基于國家專利的中藥復方調(diào)治銀屑病用藥規(guī)律研究

成雪，劉朝圣，劉芳榕，程曉，周興

湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

銀屑病是一種反復發(fā)作的慢性、炎癥性皮膚病，可在任何年齡起病。目前，銀屑病的全球發(fā)病率約為2%～3%，患病率及發(fā)病率均明顯上升，然而其病因和發(fā)病機制仍未明確，西醫(yī)缺乏有效治療手段[1]，及時調(diào)治銀屑病對改善患者預(yù)后具有重要意義。中醫(yī)學以其整體觀念和辨證論治在調(diào)治銀屑病中發(fā)揮重要作用和優(yōu)勢，療效顯著，相關(guān)研究逐漸受到重視并取得一定成果。中藥復方專利是臨床長期經(jīng)驗積累的結(jié)晶，具有有效性、可驗性及可重復性，是中醫(yī)藥市場發(fā)展的重要組成部分。因此，探析并總結(jié)中藥復方專利的用藥規(guī)律有利于指導中藥新藥研發(fā)。本研究挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中調(diào)治銀屑病的中藥復方專利數(shù)據(jù)，分析歸納其組方用藥規(guī)律[2]，為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法

檢索國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站（http://epub.cnipa.gov.cn/）建庫至2022年3月4日治療銀屑病中藥復方專利。在網(wǎng)站高級查詢選項中同時選取“發(fā)明授權(quán)”“發(fā)明公布”兩項，在“文本-名稱”選項中以“銀屑病and中藥”“銀屑病and中草藥”“銀屑病and草藥”“白疕and中藥”“白疕and中草藥”“白疕and草藥”分別進行檢索，對檢索結(jié)果進行合并、篩選，以供進一步分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標準

納入標準：屬國家行政區(qū)域范圍的調(diào)治銀屑病的中藥復方專利；明確可調(diào)治銀屑病且含中藥提取物的專利；發(fā)明專利詳情介紹中有調(diào)治銀屑病作用的專利，但專利名稱及摘要未明確有調(diào)治銀屑病的作用。

排除標準：銀屑病外用專利及專利名稱和詳情頁均未明確調(diào)治銀屑病的專利；保健食物、藥膳等不以治療為目的專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

藥物名稱規(guī)范參照2020年版《中華人民共和國藥典》[3]、《中華本草》[4]、《全國中草藥匯編》[5]，如“土元”規(guī)范為“土鱉蟲”，“山芋肉”規(guī)范為“山萸肉”，“龍膽草”規(guī)范為“龍膽”。未明確炮制方法的藥物按原數(shù)據(jù)錄入，如“山楂”“烏梢蛇”“半夏”等。中藥復方若出現(xiàn)藥物合稱，則拆分為具體藥物，如“焦三仙”拆分為“焦神曲、焦山楂、焦麥芽”。中藥復方中含散劑、膏劑、丹、丸等，則拆分為具體藥物，如“青黛散”拆分為“青黛、石膏、滑石、黃柏”。將每項復方專利中的中藥提取物轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的中藥飲片。依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[3]及《中藥學》[6]對藥物性味歸經(jīng)進行分類。證候名稱規(guī)范依據(jù)《中醫(yī)病證分類與代碼》[7]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]，如“血熱血燥證”規(guī)范為“血熱化燥證”，未明確主治證候的中藥復方專利則根據(jù)藥物功效、組成、配伍結(jié)合發(fā)明詳情頁所列典型案例等，參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]推測其主治證候。劑型、制備工藝不同但藥物組成相同的專利僅錄入1次。雙人雙機獨立錄入2次數(shù)據(jù)并校對，將相異率控制在3%以下。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用Excel2010軟件建立銀屑病方劑數(shù)據(jù)庫，對藥物的累計頻數(shù)、性味、歸經(jīng)采用描述性分析。應(yīng)用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法，設(shè)置支持度≥10%、置信度≥60%，對頻次＞2的234味藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；通過Cytoscape3.8.0軟件對數(shù)據(jù)進行拓撲分析，并對上述分析結(jié)果進行可視化處理。應(yīng)用SPSS Statistics 26.0軟件對頻次≥30的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法選擇組間連接，度量標準區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 主治證候

共獲得292項調(diào)治銀屑病的中藥復方專利主治證候，包括血熱證、血熱瘀滯證、血熱夾濕證、火毒證、血熱風盛證、血虛風燥證、血熱化燥證、氣滯血瘀證、風熱證、寒濕證、寒凝肌膚證、瘀滯肌膚證、血虛寒凝證、痰濕蘊膚證、濕熱毒盛證共15種，最常見的為血熱證（84次，28.77%），見表1。

