益胃消瘀顆粒對慢性萎縮性胃炎血清胃功能的影響*

陳萬群，范青峰，李 飛，何圓君，吳 鑫，唐昭榮，羅 楊，李延萍，楊小軍

(重慶市中醫(yī)院消化科，重慶 400021)

胃癌仍然是最重要的腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率及致死率均位居世界前5位[1]。根據(jù)Correa瀑布級聯(lián)反應(yīng)，慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)為幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)誘導(dǎo)下由慢性胃炎進展到胃癌的重要階段之一，但現(xiàn)有治療方式除了根除Hp、定期復(fù)查胃鏡以外，尚無經(jīng)業(yè)界認(rèn)可的有效治療方式。且即便是根除Hp后仍不能消除癌前病灶進一步進展，這與根除Hp時基因改變、表觀遺傳的范圍和程度有關(guān)[2-3]。因此，需要探索更多治療方式以預(yù)防及治療CAG。

CAG一直是中醫(yī)優(yōu)勢病種，具有個體化治療、特效藥直擊病理改變、標(biāo)本兼治、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，某些中藥制劑的有效性已逐步得到世界認(rèn)可，例如中成藥摩羅丹被寫入2019年歐洲胃腸鏡指南[4-5]。但是，因為中醫(yī)藥具有自身特殊屬性，需要開展更多高質(zhì)量臨床試驗以更全面了解及推廣中醫(yī)藥防治CAG，以期充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治CAG方面的優(yōu)勢作用。

益胃消瘀顆粒是本院李延萍教授在總結(jié)巴渝流派學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上形成的治療脾胃虛弱證的經(jīng)驗方，課題組經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)益胃消瘀顆粒具有抑制CAG患者萎縮、腸化及異型增生的作用，臨床療效確切[6]。本文就益胃消瘀顆粒對CAG患者血清胃功能的影響報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 在通過本院倫理委員會審批并在中國臨床試驗注冊中心注冊的條件下(倫理號：2019-ky-24；注冊號：ChiCTR1900026455)，本研究病例來源于2019年12月至2021年12月本院消化科門診及住院部CAG患者，參照我國慢性胃炎共識(2017年，上海)[7]，納入既往病理診斷為CAG(伴或不伴胃黏膜腸化或異型增生)的患者。要求受試者提供用藥史、既往體檢資料、胃鏡檢查報告及病理結(jié)果。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 參照CAG患者脾胃虛弱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，納入19～70歲，無Hp感染，參照木村-竹本分型納入萎縮范圍在輕-中度的患者(C1-C3，O1)，參照CAG嚴(yán)重程度的胃炎評價系統(tǒng)(operative link on gastritis assessment,OLGA)和更新的悉尼系統(tǒng)(Updated Sydney System)納入病理萎縮程度為輕-中度的CAG患者[9-10]。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 重度異型增生、可疑胃癌或其他腫瘤、胃手術(shù)史、嚴(yán)重系統(tǒng)性器質(zhì)性疾病(如心腦血管疾病、肝病、血液、腎病、肝臟或肺臟疾病等)、服用非甾體抗炎藥物、孕婦及哺乳期婦女、不愿意治療后重復(fù)復(fù)查胃鏡的患者、不簽署知情同意書者。

1.4方法

1.4.1隨機性及納入例數(shù) 納入受試者被隨機接受益胃消瘀顆?；蛭笍?fù)春治療(1∶1)，采用隨機數(shù)字表法，用密封不透光的信封進行隨機隱藏，合格受試對象同意進入試驗時，信封才能被打開。內(nèi)鏡醫(yī)師、病理醫(yī)師、統(tǒng)計學(xué)家對于研究對象分組情況均不知情。擬納入試驗組及對照組各30例，共60例，允許20%脫落率，故擬納入72例患者。

