(jīng),改善視覺功能。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[18],枸杞子在抗炎鎮(zhèn)痛、抑制腫瘤及免疫增強(qiáng)上有較好的藥理作用。這可能與枸杞多糖抑制炎癥因子釋放,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及通過提高免疫抑制腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性有關(guān)。

1.4 西洋參

1.4.1 化學(xué)成分

西洋參原產(chǎn)于北美洲的加拿大安大略省以及美國的東部地區(qū),引入我國后主要種植于東北三省、陜西漢中、山東威海和北京懷柔。西洋參屬于名貴的道地藥材,國內(nèi)外不同產(chǎn)區(qū)西洋參由于土壤環(huán)境、溫度、氣候、海拔等條件的影響,其化學(xué)成分含量會有所差異[19]。西洋參的化學(xué)成分豐富,三萜皂苷為西洋參的主要活性成分,此外,多糖類、黃酮類、甾醇類、聚乙炔類、揮發(fā)油以及無機(jī)元素等在西洋參中含量也較為豐富?！吨腥A人民共和國藥典(2020版)一部》以人參皂苷Rb1、Re、Rg1和特征性成分?jǐn)M人參皂苷F11作為西洋參鑒別及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 藥理作用

西洋參因其藥理作用效果明顯,單藥或復(fù)方使用均有較好的臨床效果,在臨床治療藥物的開發(fā)和保健養(yǎng)生產(chǎn)品開發(fā)市場上有著巨大的潛力。人參皂苷和多糖是西洋參的主要活性成分,具有調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)代謝功能、改善心血管系統(tǒng)疾病、抗腫瘤等作用。西洋參固腎保精,被歸為腎經(jīng),能夠增強(qiáng)性功能,其作用機(jī)制是通過增強(qiáng)陰莖海綿體NO-cGMP通路的活性提高NO水平,降低PDE5在陰莖海綿體平滑肌中的表達(dá),引起血管擴(kuò)張和陰莖海綿體松弛。西洋參治療勃起功能障礙不僅單一作用于周圍組織,還能增強(qiáng)中樞神經(jīng)對勃起行為的神經(jīng)控制。劉川楊等[20]發(fā)現(xiàn)西洋參能夠緩解脾虛導(dǎo)致的便秘或腹瀉癥狀,治療脾虛導(dǎo)致的頭目眩暈及倦怠乏力,還可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,調(diào)節(jié)止血與生血。提出將西洋參歸入脾經(jīng),完善中藥歸經(jīng)理論,進(jìn)一步擴(kuò)大西洋參在中醫(yī)臨床上的應(yīng)用。近年來許多學(xué)者對西洋參改善和保護(hù)心功能以及抗腫瘤作用進(jìn)行了更加深入的研究,發(fā)現(xiàn)西洋參在參與心血管系統(tǒng)的改善、腫瘤細(xì)胞的抵抗方面有著重要的研究意義。此外,最新研究發(fā)現(xiàn)[21],西洋參可預(yù)防病毒性肺炎,其作用機(jī)制可能與通過增強(qiáng)免疫功能有關(guān)。

2 配伍研究

2.1 淫羊藿-巴戟天的配伍

淫羊藿與巴戟天的性味歸經(jīng)均為性溫,味辛甘,入肝腎經(jīng),且在生殖系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)上均存在相似的藥理作用,在一定程度上揭示了兩藥具有相互協(xié)同作用。張圭珍等[22]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)淫羊藿-巴戟天主要通過影響PI3K-AKT等信號通路,降低精氨酸酶、乙酰膽堿酯酶和腺苷脫氨酶的活性,提高NO水平,抑制PDE-5活性及影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制以達(dá)到治療勃起功能障礙的目的。此外,另有學(xué)者[23]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,得出淫羊藿與巴戟天配伍防治老年癡呆癥的機(jī)制可能與各種神經(jīng)突觸分泌的不同神經(jīng)遞質(zhì)等信號通路有關(guān)。

2.2 淫羊藿-西洋參的配伍

淫羊藿與西洋參配伍可增加小鼠負(fù)重游泳時(shí)間,減少小鼠運(yùn)動后血乳酸堆積及尿素產(chǎn)生,有較為顯著的抗疲勞作用[24]。同時(shí),二者配伍還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫,增強(qiáng)免疫力功能。

