茯苓的化學(xué)成分及其調(diào)節(jié)糖脂代謝的研究進(jìn)展*

高滿軍,趙寶清,莫啟貴,張丹丹**

(1.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部醫(yī)藥研究院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室)

糖脂代謝病是由遺傳、環(huán)境、精神等諸多因素共同參與導(dǎo)致疾病發(fā)生的過程,以神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌功能障礙、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)為核心疾病特征,以高血糖、血脂紊亂、脂肪肝、過度肥胖、高血壓、高脂血癥、高膽固醇、胰島素抵抗、肝損傷等單獨或同時發(fā)生為主要臨床表現(xiàn)的疾病[1]。糖脂代謝異常會危害全身代謝系統(tǒng),嚴(yán)重影響人體身體健康。因此,從中藥及天然藥物中尋找副作用少、安全有效的藥物,有重要的意義。

茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.) Wolf的干燥菌核,臨床應(yīng)用廣泛,素有“十藥九茯苓”之說?，F(xiàn)代藥理研究指出茯苓有降血糖、降血脂、護(hù)肝、改善胰島素抵抗等功效[2-7]。因此,本文綜述了茯苓的化學(xué)成分及其調(diào)節(jié)糖脂代謝的研究進(jìn)展,為其臨床應(yīng)用及產(chǎn)品開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

1 茯苓的化學(xué)成分研究

茯苓的應(yīng)用源遠(yuǎn)流長,主要化學(xué)成分有茯苓多糖類、三萜類化合物等,還包括一些微量成分如:甾醇類、微量元素如鈣、鐵、鋅、硒、鉀、鈉、磷等[3]。其中,發(fā)揮主要藥理活性的成分是茯苓多糖類和三萜類。

1.1 多糖類

根據(jù)其溶解性,茯苓多糖可分為水溶性多糖和水不溶性多糖,茯苓多糖的活性多糖主要以水溶性多糖為主[4],按照其結(jié)構(gòu)的差異可分為β-茯苓聚糖和雜多糖,一類是以β-(1→3)為主鏈,葡聚糖支鏈β-(1→6)為附屬結(jié)構(gòu)的β-茯苓聚糖,另一類是以甲基戊糖、五碳醛糖、甘露糖、半乳糖等多種糖類構(gòu)成的復(fù)合多糖[3]。近年來文獻(xiàn)報道的茯苓多糖類化合物有:ab-PCM3-Ⅱ、ab-PCM4-Ⅰ、ab-PCM4-Ⅱ、PC3、PCM3、PC4、PCS3-Ⅱ、PCS4-Ⅰ、PCS4-Ⅱ、PCM1、PCM2、PC1、PC2、PC2-A、ab-PCM0、ab-PCM1-Ⅰ、ab-PCM2-Ⅰ等,多糖碎片分為兩種,大小不一,且多數(shù)在表面呈不規(guī)則的球形堆積結(jié)構(gòu)[5];孫明杰等[6]通過高效液相色譜法檢測發(fā)現(xiàn),茯苓多糖主要是由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和巖藻糖構(gòu)成的雜多糖。劉穎等[7]采用高效體積排阻色譜聯(lián)用多角度激光光散射檢測器及示差折光檢測器檢測多糖分子量及其分布,發(fā)現(xiàn)茯苓多糖相對分子量分布為6.144×104～4.671×106,分子量分布寬度(Mw/Mn)為1.475～1.538。顏軍等[8]通過高效凝膠過濾色譜法測定茯苓中性多糖及酸性多糖的分子量分別為11721和44065。

1.2 三萜類

到目前為止,科學(xué)家們運用不同的方法已經(jīng)從茯苓中分離鑒定出去氫茯苓酸、茯苓酸等102種三萜類物質(zhì),四環(huán)三萜類化合物占主要部分;根據(jù)結(jié)構(gòu)的差異分為:羊毛甾-8-烯型三萜(如茯苓酸、土莫酸羊毛甾)、羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜(如去氫茯苓酸、去氫土莫酸)、3,4-開環(huán)-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜(如茯苓酸A、茯苓酸B)、3,4-開環(huán)-羊毛甾-8-烯型三萜(如茯苓酸G、茯苓酸H)、齊墩果烷型三萜代表化合物(齊墩果酸)這5種結(jié)構(gòu)類型[3]。除此之外,王利亞等[9]通過研究從茯苓中分離得到1個β-香樹脂醇乙酸酯;楊鵬飛等[10]試驗得到齊墩果酸、齊墩果酸乙酸酯和α-香樹脂醇乙酸脂。岳佑凇等[11]對茯苓傳統(tǒng)煎劑和配方顆粒煎劑的化學(xué)成分進(jìn)行了研究,將以下幾種三萜成分定為指標(biāo)性成分:去氫土莫酸、茯苓酸、豬苓酸、去氫茯苓酸、松苓新酸。

