舒格利單抗治療惡性腫瘤的研究進展

吳亞運，佘明金

武警安徽省總隊醫(yī)院腫瘤科，合肥 230041

舒格利單抗是基于OMT轉(zhuǎn)基因大鼠平臺開發(fā)的，用于治療晚期實體瘤和淋巴瘤的全人源、全長抗程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）的免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體。舒格利單抗可與PD-L1特異性結(jié)合，阻斷其與程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）的結(jié)合，從而激活T細胞活性并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[1]。由于舒格利單抗在多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗中顯示出了良好的生存獲益，且安全可靠，2021年12月21日，舒格利單抗被中國批準(zhǔn)用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線治療[2]。目前，舒格利單抗也在肝癌、胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤和結(jié)外自然殺傷/T細胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphom，ENKTL）等惡性腫瘤中開展了臨床試驗。本文就舒格利單抗治療惡性腫瘤的研究進展進行綜述。

1 舒格利單抗抗腫瘤作用機制

既往十年中，免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式。免疫檢查點是一組免疫抑制分子，可以調(diào)節(jié)免疫的強度和力度，其中PD-1和PD-L1是一條重要的免疫檢查通路，腫瘤細胞可以利用其逃避免疫攻擊[3-4]。PD-L1和程序性死亡受體配體 2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱 PD-L2）是 PD-1 的兩個配體[5]。PD-L1是由CD274基因編碼，主要表達于腫瘤細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞膜的蛋白；PD-L2主要表達于樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞膜，與炎癥及自身免疫性疾病相關(guān)[6]。PD-L1可作為預(yù)測不同類型腫瘤患者PD-1/PD-L1阻斷療法的敏感生物指標(biāo)[7]。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制T細胞活化和增殖，介導(dǎo)負免疫調(diào)控[8]。舒格利單抗是一種抗PD-L1的單克隆抗體，通過抗體Fab段結(jié)合腫瘤細胞表面PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，抑制T細胞抑制信號，增強T細胞抗腫瘤作用[9-10]。此外，舒格利單抗還可通過抗體Fc段結(jié)合巨噬細胞表面Fcγ受體，激活抗體依賴細胞介導(dǎo)的吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis，ADCP），從而誘導(dǎo)巨噬細胞進一步殺傷腫瘤細胞[11-12]。

2 藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)

2.1 藥效動力學(xué)

舒格利單抗是由OMT轉(zhuǎn)基因動物平臺生產(chǎn)的完全人源化天然IgG4單克隆抗體，由于舒格利單抗缺乏抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或補體依賴的細胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC），因此其免疫原性更低，安全性更好。舒格利單抗具有分子量更大、半衰期更長及體內(nèi)穩(wěn)定性更好的特點，可選擇性結(jié)合PD-L1并阻斷其與PD-1和白細胞分化抗原CD80（B7.1）的相互作用。舒格利單抗人源化PD-L1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示，舒格利單抗與PD-L1垂直結(jié)合，其結(jié)合表位與人PD-1結(jié)合位點重疊。在混合淋巴細胞反應(yīng)（mixed lymphocyte reaction，MLR）中，舒格利單抗誘導(dǎo)CD4+T淋巴細胞增殖和γ-干擾素和白細胞介素-2的產(chǎn)生。有研究證實，舒格利單抗在表達人PD-L1的結(jié)腸癌小鼠模型中有抑制腫瘤生長的作用。在雙人源化PD-1/PD-L1表達小鼠模型中，人類PD-L1在宿主和腫瘤細胞中均表達。舒格利單抗不僅提高了細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）/調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）比例，還顯著上調(diào)了M1型巨噬細胞的表達，下調(diào)了髓源性抑制因子細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的表達，表明舒格利單抗可以通過調(diào)節(jié)表達PD-L1的髓樣細胞來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[2,12]。在晚期實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究NCT03744403中，對3例接受舒格利單抗10 mg/kg患者和4例接受舒格利單抗1200 mg患者的外周血樣本中CD3+T細胞的受體進行生物學(xué)分析，結(jié)果顯示，在舒格利單抗第2個周期給藥前1天，有100%的PD-L1受體占有率[2,13]，這也意味著舒格利單抗有更高的反應(yīng)率。

