• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    艾灸對阿爾茨海默病的作用機制研究進展

    2023-04-06 05:06:02王志杰周杰沈燕
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年3期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)艾灸神經(jīng)元

    王志杰,周杰,沈燕

    天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,國家中醫(yī)藥管理局腦病針刺療法重點研究室,天津市針灸學重點實驗室,天津 300381

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病,具有特征性病理學變化,起病隱匿、病情呈進行性發(fā)展。AD病理事件主要是β-淀粉樣蛋白(Aβ)過度沉積形成淀粉樣蛋白斑塊、Tau蛋白過度磷酸化以神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)方式聚集,以及神經(jīng)元丟失現(xiàn)象[1-2]。此外,細胞自噬失調(diào)[3-4]、神經(jīng)炎癥反應[5]、血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙[6-7],以及脂質(zhì)代謝異常[8-10]可從不同方面導致上述病理事件的發(fā)生并可互為病因。臨床上,艾灸能有效防治AD,其相關(guān)作用機制研究日益增多。筆者對近年來相關(guān)文獻進行整理和分析,為臨床治療及進一步研究提供借鑒。

    1 艾灸防治阿爾茨海默病的中醫(yī)基礎(chǔ)

    根據(jù)臨床認知功能減退、記憶力下降、學習障礙等癥狀,AD可歸屬于中醫(yī)學“癡呆”“健忘”“呆證”等范疇,病機以腎虛髓海不足為本、痰濁瘀血阻滯腦竅為標,屬虛實夾雜、本虛標實之證,病位在腦,與心、肝、脾、腎等密切相關(guān)。隨著臨床實踐及研究的深入,現(xiàn)代醫(yī)家對AD的辨治不斷加以完善。向歲等[11]根據(jù)“腦腸軸”學說,在“腦腸相通”思想指導下,主張通過中醫(yī)干預腸道激素、腸道微生物調(diào)整腸道功能防治AD。“腦為元神之府”、神明所出之處,癡呆有精神情志活動改變的表現(xiàn),“藏象學說”重視“整體觀念”,基于“心藏神、肺藏魄、肝藏魂、脾藏意、腎藏志”,認為AD應從五臟整體論治[12]?!靶?腎軸心系統(tǒng)”學說認為,心為君主之官,心腎水火既濟而相互平衡的關(guān)系及心-腎系統(tǒng)的聯(lián)系在人體生理病理活動中起到核心作用,故可通過補腎活血防治AD[13]。此外,“氣血學說”[14]、“絡(luò)病學說”[15]、“熱毒論”[16]、“五行學說”[17]等在一定程度上對防治AD及臨床護理均具有指導作用。

    艾灸的溫熱刺激可調(diào)整人體經(jīng)絡(luò)、激發(fā)陽氣、調(diào)補氣血。督脈為陽經(jīng)之海,入腦絡(luò)腎,腦為髓海而賴腎精充養(yǎng)。因此,艾灸多從督脈取穴進行干預,以補益陽氣、疏通腦絡(luò)、益精填髓、調(diào)節(jié)神志;且艾灸可調(diào)整氣機,使痰濁得祛、瘀血得通,腦髓得以充養(yǎng),有效防治AD[18]。

    2 機制研究

    2.1 調(diào)控腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白

    腦內(nèi)Aβ斑塊及Tau蛋白纏結(jié)等錯誤折疊蛋白的沉積是AD的神經(jīng)病理學標志[19]。經(jīng)典淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認為,Aβ沉積可導致腦內(nèi)大量斑塊形成,不僅直接產(chǎn)生神經(jīng)元毒性作用,也可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應[20];此外,Aβ過度沉積也可引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化,以NFT方式聚集,從而導致炎癥反應、突觸結(jié)構(gòu)和功能障礙、神經(jīng)元損傷,使患者出現(xiàn)認知功能障礙、記憶力減退及行為異常等[21]。