2.3 枸杞-西洋參的配伍

枸杞子與西洋參不存在藥理作用上的配伍禁忌。曲添星等[25]將枸杞子與西洋參(5∶1)提取物給藥小鼠,考察該復(fù)合水提取液對小鼠免疫、代謝及抗疲勞功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)枸杞子和西洋參配伍可以增強(qiáng)免疫力、降低血脂和防止疲勞,適合睡眠差、疲勞、免疫力低、記憶力減退的人群。張艷珍等[26]灌胃小鼠枸杞西洋參復(fù)合物,與陰性對照組比較,高劑量組可使得小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力獲得顯著提升,對于NK細(xì)胞活性的提升也較為顯著。因此,可認(rèn)為枸杞西洋參復(fù)合物對細(xì)胞免疫和體液免疫功能均有效,能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

2.4 其他

于萍等[27]通過大鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)淫羊藿與女貞子配伍,可上調(diào)衰老大鼠血清促性腺激素釋放激素、睪酮及雌二醇含量,促進(jìn)性激素分泌,下調(diào)促黃體生成激素、促卵泡激素的含量,提示淫羊藿與女貞子可上調(diào)衰老狀態(tài)的性激素水平,改善下丘腦-垂體-性腺軸功能。有學(xué)者[28]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù),篩選出肉蓯蓉-巴戟天21個(gè)活性成分和182個(gè)潛在靶點(diǎn),分析得出肉蓯蓉-巴戟天藥物治療股骨頭壞死作用機(jī)制可能與脂質(zhì)代謝異常、細(xì)胞凋亡、缺氧誘導(dǎo)因子-1信號通路、p53信號通路有關(guān)。劉福春等[29]以羥基脲制造“陽虛”動物模型,灌胃給藥濃度為1g/mL的肉蓯蓉淫羊藿提取液(1∶1),13d后進(jìn)行DNA含量測定,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肉蓯蓉淫羊藿提取液能夠顯著提高“陽虛”小鼠DNA的合成率。研究者通過這些藥材相互配伍能發(fā)揮強(qiáng)腎健骨的功效,具有抗疲勞、抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)激素、代謝、免疫的作用。

3 展 望

強(qiáng)腎三金在臨床上應(yīng)用時(shí)間長,療效確切,但存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不確定、性質(zhì)不穩(wěn)定的缺陷。因此,對該方進(jìn)行提取工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,可有效提高強(qiáng)腎三金的藥理作用。通過分析處方,根據(jù)君臣佐使可得出組方的主要作用物質(zhì)為淫羊藿,因此,可將淫羊藿特征性成分淫羊藿苷作為評價(jià)指標(biāo),結(jié)合醫(yī)院制劑需求,通過全自動煎煮機(jī)對藥方進(jìn)行水煎法提取,設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)或響應(yīng)面法優(yōu)選出最佳提取工藝。目前,中藥材質(zhì)量的篩選也是需要關(guān)注的問題,不同地區(qū)種植、采收、炮制的藥材有效成分的含量存在一定的差異,特別是該方中的君藥淫羊藿,應(yīng)選用道地藥材,用最新效期的中藥飲片,并對其含量進(jìn)行周期性測定。按照《中華人民共和國藥典(2020版)一部》規(guī)定,對其他幾味藥材進(jìn)行鑒別試驗(yàn),保證其臨床療效。此外,應(yīng)開展急性毒性試驗(yàn)與藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),證明其經(jīng)驗(yàn)用方安全可靠。處方中10味藥材均無毒性,配伍之間不存在禁忌,通過急性毒性試驗(yàn)?zāi)軌蚩茖W(xué)合理的證明該方的安全穩(wěn)定性,進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚋玫仄饰銎渲委熂膊?nèi)在的作用機(jī)制,又或者通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出強(qiáng)腎三金的作用靶點(diǎn),及陽痿、早泄、骨質(zhì)疏松等疾病的靶點(diǎn),富集作用通路優(yōu)選最佳作用靶點(diǎn)進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證其治療臨床相關(guān)疾病確切有效,以此完善該方的藥學(xué)研究。

強(qiáng)腎三金方選藥精當(dāng),切合中醫(yī)病因病機(jī),對腎陽虛及常見的男科疾病(如陽痿、早泄、滑精遺精等)有著良好的治療效果,由于其調(diào)節(jié)激素作用,對女性腎虛及骨質(zhì)疏松癥等都具有較好的療效。結(jié)合患者的實(shí)際病情,可對處方進(jìn)行藥材的增減以發(fā)揮最大的治療效果。當(dāng)前,西藥枸櫞酸西地那非片是治療陽痿的較佳選擇,但長期使用會產(chǎn)生心理依賴,造成永久性陽痿。而本強(qiáng)腎三金方具有多靶點(diǎn)效應(yīng),療效持久、溫和,更具長期應(yīng)用價(jià)值,以及較大的市場前景。