2.2 藥代動力學(xué)

舒格利單抗的藥代動力學(xué)最初是在29例晚期實體瘤或淋巴瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期研究（NCT03312842）[13]的Ⅰa期部分進行評估的，舒格利單抗暴露量在3～40 mg/kg（包括1200 mg固定劑量）與使用劑量呈線性相關(guān)。16例晚期實體瘤患者單次靜脈注射舒格利單抗1200 mg后，表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）為4.25 L，平均清除率（systemic clearance，CL）為每天0.176 L，平均消除半衰期（t1/2）為17.56天；每3周重復(fù)給藥1次，舒格利單抗在4個周期后達到穩(wěn)態(tài)濃度；1200 mg劑量組患者的濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）累積指數(shù)為2.0，藥峰濃度（Cmax）為1.74；對接受舒格利單抗一線治療的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者進行群體藥代動力學(xué)分析顯示：體重、白蛋白、性別和腫瘤類型對舒格利單抗的藥代動力學(xué)沒有顯著影響；舒格利單抗的消除率隨著時間的推移而下降，這種消除率的降低不具有臨床意義，在穩(wěn)態(tài)時，29例晚期實體瘤或淋巴瘤患者的舒格利單抗消除率為每天0.259 L，消除半衰期約為20.4天[2,13]。

3 舒格利單抗在不同類型腫瘤中的臨床療效

3.1 NSCLC

一項Ⅲ期GEMSTONE-302試驗（NCT03-789604）[14]結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療相比，舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療Ⅳ期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者，均能夠明顯延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。該研究于2018年12月13日至2020年5月15日納入479例無已知EGFR致敏突變或ALK融合突變且既往未對轉(zhuǎn)移性疾病進行全身治療的Ⅳ期鱗狀或非鱗狀NSCLC患者（中位年齡63歲），隨機分為舒格利單抗組[意向性治療（intention-to-treat，ITT），n=320]或安慰劑組（ITT，n=159），分別給予舒格利單抗1200 mg靜脈注射和安慰劑，每3周1次，聯(lián)合鉑類化療（鱗狀細胞癌患者聯(lián)合卡鉑+紫杉醇，非鱗狀細胞癌患者聯(lián)合卡鉑+培美曲塞）≤4個周期，隨后對鱗狀細胞癌患者給予舒格利單抗或安慰劑維持治療，對非鱗狀細胞癌患者給予舒格利單抗或安慰劑+培美曲塞長達2年（35個周期）的治療或直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療相比，舒格利單抗聯(lián)合化療明顯延長了患者的PFS，在預(yù)先設(shè)定的中期PFS分析中（數(shù)據(jù)截止時間為2020年6月8日，中位隨訪8.6個月）達到主要終點，在包含鱗狀和非鱗狀NSCLC的所有患者中，研究者評估的舒格利單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組患者的中位PFS分別為7.8個月和4.9個月（P＜0.0001）；在預(yù)先設(shè)定的最終PFS分析中（數(shù)據(jù)截止時間為2021年3月15日，中位隨訪17.8個月），舒格利單抗組觀察到了PFS的持續(xù)獲益，PFS明顯長于安慰劑組（9.0個月vs4.9個月，P＜0.0001），舒格利單抗聯(lián)合化療在鱗狀和非鱗狀NSCLC患者中均有獲益；亞組分析中，鱗狀細胞癌（8.3個月vs4.8個月）和非鱗狀細胞癌（9.6個月vs5.9個月）舒格利單抗組患者的中位PFS均明顯獲益，且無論PD-L1表達如何，都觀察到了舒格利單抗的PFS獲益；舒格利單抗聯(lián)合化療已在初步分析中顯示出了總生存期（overall survival，OS）獲益的趨勢，中位OS分別為22.8個月和17.7個月（P=0.0064），24個月OS率分別為47.1%和38.1%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為63.4%和40.3%，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）分別為9.8個月和4.4個月。KEYNOTE-189研究[15]顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑類）治療EGFR突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的中位PFS長于安慰劑聯(lián)合化療組（9.0個月vs4.9個月，HR=0.49），中位PFS結(jié)果與GEMSTONE-302研究（9.6個月）相似，中位OS（22.8個月vs22.0個月）也驚人相似。IMpower130研究[16]中，PD-L1單抗阿特珠單抗聯(lián)合化療的中位OS為18.5個月，中位PFS為7.0個月，療效劣于GEMSTONE-302研究，僅推薦用于非鱗狀NSCLC的一線治療。GEMSTONE-302研究結(jié)果表明，無論PD-L1表達如何，與安慰劑聯(lián)合化療相比，舒格利單抗聯(lián)合化療顯示出了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的PFS改善。基于此項研究結(jié)果，舒格利單抗已被中國批準(zhǔn)與化療聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