1.3 其他成分

茯苓中除去三萜類和多糖類成分,其他物質(zhì)的含量和種類相對較少,這其中包括了麥角甾醇、麥角甾醇過氧化物(1)、L-尿苷、檸檬酸三甲酯、胡蘿卜苷[5];研究人員還從茯苓菌核中分離得到了如下成分,具體見表1。

表1 茯苓甾體、二萜、氨基酸、脂肪酸、金屬元素等其他類化合物

2 茯苓調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥理作用

2.1 茯苓多糖調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥理作用

2.1.1 通過降低糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)發(fā)揮調(diào)節(jié)效用

茯苓多糖是茯苓化學(xué)成分里研究最深入的一個領(lǐng)域,對它藥理作用的研究成果也比較全面。李驥等[14]、苗華等[15]通過茯苓多糖干預(yù)四氧嘧啶誘導(dǎo)的高血糖模型大鼠和單純性肥胖癥模型大鼠實驗,結(jié)果證實了茯苓具有降低大鼠糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)血糖、血脂、膽固醇等效果,還發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予茯苓干預(yù)搭配體育運動治療,可以降低大鼠血漿內(nèi)甘油三酯(TG)、血漿總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度。此外,李景輝等[16]通過對單純性肥胖癥模型大鼠實驗,證實了茯苓可減輕大鼠的體重、降低大鼠TG水平。研究成果均證實了茯苓在降低糖脂代謝疾病相關(guān)指標(biāo)方面發(fā)揮重要作用。

王琪格等[17]在探討茯苓多糖對載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)動脈粥樣硬化(AS)小鼠肝臟脂類堆積及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的影響實驗中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)茯苓多糖干預(yù)后的動脈粥樣硬化小鼠的高血脂水平有明顯降低,且肝細(xì)胞脂肪變性、蛋白質(zhì)堆積程度也有所減輕,證實了茯苓多糖可以通過調(diào)節(jié)血脂水平、改善肝功能、肝臟脂類堆積,發(fā)揮預(yù)防AS的效果;茯苓多糖還可通過調(diào)節(jié)與膽固醇水平逆向轉(zhuǎn)移有關(guān)基因和蛋白的特異表現(xiàn),調(diào)節(jié)肝脂類代謝。

茯苓多糖可通過降低胰島素抵抗來發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝效用。楊娜等[18]通過給予茯苓多糖治療妊娠期糖尿病大鼠模型實驗,結(jié)果顯示茯苓多糖可以通過調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等多種生理病理過程的通路,顯著控制炎癥反應(yīng),減輕由這些通路引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)和肝組織損傷,改善糖脂代謝功能,提高糖脂的代謝活動,進(jìn)而減輕胰島素抵抗。鄭彩云[2]通過利用四氧嘧啶在體內(nèi)形成的單線態(tài)氧自由基,對胰島β細(xì)胞選擇性氧化破壞并引起對周圍細(xì)胞的胰島素抵抗的作用誘導(dǎo)高血糖模型,模型中除血糖升高之外,還顯示了類脂過氧化,研究表明茯苓多糖可通過減少由四氧嘧啶所引起的大鼠血糖上升量,從而明顯降低了高血糖大鼠的血糖含量;同時也證明了茯苓多糖有抗脂質(zhì)過氧化功能,減少了胰島β細(xì)胞的破壞。黃聰亮等[19]選擇不同濃度劑量的茯苓多糖給予T2DM小鼠模型,對比羅格列酮,發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可以達(dá)到羅格列酮同樣的降糖效果,經(jīng)茯苓多糖干預(yù)后,小鼠血糖、血清胰島素、胰高血糖素、TC、TG和LDL-C濃度等相關(guān)指標(biāo)都有明顯降低,HDL-C濃度明顯改善,緩解了糖耐量異常以及因血糖導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝失調(diào)。韓思婕等[20]將不同含量的茯苓多糖和二甲雙胍防治T2DM的療效進(jìn)行了比對,表明茯苓多糖可以通過降低氧化應(yīng)激,上調(diào)PI3K/Akt/FOxO1葡萄糖刺激的攝取與代謝通路,進(jìn)而調(diào)節(jié)控制葡萄糖異生的關(guān)鍵蛋白質(zhì)如PEPCK與G6Pase的蛋白質(zhì)表達(dá)能力,起到了控制肝臟糖異生的功能,從而有效降低T2DM模型大鼠的血糖水平。

