全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的近期和遠(yuǎn)期療效觀察

戴小麗

（湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院，湖北 孝昌 432900）

急性早幼粒細(xì)胞白血病屬于急性髓系白血病，是白血病中常見的一種類型[1]。全反式維甲酸是體內(nèi)維生素A 的代謝中間產(chǎn)物，可對骨的生長產(chǎn)生影響，并能促進(jìn)上皮細(xì)胞增生、分化、角質(zhì)溶解[2]。三氧化二砷是我國自主研發(fā)的、世界首創(chuàng)的治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物[3]。本文對全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的近期和遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院2015 年8 月至2017 年7 月收治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者74 例作為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床確診急性早幼粒細(xì)胞白血病。2）適合進(jìn)行藥物治療。3）資料齊全。4）能夠完成隨訪。5）同意參與研究。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在治療藥物使用禁忌。2）存在肺、心、肝、腎嚴(yán)重功能障礙。3）存在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。4）存在造血系統(tǒng)疾病。5）存在精神疾病。6）處于妊娠期或哺乳期。根據(jù)隨機平均的原則將其分入對照組和觀察組，每組37 例。對照組：男22 例（組內(nèi)占比59.46%），女15例（組內(nèi)占比40.54%）；年齡最大的60 歲，年齡最小的18 歲，年齡平均值（35.25±4.17）歲；初治患者30 例（組內(nèi)占比81.08%），復(fù)發(fā)患者7 例（組內(nèi)占比18.92%）；白細(xì)胞計數(shù)≥10×109/L 患者15 例（組內(nèi)占比40.54%），白細(xì)胞計數(shù)＜10×109/L 患者22 例（組內(nèi)占比59.46%）。觀察組：男21 例（組內(nèi)占比56.76%），女16 例（組內(nèi)占比43.24%）；年齡最大的60 歲，年齡最小的18 歲，年齡平均值（35.51±4.26）歲；初治患者30 例（組內(nèi)占比81.08%），復(fù)發(fā)患者7例（組內(nèi)占比18.92%）；白細(xì)胞計數(shù)≥10×109/L 患者16 例（組內(nèi)占比43.24%），白細(xì)胞計數(shù)＜10×109/L患者21 例（組內(nèi)占比56.76%）。兩組的以上資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

若初診時患者的白細(xì)胞計數(shù)＞100×109/L，則先使用羥基脲治療，口服，每天2 次，劑量為3 ～4 g/d。在其白細(xì)胞計數(shù)不超過100×109/L 時再進(jìn)行后續(xù)治療。對照組給予全反式維甲酸治療，方法是：口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。治療28 d。觀察組給予全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療，方法是：全反式維甲酸口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。三氧化二砷靜脈滴注，滴注前將0.1% 三氧化二砷10 mg 加入500 mL 5% 葡萄糖溶液中，滴注時間4 ～6 h，每天1 次。治療28 d。治療期間白細(xì)胞計數(shù)≥10×109/L 時，連續(xù)靜脈滴注3 d 柔紅霉素，每天1 次，劑量為40 mg/（m2·d）；同時連續(xù)靜脈滴注7 d 阿糖胞苷，每天2 次，劑量為150 mg/（m2·d）。在血小板和血紅蛋白水平降低時，及時給予血小板或濃縮紅細(xì)胞輸注。存在出血傾向時，連續(xù)皮內(nèi)注射3 ～4 d 低分子肝素，12 h一次，劑量為0.4 mL/ 次，并輸注適量新鮮冰凍血漿、冷沉淀物和纖維蛋白原。白細(xì)胞計數(shù)＜1×109/L，則皮下注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子，每天1 次，劑量為300 μg/d，直至白細(xì)胞計數(shù)達(dá)到或超過3×109/L。治療過程中注意監(jiān)測肝功能指標(biāo)，若丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高到正常值的3 倍，則加強護(hù)肝治療；若達(dá)到正常值的5 倍，則降低全反式維甲酸、三氧化二砷的劑量；若ALT 超過350 U/L，則停藥。若治療過程中發(fā)生維甲酸綜合征，適當(dāng)減少全反式維甲酸、三氧化二砷的劑量或停用，并連續(xù)靜脈注射3 d 地塞米松，12 h 一次，劑量為10 mg/ 次。

1.3 觀察指標(biāo)

1）治療效果。治療20 d 時對患者的治療效果進(jìn)行評價，并劃分成三個等級。顯效：骨髓象、凝血功能、血象恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：骨髓象、凝血功能、血象得到明顯改善。無效：骨髓象、凝血功能、血象未得到明顯改善。有效率=（顯效例數(shù)+ 好轉(zhuǎn)例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。2）凝血功能。治療期間監(jiān)測患者的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fg）水平，并比較治療前后的檢測值。3）不良反應(yīng)。觀察治療期間和治療后患者發(fā)生的不良反應(yīng)。通常包括惡心嘔吐、頭痛、骨痛、皮膚干燥、感染、肝功能損害、維甲酸綜合征、高白細(xì)胞血癥等。4）復(fù)發(fā)和生存情況。隨訪患者5 年，對其臨床復(fù)發(fā)情況和生存情況進(jìn)行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療的有效率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療效果[例（%）]