另一項Ⅲ期GEMSTONE-301試驗（NCT037-28556）[17]共納入來自中國50個中心的381例Ⅲ期不可切除NSCLC患者，其中33.3%的患者之前接受過序貫放化療，ⅢA/ⅢB/ⅢC期患者分別占28%、55%、16%，患者（中位年齡61歲）按2∶1的比例隨機接受1200 mg舒格利單抗（ITT，n=255）或安慰劑（ITT，n=126）鞏固治療長達2年或直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性，每3周1次。在預(yù)先設(shè)定的中期PFS分析中（舒格利單抗組和安慰劑組患者的中位隨訪時間分別為14.3個月和13.7個月），舒格利單抗組與安慰劑組相比，盲法獨立中央審查（Blinded Independent Central Review，BICR）評估的中位PFS（主要終點）顯著延長（9.0個月vs5.8個月，P=0.0026）；無論同步還是序貫放化療后患者均顯示出了臨床獲益，試驗前接受同步放化療的舒格利單抗組患者的中位PFS長于安慰劑組（10.5個月vs6.4個月），試驗前接受序貫放化療的舒格利單抗組患者的中位PFS也長于安慰劑組（8.1個月vs4.1個月）；舒格利單抗組和安慰劑組患者的12個月PFS率分別為45.4%和25.6%，18個月PFS率分別為38.8%和23.3%。過去30年中，關(guān)于Ⅲ期NSCLC治療方法的研究進展緩慢，標(biāo)準(zhǔn)治療只有同步放化療。2017年，PACIFIC研究[18]首次證實，同步放化療后聯(lián)合免疫鞏固治療可顯著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存期，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（16.8個月vs5.6個月，HR=0.52，P＜0.01），12個月PFS率分別為55.9%和35.3%，18個月PFS率分別為44.2%和27.0%?；赑ACIFIC研究，同步放化療后免疫鞏固治療已成為目前新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[19]。在臨床實際工作中，近50%的患者不能接受同步放化療而只能接受序貫化放療，因此驗證序貫化放療后免疫鞏固治療是否仍有生存獲益顯得尤為重要[20]。GEMSTONE-301研究進一步證實了PACIFIC研究的發(fā)現(xiàn)并拓展了PACIFIC研究的獲益人群，相對于PACIFIC研究，GEMSTONE-301研究中包含了更多難治和預(yù)后較差的患者，盡管如此，兩項研究中免疫鞏固治療的獲益程度卻非常相似，即12個月PFS率均提高約20%，18個月PFS率均提高約16%，這也顯示出舒格利單抗可能具有更優(yōu)的療效。GEMSTONE-301研究結(jié)果證實，無論是同步放化療還是序貫放化療后的Ⅲ期NSCLC患者，舒格利單抗作為鞏固治療均具有優(yōu)越的療效和良好的安全性，該研究首次為接受序貫放化療后免疫抑制劑的鞏固治療提供了治療依據(jù)[20-21]。