表1 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利主治證候

2.2 高頻藥物

292項專利共涉及藥物830味，納入單項專利最多55味，最少2味，平均13.64味。用藥頻次≥50的藥物有15味，包括清熱藥8味、補虛藥2味、解表藥2味、祛風濕藥1味、利水滲濕藥1味、活血化瘀藥1味，見表2。前10位藥物依次為：生地黃（121次，41.44%）、白鮮皮（112次、38.36%）、甘草（106次，36.30%）、牡丹皮（99次，33.90%）、赤芍（95次，32.53%）、當歸（93次，31.85%）、苦參（88次，30.14%）、土茯苓（85次，29.11%）、金銀花（78次、26.71%）、紫草（76次，26.03%）。

表2 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利高頻藥物（頻次≥50）

2.3 藥物性味歸經(jīng)

對292項中藥復方專利涉及的830味藥物性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，得到藥性有效數(shù)據(jù)3 982條，藥味有效數(shù)據(jù)5 856條，歸經(jīng)有效數(shù)據(jù)7 536條。其中，47味藥物沒有歸經(jīng)記載，如小構(gòu)樹葉、馬先蒿、復葉耳蕨、大鱗毛蕨、冬青葉、水狼萁、太白麗參、大葉白紙扇、榕樹膠汁、杉葉、牛角七、降龍草、落馬衣、拔毒草、花蚊蟲、花生殼等。使用頻率高的是寒性藥物（51.00%）、苦味藥物（34.90%）和歸肝經(jīng)藥物（25.85%）。見表3～表5。

表3 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利藥物藥性分布

表4 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利藥物藥味分布

表5 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利藥物歸經(jīng)分布

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對頻次＞2的234種藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，通過多次閾值測試調(diào)整，最終確定強關(guān)聯(lián)為不低于最小閾值，即設(shè)置最低支持度為10%、最小置信度為60%、最大前項數(shù)為2。根據(jù)Apriori算法，共生成132條藥物強關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中支持度為10.274%～33.904%，置信度為60.0%～84.375%。其中對藥組合17個、角藥組合115個。關(guān)聯(lián)性最強的對藥為“白鮮皮→地膚子”，關(guān)聯(lián)性最強的角藥組合為“白鮮皮-地膚子→牡丹皮”。見表6～表8。

表6 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利藥物前10位關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥10%，置信度≥60%）

表7 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利前10位強關(guān)聯(lián)對藥（支持度≥10%，置信度≥60%）

表8 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利前10位強關(guān)聯(lián)角藥（支持度≥10%，置信度≥60%）

2.5 核心中藥網(wǎng)絡(luò)

將藥物鏈接中強度≥6（中位值=1）的數(shù)據(jù)導入Cytoscape3.8.0軟件構(gòu)建初始網(wǎng)絡(luò)，得到中藥節(jié)點90個，藥物間相互作用關(guān)系915條。首先設(shè)置度中心性（DC）≥16（中位值），初步得到46個節(jié)點和672條邊，再以中位值為界，取DC≥30、介數(shù)中心性（BC）≥0.003、接近中心性（CC）≥0.601，得到20個節(jié)點和186條邊的核心中藥網(wǎng)絡(luò)。對該網(wǎng)絡(luò)進行優(yōu)化處理，結(jié)果見圖1，網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性見表9。篩選出調(diào)治銀屑病中藥復方專利的核心藥物為白鮮皮、生地黃、甘草、牡丹皮、苦參，其使用頻率高且與其他藥物關(guān)聯(lián)性強。

圖1 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利核心藥物網(wǎng)絡(luò)

表9 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利核心藥物拓撲屬性

2.6 藥物系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0對頻次≥30的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果見圖2。結(jié)合中藥性味歸經(jīng)理論將其聚為11類。C1：白鮮皮、地膚子、苦參、牡丹皮、赤芍、生地黃；C2：烏梢蛇、蟬蛻、防風、荊芥、薏苡仁；C3：金銀花、連翹、蒲公英；C4：土茯苓、茯苓；C5：甘草、黃芩；C6：黃柏、蒺藜；C7：紫草、槐花；C8：白花蛇舌草、雞血藤；C9：丹參、黃芪；C10：當歸、川芎、紅花；C11：玄參。

