國內(nèi)中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊現(xiàn)況分析

田昕彤 ，孫璇 ，馬騰 ，楊繼 ，趙英強(qiáng)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301600； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

高血壓是臨床最常見的心腦血管疾病，隨著國民生活方式的改變，不健康生活方式的影響日益突出，加之人口老齡化進(jìn)程加速，高血壓的發(fā)病率持續(xù)上漲。在中國工程院發(fā)布的“未來20年我國可預(yù)防的重大疾病和健康問題研究”中，高血壓僅次于糖尿病，排名第2位[1]。因具有患病率高、致殘率高、病死率高、知曉率低及嚴(yán)重的靶器官損害的特點(diǎn)，高血壓已成為備受關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題[2]。

高血壓可歸屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇，其病因多為情志不調(diào)、飲食失節(jié)、年邁體弱等，發(fā)病多涉及肝、脾、腎三臟。高血壓病機(jī)復(fù)雜，病程較長，患病日久多伴隨靶器官損害。臨床研究表明，中醫(yī)藥可明顯改善高血壓臨床癥狀，在降壓的同時有效保護(hù)靶器官，從而改善患者生活質(zhì)量，幫助其恢復(fù)正常血壓，且提高用藥安全性[3]。

臨床試驗(yàn)是推動人類健康事業(yè)不斷發(fā)展的重要途徑，隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床試驗(yàn)注冊的必要性與重要性日漸凸顯[4]。臨床試驗(yàn)注冊有助于提高試驗(yàn)過程的透明化，提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量，減少發(fā)表偏倚[5]。中國臨床試驗(yàn)注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR）由吳泰相教授、李幼平教授團(tuán)隊2005年建立，是按照WHO國際臨床試驗(yàn)注冊平臺和渥太華工作小組標(biāo)準(zhǔn)建立的中國唯一的臨床試驗(yàn)注冊平臺[6]。本研究以ChiCTR為數(shù)據(jù)來源，對登記的中醫(yī)藥防治高血壓相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，探求中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，以期為后續(xù)臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

以ChiCTR為數(shù)據(jù)來源，分別以“高血壓”“眩暈”“頭痛”為檢索詞進(jìn)行逐一檢索，檢索時間范圍限定為建庫至2022年3月30日。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：與中醫(yī)藥預(yù)防、診療高血壓及其預(yù)后相關(guān)的臨床試驗(yàn)，主要干預(yù)措施為中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下的中藥飲片、顆粒劑、中成藥、針灸、推拿、傳統(tǒng)功法等，無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計或是否已完成。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取完整注冊信息或注冊信息有誤的試驗(yàn)；②重復(fù)的臨床試驗(yàn)；③已撤銷注冊的臨床試驗(yàn)。

1.3 資料提取

檢索完成后將結(jié)果錄入Excel軟件中，以注冊號作為唯一標(biāo)識碼排除重復(fù)注冊的試驗(yàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步進(jìn)行人工篩選，選取中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)并獲取完整注冊信息錄入Excel軟件中。以上工作由2名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行核對，如有分歧則與小組內(nèi)另一名研究人員協(xié)商解決。提取內(nèi)容主要包括4個領(lǐng)域：①臨床試驗(yàn)注冊的基本信息；②臨床試驗(yàn)的設(shè)計信息；③臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)情況；④倫理審查、注冊狀態(tài)等其他信息。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS25.0軟件對Excel中相關(guān)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性分析，統(tǒng)計結(jié)果使用頻數(shù)與構(gòu)成比表示。

2 結(jié)果

檢索得到注冊臨床試驗(yàn)681項(xiàng)，其中高血壓臨床試驗(yàn)442項(xiàng)，經(jīng)查重及人工篩選后，最終納入與中醫(yī)藥預(yù)防、診療高血壓及其預(yù)后相關(guān)的臨床試驗(yàn)86項(xiàng)。

2.1 注冊時間分布

自ChiCTR建庫至2022年3月30日，高血壓臨床試驗(yàn)注冊數(shù)目逐年增長，中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量也呈上升趨勢，并在2015－2020年增長顯著，于2020年達(dá)峰值（20項(xiàng)）。各年份注冊項(xiàng)數(shù)見圖1。

圖1 ChiCTR注冊防治高血壓臨床試驗(yàn)時間分布

86項(xiàng)中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)中預(yù)注冊項(xiàng)目達(dá)78項(xiàng)（90.70%），補(bǔ)注冊項(xiàng)目共8項(xiàng)（9.30%），各年份預(yù)注冊與補(bǔ)注冊項(xiàng)數(shù)見圖2。

圖2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊時間分布

2.2 注冊地域及機(jī)構(gòu)分布

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)涉及13個省級行政區(qū)，46家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。其中臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量地域分布前3位分別為北京市（27.91%）、廣東?。?5.12%）、山東省（12.79%），共占55.81%，各地域注冊項(xiàng)數(shù)見圖3。

