肝移植術(shù)后患兒腹瀉的研究進(jìn)展

宋運(yùn)蓮，丁維燕，邵榮雅，盧芳燕

我國是小兒肝臟疾病的高發(fā)國家，每年新生的肝病兒童高達(dá)2 000萬例，肝移植術(shù)作為終末期肝病患兒有效的治療方法，其效果已經(jīng)得到臨床認(rèn)可[1-2]。研究顯示嬰幼兒肝移植預(yù)后較好，5年生存率高達(dá)82%～98%[3]，但是肝移植術(shù)后腹瀉發(fā)生率達(dá)10%，多發(fā)生在術(shù)后4個(gè)月內(nèi)，且其中80%的腹瀉患兒將腹瀉持續(xù)到術(shù)后8個(gè)月，嚴(yán)重影響患兒生活健康[4]。眾所周知，腹瀉本身也是嬰幼兒高發(fā)的疾病，嬰幼兒期恰好是小兒肝移植手術(shù)最佳的年齡階段，患兒術(shù)后早期并發(fā)癥中敗血癥、排斥反應(yīng)、病毒感染等也是導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腹瀉的促進(jìn)因素[5]。肝移植術(shù)后腹瀉輕者可導(dǎo)致患兒皮膚受損，發(fā)生尿布性皮炎，嚴(yán)重者患兒因腹瀉發(fā)生電解質(zhì)紊亂甚至脫水，使藥物毒性增加甚至并發(fā)排斥反應(yīng)，使疾病綿延，增加住院天數(shù)[6]。因此，全面了解患兒移植術(shù)后出現(xiàn)腹瀉的臨床表現(xiàn)、致病因素、治療及護(hù)理要點(diǎn)，對(duì)后續(xù)開展臨床工作至關(guān)重要。本文對(duì)肝移植術(shù)后患兒腹瀉進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床工作提供理論依據(jù)。

1 肝移植術(shù)后患兒腹瀉的臨床表現(xiàn)

肝移植術(shù)后患兒腹瀉與非移植術(shù)后腹瀉的臨床一般表現(xiàn)無明顯差異性[3]，主要表現(xiàn)大便次數(shù)，每日≥3次，大便形態(tài)由軟變稀。但是個(gè)別的腹瀉表現(xiàn)有助于醫(yī)護(hù)識(shí)別腹瀉病因幫助診斷?；純焊雇础⒋蟊阆”“橛醒嚎紤]是有侵入性細(xì)菌；非血性水樣便或不伴有嘔吐者考慮病毒感染或藥物引起的腹瀉[7]。無論哪種腹瀉，若不及時(shí)控制，一方面患兒肛周皮膚受累，易發(fā)生尿布性皮炎，另一方面患兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂并發(fā)脫水，使藥物毒性增加。根據(jù)嚴(yán)重程度分為3級(jí)4度，三級(jí)指0級(jí)、1級(jí)、2級(jí);4個(gè)分度依次是正常皮膚、輕度尿布性皮炎(皮膚紅疹、無破損)、中度(皮膚紅疹、部分皮膚)、重度(皮膚紅疹、大面積皮膚破損或非壓力性潰瘍)[8]。根據(jù)患兒脫水表現(xiàn)分為輕度、中度和重度，主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1 患兒脫水臨床表現(xiàn)

2 肝移植術(shù)后患兒腹瀉致病因素及機(jī)制

肝移植術(shù)后患兒腹瀉發(fā)生原因復(fù)雜，病因及機(jī)制主要分為3個(gè)方面：①可能與感染艱難梭狀芽孢桿菌、病毒或者機(jī)會(huì)致病菌等感染性因素有關(guān)；②可能與肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑或并發(fā)移植后并發(fā)癥等移植性因素有關(guān)；③也可能與腹部大手術(shù)后菌群失調(diào)導(dǎo)致腹瀉以及乳糖不耐受等因素有關(guān)。