    艾灸可減少Aβ生成和沉積[22]。崔瑩雪等[23]研究發(fā)現(xiàn),艾灸“關(guān)元”可通過調(diào)控淀粉樣前體蛋白(APP)代謝途徑,抑制實驗小鼠APP、β-分泌酶1(BACE1)蛋白表達,從而減少Aβ生成和過度沉積,延緩認知功能及記憶力下降,阻礙AD病理進展。余靜等[24]在雙側(cè)“心俞”“腎俞”行麥粒灸對AD小鼠進行早期干預,結(jié)果小鼠大腦額葉皮層及海馬區(qū)Aβ1-40蛋白表達明顯減少,表明艾灸早期干預可延緩AD病理進展。王靜蓉等[25]研究發(fā)現(xiàn),艾灸“關(guān)元”“長強”“命門”可改善AD大鼠的學習記憶能力,其作用機制與抑制海馬GSK-3β活性,降低p-Tau S396、T231表達有關(guān)。這些研究表明,艾灸調(diào)節(jié)腦內(nèi)蛋白異常如Aβ過度沉積及Tau蛋白過度磷酸化,是抑制AD病理進程的有效機制,尤其早期干預體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”思想,不僅安全有效,且在治療上具有時間優(yōu)勢。

    2.2 保護血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能

    血腦屏障(BBB)是具有高度選擇性的半透性結(jié)構(gòu)和化學屏障,由排列在腦微小血管的高度特化的內(nèi)皮細胞膜構(gòu)成,可防止腦內(nèi)異源性物質(zhì)入侵,維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。BBB相關(guān)的周細胞可通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1/載脂蛋白E亞型特異性清除Aβ聚集體,BBB結(jié)構(gòu)和功能障礙使Aβ無法正常從大腦轉(zhuǎn)運至外周循環(huán)進行清除,也誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和氧化應激反應,損傷神經(jīng)元,并增強β-分泌酶和γ-分泌酶的活性,促進Aβ生成,同時這些病理結(jié)果可破壞BBB,彼此形成損害循環(huán),加速AD病理進程[6-7]。周翠等[26]研究發(fā)現(xiàn),溫和灸“百會”“腎俞”“印堂”可減輕BBB損傷,保護其結(jié)構(gòu)和功能完整性,有效改善AD大鼠的學習記憶能力,其機制與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9表達有關(guān)??梢?,BBB的完整性在保護大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減少腦內(nèi)異常蛋白的生成和沉積中起到關(guān)鍵作用,艾灸可減少BBB損傷,抑制AD病理進程,但缺乏其具體機制研究,屬今后防治AD的研究靶點。

    2.3 改善細胞自噬水平

    細胞自噬在AD病理過程中具有雙重作用:早期可充當保護者的角色,影響Aβ生成、分泌和清除及Tau蛋白過度磷酸化和清除;后期細胞自噬功能障礙反而加速AD病理進程。有報道,雷帕霉素可通過抗氧化應激和抗炎作用,減少Aβ生成,同時可提升細胞自噬水平,促進腦內(nèi)Aβ、磷酸化Tau蛋白的降解和清除,從而改善認知功能,艾灸+自噬抑制劑3-MA使艾灸改善認知功能作用下降,故推測艾灸可通過改善細胞自噬水平延緩AD進展[27]。鐘倩等[28]以艾灸督脈(隔附子餅灸“百會”,溫和灸“風府”“大椎”)對AD轉(zhuǎn)基因小鼠事件相關(guān)電位P300的影響評價認知功能時發(fā)現(xiàn),其結(jié)果與雷帕霉素組類似。

    2.3.1 抑制細胞自噬相關(guān)的PI3K/Akt/mTOR信號通路激活

    PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活可抑制細胞自噬,促進細胞凋亡。張利達等[29]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)艾灸干預后,APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬區(qū)PI3K、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表達均有所下降,自噬泡增多,Aβ聚集減少,說明艾灸可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活誘導細胞自噬,從而促進Aβ降解和清除。

    2.3.2 抑制細胞自噬相關(guān)的p38 MAPK信號通路異常激活

    抑制神經(jīng)元中的p38α MAPK可增強細胞自噬水平,促進BACE1降解,減少Aβ生成和沉積[30]。吳洋洋等[31]研究發(fā)現(xiàn),對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠進行實按灸“百會”,雀啄灸“大椎”“風府”干預,結(jié)果小鼠腦部Aβ1-42蛋白表達下降、海馬區(qū)自噬泡增多、p38 MAPK和Bcl-2蛋白表達下降、自噬蛋白Beclin-1表達上升,說明艾灸可通過抑制p38 MAPK通路的異常激活增強細胞自噬水平,加速Aβ1-42蛋白降解和清除,延緩AD病理進程。