1.4.2干預(yù)方法 試驗組給予口服本院藥劑科制劑室配制的益胃消瘀顆粒(紅參、三七、娑羅子、白術(shù)、當(dāng)歸、薏苡仁、浙貝母、莪術(shù)、法羅海、猴頭菇等，每次15 g，4次/天)+胃復(fù)春模擬劑。對照組予口服胃復(fù)春片(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，批號：Z744655，每次0.36 g，3次/天)+益胃消瘀顆粒模擬劑，益胃消瘀顆粒和兩種安慰劑均在本院藥劑科制劑室完成。兩組療程均為24周。兩組對應(yīng)模擬劑服藥頻次及療程、藥物包裝均相同，患者對分組情況及藥物成分不知情。治療期間，納入受試者均應(yīng)避免使用可能對胃癌前病變具有療效的藥物，課題組每月對納入受試者進行隨訪，在治療前及24周治療結(jié)束后均行血清胃功能檢測。

1.4.3血清胃功能檢測方法 參照2018年血清胃功能檢測質(zhì)量控制方案[11]，結(jié)合酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒(BIOHIT Healthycare)說明書，檢測患者空腹血清。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前一般資料比較 納入患者均為我國西南地區(qū)漢族居民，試驗組中男18例，女18例，年齡34～68歲，平均(54.61±10.20)歲；C1型4例，C2型18例，C3型13例，O1型1例，患者因自身原因退出2例。對照組中男20例，女16例；年齡32～69歲，平均(50.06±11.27)歲；C1型4例，C2型19例，C3型13例，O1型0例，患者因自身原因退出2例，失訪2例。兩組在種族、性別、年齡、木村-竹本分型等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組CAG患者治療前血清胃功能指標(biāo)比較 試驗組與對照組之間CAG患者胃蛋白酶原(PGⅠ)、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)、胃泌素-17(G-17)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組CAG患者治療前血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平比較[M(P25,P75)]

2.3兩組治療前后自身對比 經(jīng)益胃消瘀顆粒治療24周后，試驗組中PGⅠ水平較治療前明顯升高(P=0.00)，治療前后PGⅡ水平未見明顯改變(P=0.68)，PGR較治療前升高(P=0.02)，G-17水平較治療前未見明顯改變(P=0.07)。經(jīng)胃復(fù)春治療半年后，對照組中PGⅠ、PGⅡ及PGR水平較治療前均無明顯改變(P值分別為0.38、0.12、0.12)，G-17水平較治療前明顯降低(P=0.01)。

2.4兩組CAG患者治療后血清胃功能指標(biāo)比較 試驗組較對照組中CAG患者治療后PGⅠ水平明顯升高(P<0.05)，兩組治療后PGⅡ水平未見明顯差異(P>0.05)，試驗組中PGR較對照組明顯升高(P<0.05)，試驗組中G-17水平較對照組明顯升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CAG患者治療后PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平比較[M(P25,P75)]

3 討 論

課題組近10余年來一直致力于中醫(yī)藥防治CAG的研究，所研制的益胃消瘀顆粒臨床療效確切，該方藥經(jīng)過了二次優(yōu)化、工藝改進及質(zhì)量提升[6,13-14]。近期系列研究證實，益胃消瘀顆?？赏ㄟ^抑制炎癥介質(zhì)、調(diào)控NKX6.3-Cdx2-Sox2-BMP4等通路抑制CAG大鼠模型胃黏膜萎縮及腸化，初步發(fā)現(xiàn)益胃消瘀顆?？商岣叽笫驪GⅠ水平[15-17]。此外，課題組還發(fā)現(xiàn)，與胃復(fù)春對比，益胃消瘀顆粒可明顯修復(fù)經(jīng)他莫昔芬誘導(dǎo)的解痙多肽表達化生(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM)小鼠胃黏膜[18]。那么，臨床上益胃消瘀顆粒對CAG患者血清胃功能的影響究竟是怎樣的呢？為了研究這一臨床問題，課題組設(shè)計了隨機對照雙盲雙模擬臨床試驗。