2.1 感染性因素

2.1.1 艱難梭狀芽孢桿菌感染 艱難梭狀芽孢桿菌是一種革蘭陽性厭氧孢子微生物，是正常兒童易感的微生物之一，也是小兒肝移植術(shù)后常見的一種易感的微生物，艱難梭狀芽孢桿菌是通過產(chǎn)生毒素A和毒素B發(fā)揮破壞作用，毒素可以通過破壞結(jié)腸黏膜上細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，突破細(xì)胞屏障，白細(xì)胞聚集、生成細(xì)胞因子引起結(jié)腸炎，進(jìn)而可引起輕度至重度腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致菌血癥[9]。歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)擬定的艱難梭狀芽孢桿菌感染定義為臨床癥狀和糞便中存在有產(chǎn)生毒素的艱難梭狀芽孢桿菌亦或是窺鏡和病理性結(jié)腸炎偽膜結(jié)合體即為艱難梭狀芽孢桿菌感染[10]。如果再次發(fā)生感染距離上次感染間隔8周以內(nèi)即為艱難梭狀芽孢桿菌復(fù)發(fā)[11-12]。器官移植術(shù)是艱難梭狀芽孢桿菌感染的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生、發(fā)展與患兒原發(fā)病的嚴(yán)重程度以廣譜抗生素應(yīng)用有關(guān)[13]。文獻(xiàn)報(bào)道肝移植術(shù)后兒童艱難梭狀芽孢桿菌發(fā)生率為9%，與成人發(fā)生率無明顯差異，但是其發(fā)生率是未移植兒童的6.6倍，高峰期在移植后6～10 d[14]?；純憾啾憩F(xiàn)為水樣腹瀉、腹部痙攣性疼痛、低熱。嚴(yán)重者可導(dǎo)致不同程度的脫水甚至是低血容量性休克，多數(shù)情況下艱難梭狀芽孢桿菌的癥狀并不明確，但是也有文獻(xiàn)顯示，即便患兒癥狀輕且治療反應(yīng)良好，但是因艱難梭狀芽孢桿菌感染所致的移植物喪失功能的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.24倍[15]。對(duì)于實(shí)體器官移植腹瀉者診斷的成本分析表明，分步監(jiān)測(cè)既可降低成本又可以提高診斷率。第一步就是要評(píng)估主要包括檢測(cè)糞便中的艱難梭狀芽孢桿菌和食源性病原體，懷疑艱難梭狀芽孢桿菌感染者可采集患兒糞便進(jìn)行核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)、谷氨酸脫氫酶抗原或艱難梭狀芽孢桿菌毒素檢測(cè)[16]。

2.1.2 諾如病毒感染 諾如病毒是一種變異速度極快的無包膜單股正鏈RNA病毒[12]。患兒一般癥狀較輕，有些個(gè)體免疫能力較強(qiáng)者可自行愈合，在肝移植患兒中，諾如病毒是僅次于艱難梭狀芽孢桿菌的第二大腹瀉致病因素?；純褐饕憩F(xiàn)為腹瀉或/和嘔吐，其次為惡心、腹痛、頭痛、畏寒和肌肉酸痛等[17]。研究顯示，兒童較成人更容易出現(xiàn)嘔吐，國際上稱之為“急性胃腸炎”[16]，雖然全年可發(fā)，但是冬季明顯，又稱之為“冬季病”[17]。諾如病毒主要經(jīng)食物、水、人的糞口或直接間接地被排泄物污染的環(huán)境傳播[18]。懷疑諾如病毒感染者可采集患兒糞便進(jìn)行核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)，可經(jīng)糞便、肛拭子或嘔吐物標(biāo)本經(jīng)諾如病毒核酸檢測(cè)陽性確診[18]，標(biāo)本留取以留取5 g或5 mL以上為宜，保存時(shí)間不宜過長[19]。

2.1.3 巨細(xì)胞病毒感染 巨細(xì)胞病毒感染是肝移植術(shù)后常見的病毒感染，常發(fā)生在術(shù)后2～4個(gè)月內(nèi)，主要與供肝是否被巨細(xì)胞感染和術(shù)后使用免疫抑制劑種類及用量有關(guān)[20]。肝移植患兒感染巨細(xì)胞病毒感染率為23%～85%，但是很少有能發(fā)展成巨細(xì)胞病毒病[3]。巨細(xì)胞病毒容易侵襲患兒胃腸道，患兒出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛伴腹瀉，結(jié)腸鏡下黏膜發(fā)紅，散在小糜爛灶，組織活檢是診斷巨細(xì)胞病毒感染的金指標(biāo)，考慮感染巨細(xì)胞病毒者可采集活檢組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查或巨細(xì)胞病毒培養(yǎng)[16]。