圖2 292項調(diào)治銀屑病中藥復方專利藥物聚類分析樹狀圖（頻次≥30）

3 討論

銀屑病屬中醫(yī)學“白疕”范疇，本研究分析國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治銀屑病中藥復方專利數(shù)據(jù)，納入專利292項，涉及藥物830味，高頻主治證候為血熱證、血熱瘀滯證、血熱夾濕證、火毒證、血熱風盛證，其中血熱夾濕證和血熱風盛證為血熱證的兼夾證候，血熱證貫穿銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程。歷代醫(yī)家均強調(diào)“血分發(fā)病”的重要作用，總體主張銀屑病先成血熱，繼而出現(xiàn)血燥、血虛，重則形成血毒、血瘀。因此，臨證主要圍繞清熱涼血滋陰、活血養(yǎng)血、潤燥止癢論治。

本研究用藥頻率分析顯示，累計頻率前5位藥物依次是生地黃、白鮮皮、甘草、牡丹皮、赤芍。生地黃為滋陰涼血要藥，其性寒，味甘苦，主要清血分熱，可見現(xiàn)代醫(yī)家將血熱作為銀屑病的常見病機。地黃多糖能改善異常的血液黏度、紅細胞壓積、凝血常規(guī)等指標；地黃醋酸氯仿提取物可抑制致病真菌活性、增強機體免疫功能[9]。白鮮皮性寒，味苦，擅清熱解毒，長于清下焦熱盛，又可祛風燥濕。白鮮皮揮發(fā)油成分側(cè)柏烯可通過介導大麻素受體-2，影響機體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及皮膚生理代謝，達到抗炎、抗菌作用，其水浸劑對各種致病真菌均有抑制作用[10-11]。甘草性平，味甘，多入脾經(jīng)，可補中益氣，且生品性偏涼，有清熱解毒之效。甘草的黃酮類化合物可抑制金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等致病菌，且對炎癥反應(yīng)也有抑制作用[12-13]。牡丹皮性寒，入血分，其味苦、辛，擅涼血散血，生用清熱涼血可透陰分伏熱，酒炙可增強其辛散之性，加強活血化瘀之效。牡丹皮提取物具有抑制人體多種皮膚致病真菌活性、抗凝、抗過敏等作用[14]。赤芍性寒，味苦，可泄血分郁熱，活血散瘀作用較強。赤芍所含化學成分及其提取物具有調(diào)節(jié)免疫、抑制高IgE引起的炎性反應(yīng)、抗內(nèi)毒素、抗凝及改善機體微循環(huán)等作用[15-16]。與銀屑病“血分有熱”的主要病機相對應(yīng)的代表藥為生地黃、牡丹皮、赤芍等均有清熱之效，三藥使用頻次較高，均可清血分熱，故而銀屑病調(diào)治總以清熱涼血解毒為主。

從藥物性味歸經(jīng)分布來看，調(diào)治銀屑病的中藥性味總體偏苦寒，歸肝經(jīng)?？辔端幱星逍怪Γ涠嘈院?，寒擅降熱，因此苦寒類中藥通常有清熱涼血解毒的功效，歷代醫(yī)家認為銀屑病發(fā)生的主要病機為熱邪蘊積內(nèi)，郁于血分”，因此血分辨證貫穿銀屑病臨證過程。銀屑病發(fā)病部位可遍及全身皮膚，但以頭部、肘膝關(guān)節(jié)、尾骶部最多見?！锻饪普凇酚小巴庵Y則必根于其內(nèi)也”，銀屑病與五臟的異常生理改變密切相關(guān)。《素問·六節(jié)藏象論篇》言：“肝者……其華在爪，其充在筋，以生血氣?！弊阖赎幐谓?jīng)循行過會陰、胸脅、腋下等部位，且肝主藏血、疏泄，可調(diào)暢全身氣血循行，其疏泄功能基于肝藏血，若肝不藏血，肝陰不足，肝失疏泄，氣血不暢，營血失和，不能榮養(yǎng)五臟、骨肉、筋爪、皮膚，則易致血分蘊熱，阻于肌表而成銀屑病，表現(xiàn)為皮膚紅斑、潮濕滲出等[17]。因此銀屑病與肝的生理功能異常有關(guān)。肝正常的生理功能是皮膚潤澤、氣血充養(yǎng)的基礎(chǔ)。肝又可調(diào)暢情志，銀屑病影響患者皮膚外觀表現(xiàn)，且病程長，反復發(fā)作，難以痊愈，加劇患者的心理負擔，因此，肝氣不和、情志不暢是誘發(fā)銀屑病或加重病情的重要因素[18]。

