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    基于ROB和CONSORT-CHM Formulas 2017的中藥復(fù)方治療慢性萎縮性胃炎隨機對照試驗質(zhì)量評價

    2023-03-11 09:19:10趙冉張雯王斌
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年3期
    關(guān)鍵詞:盲法條目復(fù)方

    趙冉 ,張雯 ,王斌,

    1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所,北京 100700; 2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京 100700; 3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心,北京 100700

    慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導致固有腺體減少,伴或不伴腸腺化生和/或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病,多數(shù)患者可無任何臨床表現(xiàn)[1]。通常認為萎縮性胃炎是重要的胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC),是導致胃癌的獨立危險因素[2]。全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,胃癌發(fā)病率排名第5位,癌癥相關(guān)病死率排名第3位[3],而全球42.6%的胃癌發(fā)生和45%胃癌相關(guān)的死亡發(fā)生在中國[4]??梢姡珻AG發(fā)病較為隱匿,危害較大,需要得到充分重視。

    中藥復(fù)方治療CAG及PLGC的隨機對照試驗(RCT)已開展眾多,但質(zhì)量參差不齊。RCT雖然可作為評價干預(yù)措施有效和安全性的金標準,但需經(jīng)過良好的設(shè)計、嚴格的開展、規(guī)范的報告,才能獲得高質(zhì)量的臨床證據(jù),因此對其質(zhì)量的控制十分有必要,且由于辨證論治等特點,中醫(yī)藥的RCT更需要結(jié)合中醫(yī)理論、體現(xiàn)中醫(yī)特色。

    The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias(ROB)[5]是為了評估RCT設(shè)計、實施、分析和報告過程中的偏倚,以免高估或低估干預(yù)措施的影響。CONSORT statement[6-7]是為了評估RCT的報告質(zhì)量,以了解試驗的完整性、透明性,其針對中藥復(fù)方研究的擴展版CONSORT-CHM Formulas 2017[8-9]已于2017年發(fā)布。使用這2種工具評價相關(guān)試驗,可有效判斷試驗質(zhì)量。本研究采用以上2種工具評價中藥復(fù)方治療CAG和PLGC的RCT的偏倚風險和報告質(zhì)量,為后續(xù)研究的開展及報告提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 納入標準

    ①研究類型為RCT;②研究對象符合CAG或PLGC診斷;③干預(yù)措施為中藥復(fù)方,包括中藥復(fù)方聯(lián)合針灸、中藥復(fù)方聯(lián)合西藥或中成藥等;④對照組為西藥常規(guī)治療或安慰劑,不含中醫(yī)藥療法;⑤結(jié)局指標為癥狀改善、中醫(yī)癥狀/證候積分降低、幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰、病理改善等。

    1.2 排除標準

    ①重復(fù)的文獻;②無法獲取全文的文獻;③觀察性研究、系統(tǒng)評價和Meta分析、會議報告、學位論文、動物實驗、體外實驗;④語種非中文或英文。

    1.3 文獻檢索策略

    檢索中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(萬方數(shù)據(jù))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library 、PubMed、Web of Science建庫至2021年12月24日相關(guān)文獻。中文數(shù)據(jù)庫以“慢性萎縮性胃炎”“胃癌前病變”“有效”“安全”“療效”“隨機”等為主題詞檢索;英文數(shù)據(jù)庫以“chronic atrophic gastritis”“Chinese medicine”“herbal medicine”“randomized controlled trial” “efficacy” “safety”等為檢索詞。以PubMed為例,檢索式為:((Chinese medicine) OR(traditional Chinese medicine) OR (herbal medicine) OR(prescription) OR (decoction)) AND ((chronic atrophic gastritis) OR (gastric precancerous lesions)) AND((randomized controlled trial) OR (RCT)) AND ((safety)OR (efficacy) OR (effect))。

    1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

    由2名經(jīng)過培訓的研究人員背靠背按照檢索策略和納排標準進行文獻檢索、篩選和數(shù)據(jù)提取,提取的主要內(nèi)容包括發(fā)表年份、地區(qū)、樣本量、干預(yù)措施、中醫(yī)證候、基金項目等,使用NoteExpress3.5.0.9054軟件對文獻進行管理和查重,使用Excel2019編輯和存儲提取的內(nèi)容,并對文獻進行評價,發(fā)生分歧的內(nèi)容由第三人決定。

    1.5 偏倚風險評價

    RCT需要對偏倚和混雜因素進行嚴格控制,才能產(chǎn)生出較高質(zhì)量的證據(jù)。本研究采用ROB對文獻進行偏倚風險評價,使用RevMan5.4.1軟件制圖,以展示該類研究存在的偏倚及結(jié)果的可信度。