2.1.4 輪狀病毒感染 輪狀病毒是一種最早在腹瀉患兒的十二指腸上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的病毒，因其像車輪而得名為輪狀病毒，是一種呼腸科輪狀病毒[21]。至今作用機(jī)制尚不明確，多發(fā)于5歲以內(nèi)的兒童，感染后易引起患兒胃腸道性腹瀉，主要表現(xiàn)為腹瀉，其次為高熱和嘔吐，腹瀉一般具有自限性，但是可導(dǎo)致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂甚至患兒死亡[22]。小兒肝移植患兒大多在5歲內(nèi)，術(shù)后長期服用免疫抑制劑，使機(jī)體處于易感狀態(tài)，更易感染輪狀病毒可能引發(fā)嚴(yán)重、持續(xù)甚至致命的胃腸炎[23]。肝移植術(shù)后患兒感染輪狀病毒后病情更嚴(yán)重，容易與免疫抑制劑引發(fā)的腹瀉混淆[24-25]。

2.1.5 隱孢子蟲感染 隱孢子蟲是一種人獸共患的機(jī)會(huì)致病菌，是發(fā)展中國家第二大導(dǎo)致兒童腹瀉的病原體[26]。肝移植患兒隱孢子蟲感染相關(guān)文獻(xiàn)很少，但是已經(jīng)證實(shí)是小兒肝移植中常見的感染，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，實(shí)體器官移植中約有10%的腹瀉病例可歸因于隱孢子蟲感染[27]。它對(duì)于免疫力低下的移植患兒更是可導(dǎo)致毀滅性并發(fā)癥，其中包括頑固性的排斥反應(yīng)和小兒膽管的損害[23]。Fischer等[27]的個(gè)案報(bào)道中6例小兒肝移植隱孢子蟲感染者均接受免疫抑制劑治療和硝唑尼特治療隱孢子蟲感染。6例患兒均在夏季末期(7～9月)出現(xiàn)癥狀，癥狀不僅包括普遍的腹瀉和腹痛痙攣等癥狀，還伴有惡心、嘔吐和脫水，最終因脫水住院治療。

2.2 移植相關(guān)因素

2.2.1 免疫抑制劑 常見的免疫抑制劑有驍悉、他克莫司、西羅莫司等。肝移植患兒移植術(shù)后使用的免疫抑制劑中的霉酚酸酯可引起患兒腹瀉[24]。驍悉引起腹瀉的原因尚不明確，但是驍悉聯(lián)合激素、環(huán)孢霉素使用引起的腹瀉發(fā)生率約51.3%，而單用驍悉引起腹瀉的發(fā)生率明顯低于聯(lián)合用藥僅14%左右[28]。進(jìn)一步證實(shí)，驍悉引起的腹瀉與聯(lián)合用藥以及藥物劑量有關(guān)，腹瀉也是臨床病人停用驍悉的重要原因之一。免疫抑制劑引起的腹瀉主要通過監(jiān)測(cè)血藥濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。他克莫司與西羅莫司的結(jié)構(gòu)相似，但是多中心研究顯示，西羅莫司引起腹瀉的發(fā)生率低于其他抑制劑，而常因腹瀉而調(diào)整他克莫司用藥濃度[29]。

2.2.2 移植物抗宿主病 小兒肝移植術(shù)后發(fā)生移植物抗宿主病較為少見，但是結(jié)果通常都是致命的。雖然其發(fā)生率低，但是病死率極高，且目前為止尚未報(bào)道肝移植術(shù)后發(fā)生移植物抗宿主病的治療方案[25]。病人移植后發(fā)生移植物抗宿主病時(shí)典型的表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嚴(yán)重腹瀉[30]。一般出現(xiàn)在移植術(shù)后2～6周，可以增加免疫抑制劑、生長因子支持以治療全細(xì)胞減少。移植物抗宿主病主要通過皮膚活檢、消化道活檢、骨髓活檢檢測(cè)[31]。