    2.4 保護海馬區(qū)神經(jīng)元

    神經(jīng)元丟失也是AD主要病理標志[32],其丟失引起的腦損傷會導致認知功能障礙、學習記憶力減退及情緒異常變化[2]。

    2.4.1 抑制神經(jīng)元異常凋亡和死亡

    神經(jīng)元的嚴重丟失是AD巨大而不可逆的病理學特征,可促進其發(fā)生和發(fā)展,因此降低細胞異常壞死性凋亡途徑的激活是其關(guān)鍵[33-34]。王述菊等[35]研究發(fā)現(xiàn),溫和灸AD模型大鼠“腎俞”“足三里”“百會”,可減輕促凋亡蛋白Bax、Caspase-3表達,上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達,從而改善Aβ聚集所致AD大鼠學習記憶能力下降。熱休克蛋白(HSPs)對維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和抗細胞凋亡至關(guān)重要[36-37]。杜艷軍等[38]對AD模型大鼠溫和灸“百會”“腎俞”,可明顯上調(diào)海馬CA1區(qū)HSP70、HSP90表達,從而抑制Aβ聚集產(chǎn)生毒性作用,減少腦內(nèi)細胞凋亡,減輕神經(jīng)元丟失。

    有報道,AD等神經(jīng)退行性疾病可檢測到細胞周期的異?;顒?,Aβ聚集產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用可誘發(fā)有絲分裂后神經(jīng)元異常的細胞周期再進入,在神經(jīng)元死亡中起核心作用[39-41]。有研究以溫和灸“百會”“腎俞”預刺激,發(fā)現(xiàn)可減少AD模型大鼠細胞周期蛋白CDK2、cyclinA和cyclinB表達,上調(diào)p21/cip蛋白表達,有效抑制細胞周期,延長細胞壽命,從而抑制AD相關(guān)病理改變,延緩AD病理進程[42-43]。

    2.4.2 促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達

    神經(jīng)營養(yǎng)因子如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子(NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)對大腦中特定神經(jīng)元群體的存活、維持和再生十分重要,可通過多種信號通路保護神經(jīng)元。有報道,艾灸“百會”“腎俞”“足三里”預處理AD模型大鼠,可顯著提升海馬CA1區(qū)BDNF、NGF及TrkA、TrkB受體表達,從而改善腦內(nèi)神經(jīng)元損傷,起到保護腦細胞作用[44-45]。ERK/CREB信號通路可促進BNDF蛋白表達[46]。杜艷軍等[47]研究發(fā)現(xiàn),艾灸干預可通過激活ERα依賴的ERK/CREB信號通路,減少Aβ生成,改善AD大鼠認知功能減退、學習記憶力下降和神經(jīng)元丟失。

    2.4.3 抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞炎癥

    神經(jīng)膠質(zhì)細胞介導的持續(xù)的炎癥反應是AD神經(jīng)退行性過程和認知功能障礙主要貢獻者[5]。星形膠質(zhì)細胞擔負著神經(jīng)膠質(zhì)細胞的大部分功能,可通過為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和代謝支持來維持大腦穩(wěn)態(tài),同時星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)系統(tǒng)存在毒性作用,可通過釋放炎癥因子促進AD病程[48-49]。集中在淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞增殖和激活是AD顯著特征,小膠質(zhì)細胞活動受損釋放炎癥因子、補體成分、趨化因子及自由基等炎癥介質(zhì),以及對Aβ的反應改變可增加AD風險;另外,小膠質(zhì)細胞可通過吞噬突觸介導突觸丟失,以及加劇Tau蛋白病理變化損傷腦部神經(jīng)元,促進AD發(fā)展[50-51]。研究表明,早期麥粒灸介入治療可抑制星形膠質(zhì)細胞標志蛋白GFAP及小膠質(zhì)細胞特異性蛋白Iba-1表達,說明艾灸可抑制膠質(zhì)細胞增殖、激活所誘發(fā)的神經(jīng)炎癥反應,保護神經(jīng)元,從而延緩AD病理發(fā)展[52]。

    2.4.4 促進神經(jīng)元修復和再生

    姜美馳等[53]研究發(fā)現(xiàn),艾灸能有效減少炎癥因子白細胞介素(IL)-1表達,抑制炎癥介質(zhì)前列腺關(guān)鍵酶COX1、COX2合成,促進受損神經(jīng)元恢復和再生,提高AD大鼠學習記憶能力,進而增加IL-2表達,提升機體免疫力,從而防治AD。