    1.6 報告質(zhì)量評價

    RCT不僅需要嚴格的設(shè)計和開展,對于試驗設(shè)計、過程和結(jié)果的報告也同樣需要規(guī)范,以將整個研究過程清晰、透明、完整地展示給讀者。本研究使用CONSORT-CHM Formulas 2017對目標文獻的報告規(guī)范進行評價,不對文獻進行評分,僅計算各條目報告數(shù)量和報告率,以展示該類研究的報告質(zhì)量。

    1.7 報告質(zhì)量分析

    分析CONSORT-CHM Formulas 2017的發(fā)布與報告質(zhì)量的關(guān)系。分類變量以百分比表示,分類變量間的比較采用卡方檢驗,期望值<5則進行連續(xù)性校正,計算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI),說明各變量間的差異。采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    共檢索到文獻865篇,其中CNKI 204篇,萬方數(shù)據(jù)230篇,維普網(wǎng)25篇,CBM 294篇,Cochrane Library 66篇,Web of Science 21篇,PubMed 25篇。使用NoteExpress3.5.0.9054軟件進行查重,再閱讀文題和摘要進行初篩,最后閱讀全文進行篩選,最終納入文獻215篇。篩選流程圖見本文OSID碼。

    2.2 納入文獻基本情況

    納入的215篇文獻包括中文212篇,英文3篇。2017年之前發(fā)表文獻135篇,2017年及之后發(fā)表80篇,2017年發(fā)表的文獻最多(32篇),最早發(fā)表于1997年。全國30個省份發(fā)表了相關(guān)文獻,以河南省最多(24篇)。干預(yù)措施主要為中藥湯劑,25項研究對觀察組進行了辨證論治,16項研究觀察組使用了自擬湯劑干預(yù),最常用的復(fù)方有半夏瀉心湯、益胃生津湯、柴胡疏肝散、健脾通絡(luò)湯等。77篇文獻提及中醫(yī)證候,最常見的證候為脾胃虛弱證。26篇文獻報告了基金項目??倶颖玖?100的文獻135篇,≥100的文獻為80篇。見表1。

    表1 215篇納入文獻基本情況

    2.3 偏倚風險評價結(jié)果

    使用ROB對215篇文獻進行評價,包括隨機序列的產(chǎn)生和分配隱藏(選擇偏倚)、受試者和研究者盲法(實施偏倚)、對結(jié)局評價者設(shè)盲(測量偏倚)、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)以及其他偏倚。結(jié)果表明,50%以上的研究產(chǎn)生隨機序列的方法存在不確定的偏倚風險,主要由于這些研究未對產(chǎn)生隨機序列的過程進行描述,從而不能判斷其偏倚,而少數(shù)研究產(chǎn)生隨機序列的方法存在高偏倚風險。對于分配隱藏及盲法實施,大多數(shù)研究存在不確定的偏倚風險,主要由于這些研究未對分配隱藏及盲法實施的過程進行描述,從而不能判斷其是否實施了盲法或盲法是否正確。約30%的研究隨訪偏倚為低風險,而其他研究為不確定風險,主要由于這些研究未對數(shù)據(jù)完整性進行描述,如對剔除和脫落數(shù)據(jù)的描述及處理。對于選擇性報告,所有研究都報告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標,僅2篇文獻[10-11]報告了各項結(jié)局指標結(jié)果的效應(yīng)估計值和精確性,未報告則不能判斷其結(jié)果的完整性,因此其他文獻報告偏倚都存在不確定的風險。75%以上的研究其他偏倚存在不確定風險,主要由于未報告基金項目。見圖1。

    圖 1 納入文獻偏倚風險評價

    2.4 報告質(zhì)量評價結(jié)果

    CONSORT-CHM Formulas 2017共有47項條目,其中37項原條目、10項擴展條目。本研究分別對原條目和擴展條目進行評價,見表2、表3。單篇文獻報告原條目的數(shù)量為8~31,報告擴展條目的數(shù)量為2~8。原條目中,14項條目的報告率達到60%,16項條目的報告率低于10%。對于一些影響研究質(zhì)量的重要條目的報告率都較低(<5%),如樣本量確定(條目7a)、分配隱藏機制(條目9)、隨機化的實施(條目10)、盲法實施(條目11a、11b)等,見表4。擴展條目中5項條目報告率達到60%,2項條目報告率低于10%,見表5。因此在所有條目中,共有19項條目的報告率達到60%,18項條目的報告率低于10%。

    表2 單篇文獻報告原條目的數(shù)量

    表3 單篇文獻報告擴展條目的數(shù)量

    表4 CONSORT-CHM Formulas 2017原條目報告結(jié)果

    表5 CONSORT-CHM Formulas 2017擴展條目報告結(jié)果

    2.5 報告質(zhì)量分析結(jié)果

    以2017年為界,分析各條目的報告率在CONSORT-CHM Formulas 2017發(fā)布前后的差異,以分析CONSORT-CHM Formulas 2017發(fā)布后該類研究報告質(zhì)量是否有提升,無比較意義的條目則不展示,如報告率皆為100%或0的條目。