2.2.3 移植后淋巴增生病 小兒肝移植術(shù)后淋巴增生病發(fā)生率約10%，根據(jù)受累的器官出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，其中25%～30%會(huì)累及胃腸道，患兒出現(xiàn)腹瀉，原發(fā)性胃腸道移植術(shù)后淋巴增生癥狀無特征性，主要包括胃腸道出血、食欲缺乏、腹痛、慢性腹瀉、發(fā)熱、乏力伴貧血等[32]。但是臨床肝移植患兒出現(xiàn)胃腸道出血伴體重進(jìn)行性下降，考慮移植后淋巴增生病。

2.3 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)也是引起移植患兒腹瀉的常見原因，腸道的微生物群可幫助消化，有分泌黏液及屏障的功能，對(duì)人體的新陳代謝活動(dòng)至關(guān)重要。當(dāng)患兒進(jìn)行肝移植手術(shù)，勢(shì)必會(huì)發(fā)生腸道微生物群的構(gòu)成發(fā)生改變時(shí)，即會(huì)引起腹瀉，且隨著病情的進(jìn)展二者互為因果[33]?？股叵嚓P(guān)性腹瀉的根本原因也是腸道菌群失調(diào)。研究顯示，臨床所有抗生素藥物均能誘發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉，但是不同抗生素的成分、藥理作用、抗菌譜、腸腔中的抗菌濃度、抗菌藥物的劑量以及使用途徑誘發(fā)腹瀉的概率不同[34]。一般單一抗生素很難達(dá)到抗感染的效果，臨床上一般醫(yī)生選擇為移植患兒聯(lián)合抗生素治療，這也是抗生素相關(guān)性腹瀉高發(fā)的主要原因之一[35]。

2.4 乳糖不耐受 嬰幼兒常出現(xiàn)乳糖不耐受的狀況，是因?yàn)閶胗變后w內(nèi)乳糖酶缺乏或者活性降低，無法將乳糖分子分解成可吸收的成分，不可以吸收的乳糖刺激嬰幼兒的大腸進(jìn)行蠕動(dòng)，出現(xiàn)腹瀉、腹脹等不適癥狀，臨床上叫作乳糖不耐受癥[36]。肝移植術(shù)后的患兒也是乳糖不耐受的高發(fā)人群，患兒出現(xiàn)乳糖不耐受癥時(shí)嚴(yán)重影響患兒術(shù)后康復(fù)和發(fā)育遲緩。

3 治療原則及護(hù)理要點(diǎn)

肝移植術(shù)后腹瀉發(fā)生時(shí)應(yīng)盡快明確病因，對(duì)因用藥的同時(shí)注意補(bǔ)液治療、營養(yǎng)支持和皮膚護(hù)理3個(gè)方面的對(duì)癥處理[37]。

3.1 對(duì)因用藥 對(duì)于病因明確的腹瀉，可盡可能采用針對(duì)性的用藥。研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷是預(yù)防侵入性感染的關(guān)鍵，并建議在艱難梭菌感染伴蛋白丟失性腸病的情況下應(yīng)及早進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，避免移植物排斥反應(yīng)和細(xì)菌免疫反應(yīng)一起暴發(fā)，建議使用甲硝唑治療[5，38]。針對(duì)諾如病毒尚無特異的抗病毒藥或疫苗，其預(yù)防控制主要采用非藥物性預(yù)防措施，主要包括隔離管理、手衛(wèi)生、環(huán)境消毒、食品和水安全管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和健康教育，并且指南指出，嬰兒和2歲以下的患兒癥狀消失后延長隔離時(shí)間至5 d,主要因?yàn)樗麄兣哦緯r(shí)間較長[39]。對(duì)巨細(xì)胞病毒，目前臨床常采用的預(yù)防策略是在患兒移植后立即采用抗病毒藥物預(yù)防，治療措施是以靜脈使用更昔洛韋5 mg/kg,每隔12 h 1次，2～4周后改口服繼續(xù)治療2～3周，以預(yù)防巨細(xì)胞病毒的再感染[40]。對(duì)輪狀病毒和隱孢子蟲病毒感染，因其機(jī)制尚不清楚，患兒易出現(xiàn)脫水和水電解質(zhì)紊亂，一般采用對(duì)癥治療。對(duì)非感染性腹瀉，如免疫抑制劑和移植后淋巴增生病所致的腹瀉，一般治療主要是停用或減量免疫抑制劑并使用抗病毒的藥物治療[41]。移植物抗宿主病以死亡率著稱，早期診斷、對(duì)癥支持治療是關(guān)鍵[42]。對(duì)于菌群失調(diào)性腹瀉，主要是需要避免大量使用廣譜抗生素。乳糖不耐受患兒選用專用的配方奶，使患兒乳糖可吸收，避免腹瀉。