圖3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)地域分布

46家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中注冊數(shù)量≥3項(xiàng)的機(jī)構(gòu)共7家，機(jī)構(gòu)名稱及注冊數(shù)量見表1，其中山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院注冊數(shù)量最多，為9項(xiàng)（10.47%）。

表1 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（≥3項(xiàng)）

2.3 經(jīng)費(fèi)來源

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)中明確獲得經(jīng)費(fèi)資助的共84項(xiàng)，占97.67%。其中國家財政資助的臨床試驗(yàn)數(shù)量最多（22項(xiàng)，26.19%），其次為地方財政資助（18項(xiàng)，21.43%）、藥廠資助（15項(xiàng)，17.86%）。經(jīng)費(fèi)來源情況見圖4。

圖4 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)來源

2.4 研究類型及設(shè)計方案

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)中干預(yù)性研究數(shù)量最多（74項(xiàng)，86.05%），其次為觀察性研究（10項(xiàng)，11.63%），衛(wèi)生服務(wù)研究與相關(guān)因素研究各1項(xiàng)，研究類型見表2。

表2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)研究類型

臨床試驗(yàn)設(shè)計方案共8類，以隨機(jī)平行對照研究為主，達(dá)69項(xiàng)，其次為隊列研究、病例對照研究、橫斷面調(diào)查研究等。設(shè)計方案見表3。

表3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)設(shè)計方案

2.5 隨機(jī)方法與盲法

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)包括71項(xiàng)隨機(jī)對照研究。使用頻率最高的隨機(jī)方法為計算機(jī)隨機(jī)法（36項(xiàng)，41.86%），其次為簡單隨機(jī)法（17項(xiàng)，19.77%）。共25項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)用了盲法（29.07%），其中單盲8項(xiàng)，雙盲17項(xiàng)。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)方法見表4，盲法情況見表5。

表4 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)隨機(jī)方法

表5 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)盲法

2.6 試驗(yàn)分期

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)中排名前5位的試驗(yàn)分期分別為其他（33項(xiàng)，38.37%）、預(yù)實(shí)驗(yàn)（25項(xiàng)，29.07%）、上市后藥物臨床試驗(yàn)（11項(xiàng)，12.79%）、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（5項(xiàng)，5.81%）、Ⅳ期臨床試驗(yàn)（4項(xiàng)，4.65%）。臨床試驗(yàn)分期見表6。

表6 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)分期

2.7 研究中心

86項(xiàng)納入臨床試驗(yàn)以單中心試驗(yàn)為主，共60項(xiàng)（69.77%），研究中心數(shù)量≥6的臨床試驗(yàn)共5項(xiàng)，僅占5.81%。研究中心數(shù)情況見表7。

表7 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)研究中心

2.8 干預(yù)措施

納入的86項(xiàng)臨床試驗(yàn)中明確說明干預(yù)措施的有81項(xiàng)，主要包括22種中成藥、20種經(jīng)方/院內(nèi)制劑、13項(xiàng)針灸、4項(xiàng)推拿、2種傳統(tǒng)功法等。干預(yù)措施見表8。

表8 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)干預(yù)措施

3 討論

臨床試驗(yàn)注冊是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)信息透明化的重要途徑，也是提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵步驟[7-9]。高血壓屬于代謝性疾病，多數(shù)患者需終身服藥，若血壓控制不良還需聯(lián)合治療[10]，嚴(yán)重危害患者身心健康。ChiCTR數(shù)據(jù)庫中登記注冊的高血壓臨床試驗(yàn)數(shù)量整體呈上升趨勢，截至2022年3月共注冊442項(xiàng)，中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量雖在2015－2020年增長顯著，但整體數(shù)量較少，僅占高血壓臨床試驗(yàn)注冊總量的約五分之一。表明近年來臨床研究中對試驗(yàn)注冊的重視程度有所提高，我國臨床試驗(yàn)注冊機(jī)制也逐步完善，但中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊與當(dāng)前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究水平相比仍存在較大差距。

從注冊地域及試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分析，中醫(yī)藥防治高血壓相關(guān)臨床試驗(yàn)涉及地域較為廣泛，包括13個省級行政區(qū)，46家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。主要集中在北京市、廣東省、山東省、上海市等經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快地區(qū)，表明我國中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊地域存在顯著的不均衡性，分析原因可能與臨床試驗(yàn)需要經(jīng)濟(jì)、技術(shù)支持相關(guān)。在注冊地域分布中北京排名居首，除經(jīng)濟(jì)及技術(shù)因素外，可能還與北方高血壓患病率相對較高[11]的臨床實(shí)際需要有關(guān)。中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主要集中在醫(yī)學(xué)高等院校及其附屬醫(yī)院，多在山東、北京、上海等地，與注冊地域分布較為吻合，表明高校臨床試驗(yàn)注冊意識較強(qiáng)，也使臨床研究獲得較多的理論支撐。在經(jīng)費(fèi)來源方面，納入的86項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有84項(xiàng)明確獲得經(jīng)費(fèi)資助，資助方以國家財政和地方財政為主，表明國家和地方政府對該領(lǐng)域的重視程度較高。同時，國家與地方政府的財政支持也是科研的強(qiáng)有力保障，有研究表明，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的共享程度與經(jīng)費(fèi)來源相關(guān)，經(jīng)費(fèi)來源為國家、政府的臨床試驗(yàn)有更高的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分享率[12]。