    續(xù)表4

    多數(shù)條目的報告率在2017年前后無顯著差異。在2017年及以后發(fā)表的研究中,僅有4項條目的報告率顯著升高:原條目3a[OR=2.53,95%CI(1.39,4.62),P=0.002]、原條目4a[OR=1.90,95%CI(1.01,3.58),P=0.045]、擴展條目2a[OR=6.40,95%CI(2.18,18.80),P<0.001]、擴 展 條 目6a[OR=3.22,95%CI(1.57,6.65),P=0.001];甚至有3項條目的報告率顯著低于2017年以前:原條目1a[OR=0.23,95%CI(0.08,0.60),P=0.002]、原 條 目13b[OR=0.31,95%CI(0.13,0.70),P=0.003]、原條目15[OR=0.36,95%CI(0.16,0.82),P=0.013]。從總體上看,2017年前后的原條目總體報告率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.02,95%CI(0.93,1.13),P=0.648],擴展條目總體報告率差異有統(tǒng)計 學 意 義[OR=1.29,95%CI(1.06,1.58),P=0.011],所有條目總體報告率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.07,95%CI(0.98,1.17),P=0.121]。見表6。

    表6 CONSORT-CHM Formulas 2017發(fā)布前后各條目報告率的單變量分析

    3 討論

    從本研究偏倚風險評價結(jié)果可見,近一半文獻未描述隨機序列產(chǎn)生的方式或只進行了半隨機法,導致選擇偏倚存在不確定風險或高風險。絕大多數(shù)文獻未對分配隱藏和盲法實施的過程(包括對受試者、研究者和結(jié)局評價者的盲法)進行描述,結(jié)果的報告不夠充分,導致選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚和報告偏倚都存在不確定風險。偏倚風險的控制是提升研究質(zhì)量的重要方法學手段,RCT的設(shè)計、實施、分析和報告過程都不可避免地會產(chǎn)生相關(guān)偏倚,只有進行良好的控制才能提升研究結(jié)果的可信度,獲得較高質(zhì)量的證據(jù)。從報告質(zhì)量評價的結(jié)果來看,一些影響RCT結(jié)果的關(guān)鍵條目報告率普遍較低。

    3.1 文題和摘要部分

    本研究中36篇文獻(16.74%)可以從文題識別是RCT,較同類研究(0.80%~5.9%)[12-13]報告率高;39篇文獻(18.14%)報告了“中藥復(fù)方”和“隨機對照試驗”等適當?shù)年P(guān)鍵詞。學術(shù)論文應(yīng)該設(shè)置合適的文題、摘要和關(guān)鍵詞,這是檢索的重要依據(jù),不清晰、不完整的描述會影響中藥復(fù)方臨床試驗結(jié)果的檢索和推廣[9]。

    3.2 方法部分

    RCT的方法學要注重隨機化、樣本量的確定、盲法的設(shè)置、對照的設(shè)置、組間的均衡性等,這些都是保證RCT質(zhì)量的關(guān)鍵要素。本研究納入文獻相關(guān)條目的報告率十分不理想,包括樣本量確定(條目7a,1.40%)、隨機方法的類型(條目8b,16.74%)、分配隱藏機制(條目9,2.79%)、隨機化的實施(條目10,2.33%)、對誰設(shè)盲及盲法的實施(條目11a,1.86%)、脫落和剔除數(shù)據(jù)的描述(條目13b,20.47%)、基線資料(條目15,18.60%)。隨機化是RCT的主要標志[13],盡管多數(shù)研究描述了隨機序列的產(chǎn)生方法,但絕大多數(shù)研究未描述隨機方法的類型和分配隱藏機制,使隨機化不夠充分,從而降低結(jié)果的準確性和可信度。樣本量的估計可以降低假陰性結(jié)果的風險,獲得更加準確的結(jié)果,應(yīng)通過科學的方法計算[14],雖然多數(shù)研究的樣本量在60以上,但僅3篇文獻進行了樣本量計算,這使結(jié)果很容易被高估或低估。盲法的設(shè)置也是RCT的關(guān)鍵環(huán)節(jié),包括對受試者、研究者、結(jié)局評價者設(shè)盲,其目的是避免試驗各階段研究人員產(chǎn)生的偏倚對試驗結(jié)果的影響,正確的盲法可以減少和控制試驗過程的偏倚[15]。然而本研究中僅4篇文獻對盲法的實施進行描述,其中僅1篇中文文獻,未報告盲法的實施過程使讀者難以判斷研究是否實施了盲法,影響了研究的透明性和結(jié)果的可信度。關(guān)于對照的設(shè)置和組間均衡性,所有研究都描述了對照的設(shè)置,但僅44篇描述了脫落和剔除數(shù)據(jù)及其處理,40篇文獻用一張表格描述了基線資料,未報告這2項使讀者無法得知最終分析的組間人數(shù)和基線資料的真實性,從而影響結(jié)果可信度。