    2.5 影響突觸可塑性

    突觸可塑性是一種神經(jīng)元連接強度的活動依賴性變化,被認為是與學習和記憶能力有關(guān)的重要組成部分[54],而突觸可塑性的細胞和分子機制失衡與AD患者大腦區(qū)域神經(jīng)退化等病理發(fā)展相關(guān)[55-56]。BDNF廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在維持突觸結(jié)構(gòu)和功能完整性及其穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用[57],是調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性和記憶儲存的關(guān)鍵分子[58]。突觸素存在于突觸前囊泡膜中,為鈣離子結(jié)合蛋白,參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放,可促進神經(jīng)再生及修復,與突觸結(jié)構(gòu)可塑性密切相關(guān),可作為評價突觸結(jié)構(gòu)和功能完整性的關(guān)鍵指標。

    林瑤等[59]研究發(fā)現(xiàn),艾灸可上調(diào)AD模型小鼠海馬內(nèi)突觸素、BDNF、p-TrkB表達,其機制可能是通過激活BDNF/TrkB通路,調(diào)節(jié)突觸可塑性。鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)可誘導突觸缺陷,影響突觸可塑性并促進Aβ斑塊和NFT的沉積,在AD發(fā)病機制中起著重要作用[60]。楊淑荃等[61]研究發(fā)現(xiàn),壓灸百會聯(lián)合多奈哌齊片與單用多奈哌齊片相比,可有效調(diào)節(jié)血清鈣離子水平,改善輕、中度AD患者認知功能及日常生活自理能力。

    2.6 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常

    脂質(zhì)作為細胞膜的基本成分,在維持大腦功能中發(fā)揮重要作用,脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞(如膽固醇等代謝異常)與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏏D等)有關(guān)。脂聯(lián)素作為脂肪細胞因子,在脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,因此可通過促進脂肪酸氧化和抑制脂質(zhì)合成調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,達到降脂作用。趙彩嬌等[62]艾灸AD大鼠“神闕”“足三里”預刺激,結(jié)果顯示,大鼠血清脂聯(lián)素含量及脂肪組織中脂聯(lián)素mRNA、脂聯(lián)素受體表達水平均顯著升高。三羧酸循環(huán)(TCA)是有氧代謝和3種營養(yǎng)素(糖、脂肪和蛋白質(zhì))相互轉(zhuǎn)化的主要代謝途徑。Ha等[63]研究發(fā)現(xiàn),艾灸和艾煙都可通過調(diào)節(jié)TCA和脂肪酸代謝改善AD動物的學習記憶能力。

    3 小結(jié)

    AD是代表性的神經(jīng)退行性疾病,其發(fā)病原因復雜,涉及眾多機制途徑。作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法,艾灸可不同途徑、不同靶點、多層面干預AD病理進程。上述研究表明,艾灸可通過直接調(diào)控Aβ、Tau蛋白等異常沉積,或通過保護BBB結(jié)構(gòu)和功能完整性、調(diào)節(jié)細胞自噬水平、影響突觸可塑性、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常等間接干預Aβ、Tau蛋白等異常降解和清除,以及通過抑制神經(jīng)元異常凋亡和死亡、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、抑制炎癥反應、促進神經(jīng)元修復和再生等途徑防止神經(jīng)元丟失,參與AD防治。目前研究尚有一定局限性:①缺乏艾灸操作效應因素,如灸法、灸量、頻率、時間等與AD防治效果相關(guān)性的比較;②艾灸防治AD的不同機制研究證據(jù)不足;③缺乏AD不同證型的辨證取穴處方;④相關(guān)機制研究以動物模型為主,不能作為最終依據(jù),臨床研究證據(jù)不足。建議今后應在循證醫(yī)學理論指導下,加強研究設(shè)計的嚴密和多樣性,以有效指導艾灸對AD的防治,并補充相關(guān)領(lǐng)域研究的不足。