3.2 補(bǔ)液治療 補(bǔ)液治療一般分為口服補(bǔ)液、靜脈補(bǔ)液和鼻飼補(bǔ)液3種不同路徑的補(bǔ)液方式，經(jīng)證實(shí)3種補(bǔ)液方式同樣有效[43]?？诜a(bǔ)液一般適用于輕、中度脫水癥狀的患兒，臨床常用補(bǔ)液鹽或低滲的補(bǔ)液鹽[44]。對(duì)預(yù)防脫水的患兒補(bǔ)液方案：每次稀便后補(bǔ)充液體，對(duì)于小于6個(gè)月齡的患兒補(bǔ)充50 mL，6個(gè)月齡到2歲補(bǔ)充100 mL，2～10歲補(bǔ)充150 mL。輕至中度脫水4 h內(nèi)補(bǔ)液量是根據(jù)患兒體重補(bǔ)給[45]。肝移植患兒一般早期禁食，入量一般是從靜脈輸注、鼻飼管飼過渡到口服補(bǔ)充。補(bǔ)液同時(shí)注意觀察患兒脫水癥狀是否改善，尤其觀察患兒意識(shí)變化。

3.3 營養(yǎng)支持 每年將有80萬例的嬰幼兒死于腹瀉，為減輕疾病帶來的痛苦，臨床上提出營養(yǎng)支持治療的方式，這種方式符合消化道生理結(jié)構(gòu)，安全性高、并發(fā)癥少、費(fèi)用低，且可以減少胃腸道刺激，胃腸道的屏障作用起保護(hù)作用，改善負(fù)氮平衡[46]。

3.4 皮膚護(hù)理 患兒腹瀉，尤其是臀部及會(huì)陰部皮膚容易受到糞便或者潮濕發(fā)生尿布性皮炎。對(duì)于嬰幼兒需要選擇合適的護(hù)理用物，嬰幼兒尿布性皮炎預(yù)防的專家共識(shí)推薦使用高吸收性、透氣性好、質(zhì)量可靠的一次性紙尿褲[8]。紙尿褲型號(hào)合適、松緊適宜，2～3 h更換1次，排便后及時(shí)更換紙尿褲，保持紙尿褲區(qū)域皮膚清潔、干燥。每天固定時(shí)間解開紙尿褲，每次充分暴露臀部30～60 min，每日3次。每次排便后及時(shí)移除紙尿褲 ，使用37～40 ℃溫水和軟棉布清潔皮膚，動(dòng)作輕柔，采用非摩擦的方法清潔皮膚，輕輕拍干或蘸干未破損的皮膚[8]。

4 小結(jié)

小兒是肝移植手術(shù)中特殊人群，術(shù)后患兒腹瀉在移植后有很高的發(fā)生率，是臨床醫(yī)療以及護(hù)理的工作難點(diǎn)，在臨床護(hù)理中應(yīng)該盡早識(shí)別移植后小兒發(fā)生腹瀉的原因進(jìn)行辨別，早期診斷，密切觀察患兒臨床表現(xiàn)，采取對(duì)因、對(duì)癥護(hù)理，以縮短肝移植術(shù)后患兒腹瀉時(shí)間，減輕患兒痛苦。