    3.3 結(jié)果部分

    本研究所有文獻都報告了最初設(shè)定的結(jié)局指標的結(jié)果,僅2篇文獻報告了其效應(yīng)估計值和精確性。對于每個結(jié)局指標,都應(yīng)報告估計值如均值差異、相對危險度和ORs及其95%CI來表示精確性[7],可見選擇性報告普遍存在,不容忽視[16],這也導致了多數(shù)文獻的報告偏倚存在不確定風險。

    3.4 討論和其他信息部分

    僅少部分研究報告了試驗的局限性(條目20,4.19%)、試驗注冊(條目23,0.93%)、試驗方案(條目24,0.93%)、基金資助(條目25,12.09%)等條目,這些內(nèi)容可能對研究質(zhì)量產(chǎn)生影響,其描述會使研究更加公開透明和完整[17-19],保證研究的真實性,有利于信息共享,提高試驗質(zhì)量[20-21]。

    3.5 擴展條目

    對于針對中藥復(fù)方臨床研究的擴展條目,關(guān)鍵詞(擴展條目1c,18.14%)、中醫(yī)證型診斷標準和受試者納入排除標準(擴展條目4a,38.60%)、中藥復(fù)方的細節(jié)(擴展條目5,0%)、中醫(yī)證候相關(guān)結(jié)局指標(擴展條目6a,17.67%)、中藥復(fù)方的其他作用(擴展條目21,2.33%)等條目的報告率較低,CONSORT-CHM Formulas 2017強調(diào)在研究中以中醫(yī)證候選擇目標人群并設(shè)定中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標,本研究中77篇文獻提及中醫(yī)證候,38篇文獻設(shè)置了中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標,報告率不夠理想。對于擴展條目5,雖然所有研究都詳細描述了干預(yù)措施,包括中藥復(fù)方的組成和用法用量等,但沒有文獻對藥物的認證方法、組方原則依據(jù)和方解及其質(zhì)控和安全檢測方法進行詳細描述,因此報告率為0。中醫(yī)藥研究要獲取高質(zhì)量證據(jù),更需要考慮中醫(yī)藥特點,體現(xiàn)中醫(yī)特色,與中醫(yī)理論相結(jié)合。

    3.6 統(tǒng)計分析

    從統(tǒng)計分析結(jié)果來看,在CONSORT-CHM Formulas 2017發(fā)布前后,僅有少數(shù)條目的報告率顯著提升,甚至有條目的報告率顯著下降,若僅考慮針對中藥復(fù)方擴展的條目,2017年及以后的研究報告質(zhì)量明顯提升,然而考慮所有的條目,研究的報告質(zhì)量總體上并無明顯提升,說明CONSORT-CHM Formulas 2017發(fā)布對總體報告質(zhì)量的提升并無明顯影響??梢姡蠖鄶?shù)研究對CONSORT-CHM Formulas 2017的依從性較低,導致報告質(zhì)量較評價標準發(fā)布前無明顯提升。低質(zhì)量的RCT會對干預(yù)措施的影響造成誤判,并且可能被納入系統(tǒng)評價和Meta分析中,從而對臨床決策的制定產(chǎn)生不利影響[22],因此遵循CONSORT-CHM Formulas 2017撰寫研究報告很有必要。

    4 小結(jié)

    本研究通過對中藥復(fù)方治療CAG和PLGC的RCT文獻進行評價,并通過統(tǒng)計分析展示了評價工具對報告質(zhì)量的影響,明確了該類研究的缺點和不足,為CONSORT-CHM Formulas 2017的推廣提供積極指導作用,為今后研究質(zhì)量的提升指明了方向。然而本研究在文獻檢索和評價方面存在著難以避免的偏倚,可能影響研究結(jié)果的準確性。

    總之,中藥復(fù)方治療CAG和PLGC的RCT文獻質(zhì)量普遍較低。大部分文獻存在不確定風險,多數(shù)CONSORT-CHM Formulas 2017條目報告率較低,因此鼓勵研究者學習RCT的方法學及其報告規(guī)范,重視RCT開展所需的隨機化、樣本量的確定、盲法的設(shè)置、對照的設(shè)置、組間的均衡性等重要因素,在試驗設(shè)計、實施、分析和報告等階段都嚴格進行,以最大程度地控制偏倚,提升研究的可信度、完整性和透明性,努力提升中藥復(fù)方臨床試驗的質(zhì)量,促進中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展,形成更多高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床研究成果。

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