2.1.2 通過保護(hù)肝臟發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝效用

肝是人機(jī)體最主要的解毒和新陳代謝臟器,《素問五臟生成》這樣描述肝臟:“肝之合筋也,其榮爪也?！备我嗍菍浿?主謀慮,與人的精神情志、消化吸收、氣血運行、水液代謝、性與生殖等息息相關(guān)。由此可見,肝臟是調(diào)節(jié)糖脂代謝進(jìn)程中不可或缺的一環(huán)。茯苓多糖在防治肝損傷中具有較好作用[21]。

程玥等[22]發(fā)現(xiàn)在茯苓的多種成分中,保護(hù)肝損傷效果最明顯的成分是多糖類化合物。尹鐳等[23]采用茯苓多糖干預(yù)由四氯化碳(CCl4)、酒精等復(fù)合病因刺激的肝硬化動物模型,研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)茯苓干預(yù)后,給藥組大鼠的肝硬化得到了大幅緩解,動物肝膠原蛋白也有一定量分解,肝內(nèi)纖維組織的重吸收增加,結(jié)果證實了茯苓多糖對肝硬變有一定的防治效果。初宇軒等[24]證實了茯苓多糖能夠顯著提高鸚鵡魚前腸脂肪酶活性,增加肝抗氧化功能以及降低炎癥,具有免疫調(diào)節(jié)、護(hù)肝減毒、抗氧化等作用,可以降低鸚鵡魚肝臟的受損傷程度,從而提高肝功能。陳春霞等[25]給肝部分切除小鼠連續(xù)腹腔注射茯苓多糖后,發(fā)現(xiàn)羧甲基茯苓多糖可使肝部分切除術(shù)小鼠的肝再生量明顯增加。Sun等[26]用茯苓多糖治療由乙醇構(gòu)建的酒精肝脂肪變性小鼠模型實驗,研究結(jié)果表明茯苓多糖可以降低小鼠乳酸脫氫酶、TG、TC水平,有效地緩解了肝炎癥損害和脂肪聚集。王燦紅等[27]研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可以通過減輕肝細(xì)胞的凋亡、增強(qiáng)其抗氧化能力的通路,有效緩解5-氟尿嘧啶引起的肝損傷。Wu等[28]研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖對對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷有較好的保護(hù)治療效果,經(jīng)茯苓多糖干預(yù)后,小鼠肝臟炎癥細(xì)胞因子降低,肝臟組織中的炎癥浸潤程度、細(xì)胞死亡速率都有一定程度的減緩和降低,證實茯苓多糖可通過抑制肝細(xì)胞凋亡和炎癥應(yīng)激通路降低肝臟損害保護(hù)肝臟。

CCl4是一種常見的有機(jī)化學(xué)肝臟毒物,人體在代謝CCl4過程中產(chǎn)生的自由基與肝組織大分子產(chǎn)生不可逆結(jié)合,引起脂質(zhì)過氧化和繼發(fā)性炎癥導(dǎo)致肝臟損傷。陳春霞等[25]腹腔注射羧甲基茯苓多糖治療CCl4中毒小鼠,實驗發(fā)現(xiàn)羧甲基茯苓多糖對CCl4所致的小鼠肝受損有較好的保護(hù)作用;在代謝水平上,茯苓多糖降低了小鼠體內(nèi)毒性化學(xué)物CCl4的代謝并且肝脂肪變性程度降低,肝功能蛋白質(zhì)新陳代謝也得到改善。Cheng等[29]研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可通過逆轉(zhuǎn)肝臟構(gòu)成性雄甾烷受體的過表達(dá)來抑制細(xì)胞色素p4502e1酶活性,減少小鼠肝臟對毒性CCl4的新陳代謝;除此之外,在分析茯苓中有保肝作用功能的多糖及其結(jié)構(gòu)的試驗中發(fā)現(xiàn),茯苓多糖中的重要組分PCP-1C,能夠改善經(jīng)CCl4處理的小鼠對肝功能結(jié)構(gòu)的破壞,從而減少氧化應(yīng)激的炎癥,表明了茯苓多糖對因CCl4所致大鼠肝壞死有良好的防護(hù)效果,使谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量明顯降低,從而避免了肝細(xì)胞的壞死。

2.1.3 通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮調(diào)節(jié)效用

調(diào)節(jié)腸道菌群也常被認(rèn)為是控制肥胖癥、高血壓等糖脂代謝紊亂的一種有效治療方法。Sun等[26,30]研究發(fā)現(xiàn)水不溶性茯苓多糖可通過調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌群落,增加梭形芽孢桿菌的丁酸鹽產(chǎn)菌生物量,改善腸道黏膜的完整性,從而促進(jìn)葡萄糖所刺激的類脂代謝,緩解高血糖和高血脂癥,減少炎癥以及肝脂肪變性,具有預(yù)防和治療代謝疾病的潛力,同時當(dāng)腸道菌群得到改善后,乙醇誘導(dǎo)的真菌過度生長也得到了改善,有效地改善了肝臟炎癥損傷和脂肪堆積。