中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)研究類型主要以干預(yù)性研究為主。干預(yù)性研究中以隨機(jī)對照試驗(yàn)為主，隨機(jī)對照試驗(yàn)是臨床研究中偏倚最小的設(shè)計方案，是臨床試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]，可見獲取高質(zhì)量的循證學(xué)證據(jù)是中醫(yī)藥防治高血壓研究的主要領(lǐng)域。隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則即隨機(jī)原則，隨機(jī)化方法可將非研究因素在組間均勻分布，從而控制偏倚，提高試驗(yàn)結(jié)果的可靠性[14]。71項(xiàng)隨機(jī)對照研究中僅1項(xiàng)未描述隨機(jī)化方法，37項(xiàng)未提及盲法，9項(xiàng)未使用盲法。盲法可降低人為主觀偏倚，該注冊條目出現(xiàn)較大缺失表明研究者雖隨機(jī)意識較強(qiáng)但對盲法的使用未予充分重視。因此，臨床試驗(yàn)注冊制度仍需完善，臨床試驗(yàn)注冊的監(jiān)管力度應(yīng)加強(qiáng)，以保證試驗(yàn)注冊信息的完整與規(guī)范，有助于提高試驗(yàn)透明度，減少選擇性報告偏倚。納入的86項(xiàng)臨床試驗(yàn)中僅26項(xiàng)為多中心研究。多中心研究可加快試驗(yàn)進(jìn)度，提高結(jié)果的可信度。但當(dāng)前中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)多為單中心研究，可能與臨床試驗(yàn)審批過程繁瑣，多中心研究中協(xié)作審查與中心審查制度尚未普及相關(guān)[15]，因此建議相關(guān)部門簡化審批程序，以便開展高質(zhì)量、多中心臨床試驗(yàn)。

中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，能有效對高血壓多個靶器官損害、多種代謝因素聯(lián)合致病的特點(diǎn)產(chǎn)生影響，且藥物不良反應(yīng)少，安全性高，在需終身服藥的高血壓患者中展現(xiàn)出其優(yōu)勢[16]。從干預(yù)措施分析，中成藥是臨床試驗(yàn)干預(yù)措施中的主要類型，共29項(xiàng)，涉及22種中成藥。其中排名第一的藥物是全杜仲膠囊，共開展了4項(xiàng)研究工作，研究結(jié)果顯示，全杜仲膠囊具有抗氧化、抗高血壓、抗炎作用，能有效預(yù)防腎臟損傷，對各期高血壓患者均有良好的降壓效果[17]。血管病變貫穿高血壓及其靶器官損害等并發(fā)癥始末，從高血壓血管病變過程結(jié)合中醫(yī)理論產(chǎn)生了“血脈同治”的治療原則，“血脈同治”理論是中醫(yī)治療高血壓疾病的創(chuàng)新[18]，松齡血脈康膠囊是血脈同治的代表藥物。以松齡血脈康膠囊為干預(yù)措施的臨床試驗(yàn)有3項(xiàng)，共涉及18家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，樣本量高達(dá)6 210人，研究結(jié)果顯示松齡血脈康膠囊可有效降低血壓，改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管重塑[19]。針灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)療法可調(diào)和氣血，疏通經(jīng)絡(luò)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，針灸短期可即時降壓，長期可調(diào)節(jié)血壓節(jié)律，保護(hù)靶器官，改善臨床癥狀，減少不良反應(yīng)，以針灸作為輔助治療手段可提升治療速度，因此應(yīng)大力推廣針灸在高血壓臨床治療中的應(yīng)用[20]。八段錦與太極拳作為中醫(yī)傳統(tǒng)功法在高血壓的預(yù)防及治療中被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代研究表明，中醫(yī)運(yùn)動療法在高血壓防治方面可以發(fā)揮積極作用[21]。

綜上，中醫(yī)藥防治高血壓臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量逐年上升，說明研究人員對試驗(yàn)注冊的重視程度有所提高，但仍存在較多不足，如注冊地區(qū)的不均衡性及注冊資料填寫不完整、不規(guī)范等。因此，建議臨床試驗(yàn)研究者增強(qiáng)注冊意識，注重試驗(yàn)注冊資料填寫的規(guī)范性，優(yōu)化設(shè)計方案，提高臨床試驗(yàn)的科學(xué)性及客觀性；相關(guān)部門應(yīng)加大臨床試驗(yàn)的注冊宣教，在簡化審批程序的同時，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)注冊的監(jiān)管力度，以促進(jìn)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的開展，推動中醫(yī)藥防治高血壓研究及臨床的發(fā)展。