    猜你喜歡
    膠質(zhì)艾灸神經(jīng)元
    《從光子到神經(jīng)元》書評
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    艾灸與耳穴治療假性近視
    一款多功能便巧艾灸輔助器
    人類星形膠質(zhì)細胞和NG2膠質(zhì)細胞的特性
    冬病夏治 三伏艾灸效果好
    躍動的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的研究進展
    側(cè)腦室內(nèi)罕見膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    毫米波導引頭預定回路改進單神經(jīng)元控制
    一本一本综合久久| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 少妇熟女aⅴ在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 91久久精品国产一区二区成人 | 久久久色成人| 精品久久久久久久久久久久久| 91在线观看av| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲精品在线美女| 此物有八面人人有两片| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 18禁国产床啪视频网站| 两个人视频免费观看高清| 亚洲黑人精品在线| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲自拍偷在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产一区二区在线av高清观看| av国产久精品久网站免费入址| 国产91av在线免费观看| av天堂中文字幕网| 国产 一区精品| 久久久成人免费电影| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国内揄拍国产精品人妻在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产黄a三级三级三级人| 国产高清国产精品国产三级 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 99热这里只有精品一区| 最近最新中文字幕大全电影3| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲,欧美,日韩| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 美女黄网站色视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 国内精品宾馆在线| 熟女人妻精品中文字幕| 国产真实乱freesex| 久久精品国产亚洲网站| 嘟嘟电影网在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产高清不卡午夜福利| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品久久久久久久电影| 欧美三级亚洲精品| 免费无遮挡裸体视频| 国产老妇女一区| 精品人妻偷拍中文字幕| www日本黄色视频网| 男人舔女人下体高潮全视频| 长腿黑丝高跟| 九九热线精品视视频播放| 精品免费久久久久久久清纯| 久久韩国三级中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 99热6这里只有精品| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| videos熟女内射| 亚洲无线观看免费| 我的老师免费观看完整版| 国产精品一区二区三区四区久久| 免费黄色在线免费观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 欧美zozozo另类| 国产91av在线免费观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚州av有码| 久久国内精品自在自线图片| 午夜精品一区二区三区免费看| av.在线天堂| 黑人高潮一二区| 毛片女人毛片| 成人午夜精彩视频在线观看| 成人三级黄色视频| 久久午夜福利片| 午夜久久久久精精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲内射少妇av| 久久久国产成人免费| 秋霞伦理黄片| av免费观看日本| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 高清午夜精品一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品人妻熟女av久视频| 国产伦理片在线播放av一区| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲国产精品成人综合色| 国产av一区在线观看免费| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久久久久久亚洲中文字幕| 日韩欧美 国产精品| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美xxxx性猛交bbbb| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本色播在线视频| 国产在视频线精品| 丝袜喷水一区| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲国产精品成人综合色| 久久久久久久久久久丰满| 少妇高潮的动态图| 亚洲av男天堂| 精品人妻熟女av久视频| 白带黄色成豆腐渣| 变态另类丝袜制服| 老司机福利观看| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久精品94久久精品| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品.久久久| 国产成人91sexporn| 亚洲欧美清纯卡通| 中国美白少妇内射xxxbb| 91aial.com中文字幕在线观看| 岛国在线免费视频观看| 亚洲av成人精品一区久久| 日韩欧美 国产精品| 日韩强制内射视频| 九九爱精品视频在线观看| 国产av码专区亚洲av| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产成人一区二区在线| 免费播放大片免费观看视频在线观看 | 特大巨黑吊av在线直播| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 免费看美女性在线毛片视频| 欧美高清性xxxxhd video| 在线天堂最新版资源| 亚洲内射少妇av| 韩国高清视频一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 99在线人妻在线中文字幕| 99热全是精品| 欧美激情久久久久久爽电影| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲av一区综合| 99热6这里只有精品| 免费av观看视频| 中文字幕制服av| 国产 一区 欧美 日韩| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲国产精品专区欧美| 我要看日韩黄色一级片| 简卡轻食公司| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 又爽又黄a免费视频| 内射极品少妇av片p| 人妻夜夜爽99麻豆av| 深夜a级毛片| 欧美精品国产亚洲| 国产高清国产精品国产三级 | 一区二区三区乱码不卡18| 国产精品国产三级国产专区5o | 国产成人福利小说| 日日干狠狠操夜夜爽| 精品人妻熟女av久视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜亚洲福利在线播放| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲美女视频黄频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 成人三级黄色视频| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲在久久综合| 国产私拍福利视频在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中文字幕久久专区| 日本wwww免费看| 午夜爱爱视频在线播放| 老司机影院毛片| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲不卡免费看| 成人毛片60女人毛片免费| 免费观看人在逋| 国产综合懂色| 