表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑靶向治療聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果

汪波，李婷

鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 鞍山 114036

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%[1]。隨著肺癌篩查水平的進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌可在早期被發(fā)現(xiàn)。對于早期肺癌患者，手術(shù)治愈率和5年生存率均可達(dá)80%[2]，中晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般無法進(jìn)行手術(shù)治療，多采用生物靶向治療，其中以吉非替尼為主的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）成為一線治療藥物。而對于沒有相應(yīng)靶點的患者需考慮化療，化療雖然延長了患者的生存期，但由于化療藥物會導(dǎo)致患者產(chǎn)生惡心嘔吐、骨髓抑制等一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[3]。近年來射頻消融術(shù)在臨床中廣泛應(yīng)用，該技術(shù)通過電磁波產(chǎn)生的熱能殺死腫瘤細(xì)胞，具有安全、微創(chuàng)、并發(fā)癥少、可重復(fù)性好的特點，但對于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，射頻消融術(shù)能否替代手術(shù)還缺乏研究論證[4]。本研究探討EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年1月鞍山市腫瘤醫(yī)院收治的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》[5]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為40～60歲；③既往未接受過手術(shù)、化療及靶向治療；④語言表達(dá)能力、精神正常；⑤TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重咯血或胸腔積液；②對本研究使用的藥物過敏；③合并肺部感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、急性心腦血管事件；④混合細(xì)胞性肝癌；⑤近期有外傷史及大手術(shù)史；⑥合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾??；⑦合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組40例，對照組患者采用CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合化療，觀察組患者采用CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療。對照組中，男25例，女15例；體重指數(shù)16～26 kg/m2，平均（22.35±2.25）kg/m2；腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.01±0.23）cm；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌12例，腺癌28例。觀察組中，男23例，女 17例；體重指數(shù) 17～25 kg/m2，平均（22.31±2.20）kg/m2；腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.03±0.20）cm；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌14例，腺癌26例。兩組患者的性別、體重指數(shù)、腫瘤直徑、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均采用常規(guī)預(yù)防嘔吐治療，如控制飲食、調(diào)節(jié)輸液速率等，均給予吸氧、化痰平喘、維持電解質(zhì)和酸堿平衡以及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。

對照組患者采用CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合化療。射頻消融術(shù)：根據(jù)患者的CT和彩超檢查結(jié)果選擇穿刺點和穿刺角度，使用利多卡因局部麻醉，應(yīng)用RITA 1500射頻發(fā)射器，功率設(shè)為250 W，發(fā)射頻率設(shè)為460 kHz，消融溫度90℃，每次15 min，腫瘤直徑＜4 cm者需消融2次，腫瘤直徑≥4 cm者需消融3～5次，總次數(shù)應(yīng)在5次及以下，退針時需電凝止血。術(shù)后化療：第1天，白蛋白紫杉醇150 mg/m2，靜脈滴注；第2～4天，順鉑注射液30 mg/m2，靜脈滴注。21天為1個周期，共治療4個周期。

觀察組患者采用CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療，射頻消融方法同對照組。術(shù)后1周口服吉非替尼，每次0.25 g，每天1次，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 特異癥狀采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[6]評價治療前后兩組患者的特異癥狀，包括疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐6個維度，采用5級評分法，評分越高表明特異癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑14 cm，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。

1.3.3 免疫功能指標(biāo)血清采集方法同1.3.2，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測治療前后兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+）水平，計算CD4+/CD8+。

1.3.4 不良反應(yīng)比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括脫發(fā)、皮疹、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 特異癥狀的比較

治療前，兩組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分均低于本組治療前，觀察組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者EORTC QLQ-30評分的比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA125、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA125、NSE水平均低于本組治療前，觀察組患者血清CEA、CA125、NSE水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%（3/40），明顯低于對照組患者的37.50%（15/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.323，P=0.001）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

肺癌早期診斷率較低，病死率較高，手術(shù)是治療肺癌的主要方式，早期肺癌患者術(shù)后5年生存率為70%，而中晚期患者則不足50%，死亡原因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[7]。靶向治療具有定位準(zhǔn)確、針對性強(qiáng)的特點，可使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，但其存在一定的劣勢：僅適用于部分患者、會產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞耐藥以及價格昂貴等。臨床中也可采用化療治療腫瘤，但會導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)。既往有研究表明，肺癌患者在確診后45%合并抑郁，35%合并焦慮，而化療會加重患者心理問題的嚴(yán)重程度[8]。目前晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，鉑類藥物屬于高致吐性藥物，具有神經(jīng)毒性，且會損傷臟器功能，對患者造成痛苦，甚至?xí)鸾箲]抑郁情緒，進(jìn)而導(dǎo)致生理和心理狀態(tài)的惡性循環(huán)，在一定程度上影響治療效果。因此，尋找一種安全有效的治療方法對改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后非常重要。

射頻消融術(shù)是近年來新興的晚期腫瘤的治療方法，其原理是將電磁波作用于腫瘤組織并殺死腫瘤細(xì)胞[9]。人體是由多種有機(jī)物質(zhì)和無機(jī)物質(zhì)組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，主要靠離子移動傳導(dǎo)電流，在高頻振蕩下，離子沿電力線方向快速移動，離子相互摩擦與其他微粒相撞產(chǎn)生生物熱作用。腫瘤細(xì)胞在高溫狀態(tài)下迅速脫水，導(dǎo)致DNA斷裂、腫瘤凝固壞死，而且腫瘤細(xì)胞散熱能力較差，對高熱敏感，因此，高熱可殺死腫瘤細(xì)胞[10]。當(dāng)射頻線流經(jīng)人體組織時，細(xì)胞內(nèi)的正離子和負(fù)離子與其他分子和離子摩擦升溫，導(dǎo)致細(xì)胞水分蒸發(fā)以致無菌性壞死，進(jìn)而達(dá)到治療效果[11]。吉非替尼是一種表皮生長因子受體抑制劑，其通過將腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，減少腫瘤組織新生血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，可作為肺癌治療的靶點[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分及血清CEA、CA125、NSE水平均低于對照組，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，表明EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)可有效改善中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀和免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平。有效的腫瘤標(biāo)志物能夠早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)病情變化，其在腫瘤診斷和預(yù)后評估中發(fā)揮著重要作用。CEA是一類酸性糖蛋白，在肺癌中呈高表達(dá)；CA125能夠反映腫瘤近期變化情況；NSE主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，可用于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷[13-14]。T淋巴細(xì)胞源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，是免疫應(yīng)答的主要參與者，在免疫調(diào)節(jié)、殺傷靶細(xì)胞方面具有重要作用。CD3+T細(xì)胞是成熟的T淋巴細(xì)胞，其升高表明患者的免疫功能較好，CD4+T細(xì)胞具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和免疫記憶功能，CD8+T細(xì)胞能夠識別內(nèi)源性抗原肽，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和抗體形成[15]。吉非替尼可通過增加巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素和腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，提高機(jī)體免疫力[16]。此外，吉非替尼具有針對肺癌的特異性靶點，可特異性結(jié)合致癌位點，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，且不影響正常細(xì)胞的增殖，也不影響機(jī)體的免疫功能[17]。射頻消融術(shù)和吉非替尼聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，從多方面提升抗腫瘤效果，提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%，明顯低于對照組患者的37.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。說明EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療中晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的安全性。但本研究納入的樣本量較少且來源單一，缺乏多地區(qū)、大規(guī)模研究，需在今后繼續(xù)開展大樣本、多地區(qū)以及多方面觀察治療效果的深入研究。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)可有效改善中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀和免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高，療效確切。