2.2 凝血功能

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療前組間的PT、APTT、Fg水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療前后組內(nèi)的PT、APTT、Fg 水平相比，治療后PT 及APTT 更短、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療后組間的PT、APTT、Fg 水平相比，觀察組PT 及APTT更短、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 凝血功能（± s ）

表2 凝血功能（± s ）

組別 PT（s） t 值 P 值 APTT（s） t 值 P 值 Fg（g/L） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=37）20.73±5.28 13.26±2.37 7.851 ＜0.001 57.33±5.76 36.77±5.13 16.214 ＜0.001 1.16±0.38 2.35±0.41 12.949 ＜0.001觀察組（n=37）20.76±5.30 11.95±2.87 8.891 ＜0.001 57.23±5.81 26.12±4.91 24.877 ＜0.001 1.17±0.37 2.80±0.42 17.714 ＜0.001 t 值 0.024 2.141 0.074 9.123 0.115 4.664 P 值 0.981 0.036 0.941 ＜0.001 0.909 ＜0.001

2.3 不良反應(yīng)

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的惡心嘔吐發(fā)生率、頭痛發(fā)生率、骨痛發(fā)生率、皮膚干燥發(fā)生率、感染發(fā)生率、維甲酸綜合征發(fā)生率、高白細(xì)胞血癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的肝功能損害發(fā)生率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不良反應(yīng)[例（%）]

2.4 復(fù)發(fā)和生存情況

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的5 年復(fù)發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的5 年生存率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 復(fù)發(fā)和生存情況[例（%）]

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)病急，病程短，主要發(fā)病人群為青中年[4]?；颊吲R床表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、心悸、牙齦出血、眼底出血、反復(fù)發(fā)熱等[5]。臨床對急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)病原因尚不清楚，普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、其他血液疾病的影響等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病原因可能是15 號、17 號染色體斷裂、易位[6]。原17 號染色體中維A 酸受體基因與15 號染色體中的PML 基因融合，阻止了細(xì)胞分化，促使骨髓中積存大量的變異早幼粒細(xì)胞[7]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和相關(guān)藥物的研發(fā)，急性早幼粒細(xì)胞白血病逐漸成為高度可治愈性疾病[8]。臨床治療急性早幼粒細(xì)胞白血病時，選擇全反式維甲酸聯(lián)合砷劑治療可獲得良好的效果[9]。全反式維甲酸的作用靶點為RARα，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，增強RARα 磷酸化[10]。三氧化二砷的作用靶點為PML，可影響基因翻譯，介導(dǎo)RARα 磷酸化[11]。除此之外，三氧化二砷還能夠誘導(dǎo)具有急性早幼粒細(xì)胞特征細(xì)胞株的凋亡及對全反式維甲酸耐藥細(xì)胞株的凋亡[12]。兩者聯(lián)合使用，可作用于不同的位點，增強各自誘導(dǎo)細(xì)胞分化凋亡的能力，且不會交叉耐藥[13]。

本次研究中，主要觀察了兩組患者的治療效果、凝血功能、不良反應(yīng)、5 年復(fù)發(fā)和生存情況。治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)為骨髓象、凝血功能、血象的改善情況。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療的有效率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明使用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病對患者的骨髓象、凝血功能、血象具有良好的改善作用，近期療效較好。急性早幼粒細(xì)胞白血病一般會影響患者的凝血功能。白血病細(xì)胞本身含有大量的促凝物質(zhì)，大量的白血病細(xì)胞會在血液循環(huán)中發(fā)生自發(fā)的溶解和破壞，大量釋放促凝物質(zhì)，消耗大量凝血因子，使患者進(jìn)入低凝的出血狀態(tài)，甚至導(dǎo)致全身各處的皮膚、黏膜出血[14-15]。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組治療后組間的PT、APTT、Fg 水平相比，觀察組PT 及APTT 更低、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病可有效改善患者的凝血功能。不良反應(yīng)是臨床考察用藥安全性的常用指標(biāo)。兩組的肝功能損害發(fā)生率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他各項不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明在全反式維甲酸的基礎(chǔ)上聯(lián)用三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病主要增加了對患者肝臟的損害，因此臨床使用這一方案時應(yīng)注意監(jiān)測患者肝功能的變化，及時調(diào)整三氧化二砷的劑量。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組的5 年生存率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的遠(yuǎn)期療效良好。

綜上所述，全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的近期和遠(yuǎn)期療效較好，能有效改善患者的凝血功能和5 年生存率，但患者肝功能受到的影響較大，其他不良反應(yīng)則沒有增加，臨床治療時需注意保護(hù)患者的肝功能。