26uuu在线亚洲综合色| 国产精品熟女久久久久浪| av在线亚洲专区| 色吧在线观看| 久热久热在线精品观看| 在线观看av片永久免费下载| 午夜免费激情av| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 99热这里只有精品一区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 97热精品久久久久久| 中文字幕av在线有码专区| 日韩精品有码人妻一区| 三级国产精品片| 熟女电影av网| 成人午夜高清在线视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 身体一侧抽搐| 美女内射精品一级片tv| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 午夜免费激情av| 国产免费男女视频| 综合色av麻豆| 亚洲在线观看片| 美女大奶头视频| 麻豆成人午夜福利视频| 色网站视频免费| 国产精品精品国产色婷婷| 观看免费一级毛片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 热99re8久久精品国产| 国产老妇女一区| 我要搜黄色片| 久久久欧美国产精品| 七月丁香在线播放| 九九爱精品视频在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 97热精品久久久久久| av在线亚洲专区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 中文在线观看免费www的网站| 日本与韩国留学比较| 亚洲最大成人手机在线| 白带黄色成豆腐渣| 我要搜黄色片| 国产亚洲精品av在线| 国产成年人精品一区二区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 最近2019中文字幕mv第一页| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 午夜老司机福利剧场| 色5月婷婷丁香| 亚州av有码| 成人鲁丝片一二三区免费| 两个人的视频大全免费| 最近手机中文字幕大全| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 九草在线视频观看| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 七月丁香在线播放| 亚洲图色成人| 婷婷色麻豆天堂久久 | 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 啦啦啦啦在线视频资源| 男人舔奶头视频| 性色avwww在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产综合懂色| 久久久成人免费电影| 成人二区视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美色视频一区免费| 成年版毛片免费区| 一区二区三区四区激情视频| 91狼人影院| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲图色成人| 搡女人真爽免费视频火全软件| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜福利在线在线| 午夜激情福利司机影院| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产亚洲精品久久久com| 国产黄片美女视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 色综合色国产| 久久久精品欧美日韩精品| 国产探花在线观看一区二区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品永久免费网站| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 全区人妻精品视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲成色77777| 搡老妇女老女人老熟妇| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲av二区三区四区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产淫语在线视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 欧美日韩精品成人综合77777| 午夜激情欧美在线| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| av在线蜜桃| 最后的刺客免费高清国语| 看免费成人av毛片| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品酒店卫生间| 日韩成人av中文字幕在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 99热这里只有是精品50| 亚洲国产欧美在线一区| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲18禁久久av| 天堂影院成人在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲av男天堂| videos熟女内射| 日本wwww免费看| 欧美极品一区二区三区四区| 午夜a级毛片| 女人被狂操c到高潮| 波多野结衣高清无吗| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 免费观看人在逋| 亚洲成av人片在线播放无| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 99热精品在线国产| 国产精品三级大全| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产黄a三级三级三级人| 成人美女网站在线观看视频| АⅤ资源中文在线天堂| 99久久精品一区二区三区| 一边亲一边摸免费视频| 99热精品在线国产| 久久精品综合一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 听说在线观看完整版免费高清| 久久久久久久久中文| 国国产精品蜜臀av免费| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产黄a三级三级三级人| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品色激情综合| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 美女被艹到高潮喷水动态| 高清av免费在线| 亚洲三级黄色毛片| 久久精品综合一区二区三区| 国产亚洲精品av在线| 嫩草影院精品99| 看黄色毛片网站| 成年女人永久免费观看视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 一级二级三级毛片免费看| 18+在线观看网站| 亚洲欧洲日产国产| 久久久欧美国产精品| 综合色av麻豆| 欧美人与善性xxx| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美高清成人免费视频www| 一级毛片电影观看 | 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久精品大字幕| 亚洲精品色激情综合| 成人美女网站在线观看视频| 精品久久久久久久久av| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 久久久久久久午夜电影| 国产精品不卡视频一区二区| 搡老妇女老女人老熟妇| 少妇高潮的动态图| 日韩高清综合在线| 亚洲av日韩在线播放| 一本一本综合久久| 国产乱人视频| 日韩一区二区三区影片| 免费观看a级毛片全部| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 99在线人妻在线中文字幕| 欧美潮喷喷水| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美日本视频| 免费大片18禁| 看十八女毛片水多多多| 男人的好看免费观看在线视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 村上凉子中文字幕在线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲久久久久久中文字幕| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品久久久久久久久久久久久| 美女黄网站色视频| 秋霞伦理黄片| 免费大片18禁| 