通過組方規(guī)律分析可知，關(guān)聯(lián)性最強對藥為“白鮮皮-地膚子”，關(guān)聯(lián)性最強的角藥組合為“白鮮皮-地膚子→牡丹皮”，核心藥物為白鮮皮、生地黃、甘草、牡丹皮、苦參，其使用頻率高且與其他藥物關(guān)聯(lián)性強。銀屑病的發(fā)病因素以血熱、血瘀、濕熱、熱毒為主，132條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中前10對核心藥物即為祛風清熱、清熱涼血、清熱燥濕配伍組合。祛風清熱組（白鮮皮-防風、牡丹皮，白鮮皮-防風、生地黃）適用于風、寒、熱邪外襲，腠理開合失司，營衛(wèi)失和，致氣血津液運行及輸布失常，蘊積于內(nèi)，郁而生熱，熱入營血之血分蘊熱型銀屑病表現(xiàn)為基部鮮紅的斑丘疹；清熱涼血組（牡丹皮-赤芍、生地黃，牡丹皮-紫草、赤芍，牡丹皮-紫草、金銀花）多用于銀屑病氣血兩燔證，多因飲食不節(jié)，調(diào)治不及時或失當，兼有熱邪入里，達營血分，內(nèi)侵臟腑、外達肌膚而表現(xiàn)為皮膚灼熱黯紅、腫脹；清熱燥濕組（白鮮皮-赤芍、苦參，白鮮皮-苦參、生地黃，白鮮皮-地膚子、牡丹皮，白鮮皮-地膚子、苦參，白鮮皮-地膚子）適用于風濕熱邪入里，腠理郁閉，且濕邪黏滯，挾風、熱二邪蘊結(jié)于內(nèi)，困厄氣機不能利導，在外不能宣泄，表現(xiàn)為紅斑糜爛、浸漬流滋。

聚類分析將高頻藥物聚為11類。第1類為清熱燥濕藥、清熱涼血藥、利水滲濕藥配伍，共奏清熱利濕、和營通絡(luò)之功，白鮮皮、苦參清熱燥濕，牡丹皮、赤芍、生地黃清熱涼血，地膚子利水滲濕，用于血熱夾濕證及濕熱證型；第2類為祛風濕藥、解表藥與利水滲濕藥相配伍，烏梢蛇祛風通絡(luò)，蟬蛻發(fā)散風熱、透疹，防風、荊芥祛風解表，薏苡仁利水滲濕、解毒散結(jié)，用于風濕熱型、風熱型及夾風證型；第3類為金銀花、連翹、蒲公英，均為清熱解毒藥配伍，用于火毒證型；第4類為清熱解毒與利水滲濕配伍，土茯苓清熱解毒，茯苓利水滲濕，用于火毒夾濕證及濕熱證；第5類為補氣藥與清熱燥濕藥配伍，甘草清熱解毒，黃芩清熱燥濕，且甘草又有補中益氣之效，適用于濕熱證兼氣虛者；第6類為清熱燥濕藥與平肝熄風藥配伍，黃柏清熱燥濕，蒺藜平肝活血祛風，適用于風濕熱兼血瘀證；第7類由紫草、槐花構(gòu)成，均為清熱涼血藥，二者相須配伍，主要適用于血熱證；第8類為清熱解毒藥與活血化瘀藥配伍，白花蛇舌草清熱解毒，雞血藤活血補血，主要用于火毒兼瘀證；第9類為活血化瘀藥與補氣藥配伍，丹參活血化瘀、涼血，黃芪補氣生津養(yǎng)血，主要用于血瘀兼氣虛證；第10類為補血藥與活血化瘀藥配伍，當歸養(yǎng)血斂陰，川芎活血行氣，紅花活血散瘀，主要用于血瘀兼陰血不足者；第11類為玄參，其清熱范圍較廣，可入氣分、血分，主要用于血熱證。

本研究總結(jié)國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治銀屑病中藥復方專利的用藥規(guī)律。銀屑病臨床分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)型、紅皮病型，針對疾病分型調(diào)治，其配伍規(guī)律仍值得發(fā)掘?，F(xiàn)有的中藥復方專利對危急重癥銀屑病的療效仍缺乏有效證據(jù)，且由于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的局限性等多種影響因素，后續(xù)研究將結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學、實驗研究、臨證用藥及名老中醫(yī)診治銀屑病的臨床經(jīng)驗進行綜合分析。臨床調(diào)治銀屑病中藥新藥的研發(fā)，可根據(jù)現(xiàn)有中藥復方專利數(shù)據(jù)所總結(jié)的用藥規(guī)律，對配伍處方靈活選用，從而達到提高臨床療效的目的。