2.2 茯苓三萜類成分調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥理作用

茯苓三萜類化合物可通過保護(hù)肝臟和降低糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)來達(dá)到調(diào)節(jié)糖脂代謝效用。Sato等[31]研究結(jié)果表明茯苓三萜類化合物3-酮基-羊毛甾七,9(11),24(31)-三烯-21-酸可通過增強(qiáng)胰島素的敏感性來減輕高血糖癥狀。劉蕾等[32]研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物可以降低T1DM小鼠血糧,減輕胰腺組織損傷,可能與調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和改善免疫炎癥狀態(tài)有關(guān)。程水明等[33]研究發(fā)現(xiàn)茯苓三萜類化合物能顯著增強(qiáng)胰島素作用活性。毛跟年等[34]用茯苓三萜干預(yù)高脂飼料誘導(dǎo)建立高血脂小鼠模型,研究結(jié)果表明茯苓三萜類成分有較好的降血脂功能和抗氧化活性,不但可以靠自身免疫力降低小鼠血清中的高脂水平,還可以通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力來降低高脂水平,從而降低了心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險,研究成果證實了茯苓三萜對高脂血癥所致的血脂代謝失常有明顯的緩解效果。

張先淑等[35]采用CCl4小鼠模型,通過檢測小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)以及谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活力和病理學(xué)觀察,研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)茯苓三萜對小鼠肝損傷有明顯治療作用。游昕等[36]通過比較茯苓醇提物、茯苓多糖和茯苓三萜等保肝的效果,發(fā)現(xiàn)經(jīng)茯苓三萜治療后,小鼠血清的AST、ALT活性明顯降低,病理切片也明確地表明了茯苓三萜可以顯著降低CCl4對肝臟的損害速度,茯苓三萜化合物在降血脂活性和抗氧化活性有顯著效果。兩者均證明了茯苓三萜類化合物對CCl4引起的小鼠肝損傷有明顯的防治效果。

2.3 茯苓提取物調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥理作用

Li等[37]深入研究了茯苓提取物治療糖尿病小鼠的抗高血糖效果,實驗結(jié)果表明茯苓提取物能通過提高胰島素的敏感性來降低血糖。張葉茁等[38]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過給予不同劑量茯苓提取物后,T2DM模型大鼠的血清胰島素濃度大幅上升,FBG濃度和血清中胰高血糖素濃度及胰島素抵抗均明顯降低,表明茯苓提取物中的活性成分可調(diào)節(jié)大鼠熱量新陳代謝,調(diào)整胰島素釋放速度,改善大鼠胰島素抵抗。劉蕾等[34]將茯苓提取物作用于T1DM小鼠,研究結(jié)果表明,茯苓提取物可降低小鼠血糖,促進(jìn)小鼠胰島素的釋放、降低胰高血糖素的濃度;同時她還發(fā)現(xiàn)茯苓提取物還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)提高機(jī)體免疫、減輕炎癥癥狀和調(diào)節(jié)血糖。

吳振寧等[39]采用小鼠腸道菌群失調(diào)模型,給予不同濃度的茯苓提取物治療后,測定小鼠體重及血清中HDL-C、LDL-C、TG及TC血脂四項指標(biāo)水平研究茯苓提取物對小鼠腸道菌群構(gòu)成的損傷,研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物可在一定程度上延緩高脂飲食誘發(fā)的小鼠體重升高,改善四項血脂水平,減少高脂飲食對肝和腸組織的損害,有改善小鼠腸道菌群的作用,證實了茯苓提取物有緩解肥胖癥、調(diào)控血脂代謝和調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)的功效。

3 總 結(jié)

近年來,隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,人們生活水平的提高,生活節(jié)奏的加快,生活方式及飲食環(huán)境的變化,使得越來越多的人因不良的生活方式導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂,出現(xiàn)了糖尿病、肝損傷等糖脂代謝相關(guān)疾病。本綜述較為系統(tǒng)地闡明了茯苓中的主要化學(xué)成分為茯苓多糖類成分、三萜類成分等;在應(yīng)對糖脂代謝紊亂帶來的相關(guān)疾病上,茯苓多糖類、茯苓三萜類、茯苓水提物等有明顯治療效果,但對茯苓聯(lián)合其他藥物治療糖脂代謝相關(guān)疾病的研究有待進(jìn)一步加深加強(qiáng),中藥茯苓的化學(xué)成分及其他相關(guān)藥理作用有待進(jìn)一步探索發(fā)掘。加強(qiáng)對中藥茯苓藥理作用的研究,拓展茯苓在臨床中的應(yīng)用,總結(jié)茯苓的藥用價值,能夠為治療糖脂代謝相關(guān)疾病研究新的藥物提供新的方案和理論依據(jù)。