PGⅠ、PGⅡ為PG的兩種主要類型，PGⅠ主要由胃底體的胃底腺主細(xì)胞分泌；而胃內(nèi)及遠(yuǎn)端十二指腸黏膜所有腺體均可分泌PGⅡ。血清PGⅠ下降主要由于胃黏膜分泌功能的破壞，如CAG患者胃內(nèi)主細(xì)胞被幽門腺取代所致[19]。PGR作為PGⅠ、PGⅡ的比值被視為CAG的生物學(xué)標(biāo)志物，PGR與萎縮程度呈負(fù)相關(guān)，即萎縮評分越高，PGR水平越低；伴隨萎縮程度的增加，PGⅡ升高明顯而PGⅠ下降導(dǎo)致PGR降低[20]。

此外，既往研究結(jié)果提示種族、年齡、性別、Hp感染均可影響PG水平[21-22]。本研究所納入受試者均為重慶地區(qū)漢族人群中的Hp陰性CAG患者，且兩組之間年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時，納入患者均為CAG輕-中度患者，盡可能避免了選擇偏倚，故兩組之間PG及PGR水平具有可比性。本研究顯示使用益胃消瘀顆粒24周后，試驗組PGⅠ水平較治療前及對照組均明顯升高(P<0.05)，而PGⅡ水平無明顯改變，致PGR水平較對照組明顯升高(P<0.05)。該結(jié)果與課題組在CAG大鼠模型所提示的益胃消瘀顆粒提高PGⅠ水平相一致，間接證實了益胃消瘀顆粒可改善CAG患者胃黏膜萎縮及腸化水平[15]。

G-17主要由胃竇部G細(xì)胞合成和分泌，具有調(diào)節(jié)胃酸分泌及胃黏膜生長的作用。研究發(fā)現(xiàn)高胃泌素血癥是一種重要的癌前病變預(yù)測指標(biāo)，是以胃竇為主的萎縮性胃炎標(biāo)志物[23-24]。但G-17水平改變不僅體現(xiàn)了因胃萎縮所致G細(xì)胞缺失，而且還需排除服用化學(xué)藥物(例如質(zhì)子泵抑制劑)刺激所致[25]，該研究納入患者受試期間排除服用其他藥物可能，故G-17具有可比性。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)不同藥物治療24周后，試驗組患者G-17較治療前未見明顯改變，而對照組經(jīng)胃復(fù)春治療后G-17水平較治療前及試驗組明顯降低(P<0.05)。結(jié)合既往研究證實，G-17低水平往往提示胃竇、胃體同時存在萎縮且萎縮范圍更廣泛[25]。經(jīng)益胃消瘀顆粒治療后并未發(fā)現(xiàn)G-17較治療前明顯升高。研究結(jié)果所提示的益胃消瘀顆粒對G-17表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因，需考慮累及胃底體的O1、C3、C2型胃炎經(jīng)治療后，轉(zhuǎn)化為以胃竇為主的萎縮C1型可能需要更長時間隨訪，才足以影響G-17水平。而服用胃復(fù)春所致的G-17降低還需尋找其他原因，結(jié)合既往研究提示在Hp陰性的CAG患者中，G-17在1～2 pmol/L僅提示胃內(nèi)高泌酸水平，而對照組大部分患者G-17仍在2 pmol/L以上[25]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示益胃消瘀顆?？筛纳艭AG患者血清胃功能水平。但本研究尚存在不足，例如樣本量較小，且因隨訪時間較長存在受試者的失訪、退出等。此外，對于CAG的整體療效仍需結(jié)合胃鏡、病理及臨床癥狀改善情況等其他指標(biāo)進行綜合評估，后續(xù)課題組將對前述指標(biāo)綜合統(tǒng)計后進行系統(tǒng)報道，并將受試患者的相關(guān)指標(biāo)進行遠(yuǎn)期隨訪觀察。