GEMSTONE-302和GEMSTONE-301研究均表明，PD-L1單克隆抗體舒格利單抗延長了不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC的PFS，不論是作為一線治療還是放化療后的鞏固治療，均顯示出了良好的療效和安全性[22]。GEMSTONE-302研究不僅覆蓋的人群更廣，其治療效果也可能全面抗衡其他PD-L1抑制劑。

3.2 ENKTL

一項Ⅱ期CS1001-201試驗（NCT03595657）[23]的初步結(jié)果顯示，舒格利單抗單藥在復(fù)發(fā)或難治性ENKTL患者中顯示出了良好的抗腫瘤活性。截至2019年6月17日，該研究的研究組共納入29例（中位年齡44歲）既往以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)化療或放化療后復(fù)發(fā)或難治性ENKTL患者，給予1200 mg舒格利單抗治療，每3周1次，直至疾病進展或不可耐受，最長治療時間為2年，中位隨訪5.55個月后，22例可進行療效評估的患者中，經(jīng)研究者評估的ORR（主要終點）為40.9%，7例（31.8%）患者達到完全緩解（complete response，CR），且緩解可持續(xù)，2例（9.1%）患者獲得部分緩解（partial response，PR），另有1例患者在假性進展后達到PR。DOR為0.03+個月至8.61+個月，中位DOR尚未達到。在更新的數(shù)據(jù)中，另有3例患者達到療效評估時間，其中2例患者為CR。因此，將該研究的ORR提升至44.0%（11/25），同時CR率達到36.0%（9/25）。ENKTL屬于成熟T和自然殺傷（natural killer，NK）細胞淋巴瘤的一個亞型，其分布具有區(qū)域特征性，亞洲發(fā)病率顯著高于歐美。復(fù)發(fā)或難治性ENKTL惡性程度高且侵襲性強，預(yù)后較差，在含門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后，缺乏有效的挽救治療手段，對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，生存期極短，1年生存率不足20%[24]。復(fù)發(fā)或難治性ENKTL患者一線方案治療失敗后臨床治療較為困難，CS1001-201試驗是目前首個針對復(fù)發(fā)或難治性ENKTL患者的PD-L1抗體臨床研究，且在該類患者中觀察到持久的抗腫瘤活性，舒格利單抗有望為這些患者提供新的治療選擇。

3.3 實體瘤

一項Ⅰa/Ⅰb期劑量遞增和擴展研究（NCT03312842）[13]顯示，舒格利單抗在實體瘤中有良好的抗腫瘤活性。該Ⅰa期研究納入的29例患者（中位年齡53歲）在4個隊列中接受舒格利單抗3～40 mg/kg（其中3 mg/kg共3例，10 mg/kg共4例，20 mg/kg共3例，40 mg/kg共3例）或每3周1次舒格利單抗1200 mg（n=16）治療，所有隊列的中位治療持續(xù)時間為126天，結(jié)果顯示，在任何劑量水平均未觀察到疾病限制性毒性，且未達到最大耐受劑量，舒格利單抗1200 mg每3周1次被確定為推薦的2期劑量（主要終點），ORR為24.1%，有7例患者達到PR；中位DOR和PFS分別為13.7個月和4.8個月，中位OS未達到。Ⅰb期研究共納入178例患者，其中，69例患者（中位年齡55歲）接受了舒格利單抗（推薦的2期劑量）單藥治療，包括膽管癌/膽囊癌（n=29）、肝細胞癌（n=19）和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（frequency microsatellite instability-high，MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）（n=21）實體瘤患者；109例患者（中位年齡60歲）接受舒格利單抗（推薦的2期劑量）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，包括胃腺癌或胃食管交界處腺癌（n=29）、食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）（n=39）、非鱗狀 NSCLC（n=21）和鱗狀NSCLC（n=20）。主要終點是研究者評估的ORR，結(jié)果顯示，在舒格利單抗單藥治療的隊列中，69例患者中有12例達到了PR；在膽管癌/膽囊癌、肝細胞癌和MSI-H/dMMR實體瘤隊列中，ORR分別為6.9%、10.5%和38.1%。在舒格利單抗聯(lián)合治療的隊列中，107例可評估的患者中有68例達到PR；在胃腺癌或胃食管交界處腺癌、ESCC、非鱗狀NSCLC和鱗狀NSCLC隊列中，ORR分別為62.1%、67.6%、47.6%和75.0%。表明舒格利單抗在晚期惡性腫瘤中作為單一療法或與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合應(yīng)用均顯示出了良好的抗腫瘤活性。