国产毛片a区久久久久| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 天天一区二区日本电影三级| 一区二区三区免费毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 国产成人aa在线观看| 午夜福利在线在线| 老司机福利观看| 久久99热这里只有精品18| 又爽又黄a免费视频| 亚洲av免费在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产成年人精品一区二区| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲国产欧美人成| 搞女人的毛片| av国产久精品久网站免费入址| 久久精品91蜜桃| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲av中文av极速乱| a级毛色黄片| 五月伊人婷婷丁香| 老女人水多毛片| 欧美精品国产亚洲| 91精品一卡2卡3卡4卡| 嫩草影院新地址| 一个人看视频在线观看www免费| 淫秽高清视频在线观看| 久久草成人影院| 日韩精品有码人妻一区| 国产一区有黄有色的免费视频 | 亚洲av一区综合| 色综合色国产| 男人的好看免费观看在线视频| 边亲边吃奶的免费视频| 99热这里只有是精品在线观看| 日韩中字成人| 观看免费一级毛片| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲性久久影院| 色播亚洲综合网| 中文亚洲av片在线观看爽| 简卡轻食公司| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 寂寞人妻少妇视频99o| 99久久成人亚洲精品观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 欧美潮喷喷水| 一夜夜www| av天堂中文字幕网| 99久久精品国产国产毛片| 日韩av不卡免费在线播放| 桃色一区二区三区在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产成人a区在线观看| 久久久久久大精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩欧美精品免费久久| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲综合色惰| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 寂寞人妻少妇视频99o| 热99re8久久精品国产| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产精品永久免费网站| 男女边吃奶边做爰视频| 黄色配什么色好看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久 | 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美高清成人免费视频www| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品一区二区性色av| 国产亚洲一区二区精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美3d第一页| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品一区www在线观看| 久久热精品热| 欧美成人精品欧美一级黄| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产在线男女| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 精品国产露脸久久av麻豆 | 午夜精品国产一区二区电影 | 日韩欧美 国产精品| 超碰97精品在线观看| 亚洲av.av天堂| 久久久久久久久中文| 色播亚洲综合网| 三级国产精品欧美在线观看| 国产一级毛片在线| 亚洲18禁久久av| 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜免费激情av| 国产av在哪里看| 99久久成人亚洲精品观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 看十八女毛片水多多多| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久亚洲精品不卡| 麻豆一二三区av精品| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | av黄色大香蕉| 97超视频在线观看视频| 观看免费一级毛片| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久精品大字幕| 国国产精品蜜臀av免费| 国产精品不卡视频一区二区| 观看美女的网站| 日本熟妇午夜| 日韩av在线大香蕉| 国产高清不卡午夜福利| 春色校园在线视频观看| 亚洲电影在线观看av| 国产亚洲精品久久久com| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 身体一侧抽搐| 麻豆成人午夜福利视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品美女特级片免费视频播放器| av在线蜜桃| 三级毛片av免费| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 男女下面进入的视频免费午夜| 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品一区二区三区四区久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久综合国产亚洲精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久久国产成人精品二区| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 亚洲欧洲国产日韩| 欧美97在线视频| 舔av片在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产在视频线精品| 日韩欧美精品v在线| 黄色欧美视频在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精品国产三级国产专区5o | 国产色婷婷99| 国产黄片视频在线免费观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲久久久久久中文字幕| 男女国产视频网站| 国产老妇女一区| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲自偷自拍三级| 大香蕉久久网| 成人性生交大片免费视频hd| 日韩制服骚丝袜av| 国产午夜精品论理片| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久国产乱子免费精品| 欧美97在线视频| 久久韩国三级中文字幕| 午夜福利在线在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 观看免费一级毛片| 国产黄片视频在线免费观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久精品国产亚洲av天美| 青春草亚洲视频在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲av不卡在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲经典国产精华液单| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲av成人av| 色综合色国产| 一级黄片播放器| 国产一区亚洲一区在线观看| 伦理电影大哥的女人| 人妻系列 视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| www.av在线官网国产| 国产淫片久久久久久久久| 国产亚洲5aaaaa淫片| 日本三级黄在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 熟女电影av网| 极品教师在线视频| 亚洲av免费在线观看| 国产探花极品一区二区| 久久久久九九精品影院| 亚洲av中文av极速乱| 久久精品夜色国产| av国产免费在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日本午夜av视频| 精品久久久久久久久久久久久| 青青草视频在线视频观看| 成人毛片60女人毛片免费| 高清在线视频一区二区三区 | 精品久久久久久久人妻蜜臀av|