4 安全性與不良反應(yīng)

舒格利單抗的安全性數(shù)據(jù)來自5項臨床研究共540例接受舒格利單抗單藥及聯(lián)合含鉑化療治療的患者，其中單藥治療臨床研究為4項，共220例患者；舒格利單抗聯(lián)合化療治療的臨床研究1項（GEMSTONE-302），共320例NSCLC患者。上述研究中540例患者接受的舒格利單抗用藥均為1200 mg固定劑量每3周1次。接受舒格利單抗單藥治療的220例患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.6%；十分常見（發(fā)生率≥10%）的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、甲狀腺功能減退、蛋白尿；3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%，其中常見（發(fā)生率≥1%）的不良反應(yīng)包括貧血、甲狀腺功能減退、中性粒細胞減少、低鈉血癥。接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為79.1%，發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、高血糖癥、骨胳肌肉疼痛、腹痛、低鈉血癥、疲乏等；3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為12.8%，其中發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)包括低鈉血癥、高甘油三酯、肝功能異常、高血糖癥和糖尿病[2]。

舒格利單抗多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，且可通過中斷本品治療、給予皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理[25]。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥；對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥，根據(jù)臨床指征，給予每天1～2 mg/kg強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級（皮質(zhì)類固醇需至少1個月的時間逐漸減量直至停藥）。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。

5 正在進行的臨床試驗

舒格利單抗正在進行研究，其中一項隨機、雙盲、Ⅲ期 GEMSTONE-303（NCT03802591）試驗招募了約480例患者，以評估舒格利單抗聯(lián)合化療奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案作為一線無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的療效和安全性，該研究的主要終點是研究者評估的PFS和OS。另外一項隨機、雙盲、Ⅲ期GEMSTONE-304試驗（NCT04187352）的志愿者招募也已完成，該研究旨在評估舒格利單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑（PF）方案化療在約420例不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC中的療效和安全性。該研究的主要終點是由BICR評估的PFS和OS[26]。一項單臂Ⅱ期研究（NCT03505996）正在進行中，以評估舒格利單抗單藥治療80例復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的療效和安全性，研究的主要終點是ORR。一項開放標(biāo)簽的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT04194801）正招募52例患者，以評估舒格利單抗+非索替尼[人成纖維細胞生長因子受體4（fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4）抑制劑]在52例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者中的療效、安全性和藥代動力學(xué)，主要研究終點是Ⅰb期的劑量限制性毒性發(fā)生率和Ⅱ期的ORR。

6 小結(jié)與展望

作為中國自主原創(chuàng)的PD-L1抗體，舒格利單抗在臨床前研究中顯示出了較強的抗腫瘤活性，且為全人源性，避免了ADCC或CDC，安全耐受、療效優(yōu)異。由于舒格利單抗已在NSCLC免疫治療方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，在其他多種實體腫瘤包括肝癌、胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤和ENKTL中顯示出了療效和安全性，但總有效率較低，未來通過下一代測序（next generation sequencing，NGS）對腫瘤組織或循環(huán)血漿DNA進行分析，可以預(yù)測免疫檢查點抑制劑的療效并進一步探索其耐藥機制[27]。期待舒格利單抗未來可以在其他晚期惡性腫瘤的治療中獲得更廣闊的應(yīng)用前景，為腫瘤患者的治療帶來新希望。