性激素對兩性學(xué)習(xí)記憶能力影響機(jī)制的差異

秦亞涵，潘盈佳 綜述，孫支唐 審校

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030002；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030002)

學(xué)習(xí)記憶能力是大腦高級功能最重要的組成成分，目前認(rèn)為學(xué)習(xí)與記憶的建立主要基于長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)[1]，性激素作為獨(dú)立影響因素參與這一過程[2]。性激素還是調(diào)節(jié)神經(jīng)元增殖分化、突觸形成、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，探索雌激素在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及凋亡中的作用機(jī)制可能是未來探尋其與腦疾病關(guān)系的一個(gè)新方向?，F(xiàn)有的研究集中于單獨(dú)對雌雄激素進(jìn)行研究，不利于橫向比對性激素對學(xué)習(xí)記憶的影響。本文綜合目前的研究進(jìn)展，從學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵步驟入手，分別對比了兩性激素對神經(jīng)元、突觸可塑性和膠質(zhì)細(xì)胞的作用機(jī)制，總結(jié)出學(xué)習(xí)記憶能力的性別差異，并提出了目前研究中存在的問題和以后的改進(jìn)方向，以期推進(jìn)本領(lǐng)域研究發(fā)展。

1 性激素對神經(jīng)元的保護(hù)作用

性激素是類固醇激素，有大量數(shù)據(jù)顯示雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用[3]。雌二醇 (E2)通過結(jié)合雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPER 30或GPER 1)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[4]。神經(jīng)元衍生雌二醇(NDE2)由雄激素前體在芳香化酶的作用下而合成，該酶位于男女大腦神經(jīng)元的突觸和突觸前終末[5]。LU 等[5]證明NDE2對LTP的正常表達(dá)、突觸可塑性及男女大腦的認(rèn)知功能都必不可少。在男性神經(jīng)系統(tǒng)中，睪酮可以通過腦芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素[6]，通過雌激素受體(ER)來介導(dǎo)信號傳遞；也可以通過其非芳香性代謝物二氫睪酮(DHT)激活雄激素受體(AR)[7]。這就使得雄激素和雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用既存在交叉又存在不同。需要注意的是，雖然兩者可有相似的作用結(jié)果，由于激素受體類型和分布濃度的差異，它們的作用途徑有著很大不同。

1.1性激素的抗神經(jīng)細(xì)胞損傷作用 軸突損傷會(huì)導(dǎo)致大鼠的認(rèn)知和記憶功能下降，性激素可減緩軸突損傷并促進(jìn)軸突再生。XIA等[8]發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/CDK5/Tau通路促進(jìn)軸突再生及改善軸突功能，高劑量雌激素治療顯著改善了軸突纖維損傷狀況，并促進(jìn)了軸突再生經(jīng)典標(biāo)志物——神經(jīng)絲蛋白200的表達(dá)。而雄激素軸突保護(hù)作用的機(jī)制可能為通過促進(jìn)熱休克蛋白釋放來減弱應(yīng)激反應(yīng)。FARGO等[9]發(fā)現(xiàn)，雄激素治療可減弱倉鼠面神經(jīng)軸突變性術(shù)后突觸剝離，使軸突再生率和整體功能恢復(fù)率顯著增加。雖然這些研究推斷雄激素可減輕軸突損傷，但雄激素是否在神經(jīng)退行性疾病中具有同樣的保護(hù)作用尚不清楚[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以活化蛋白激酶通路PI3K/AKT,抑制促凋亡蛋白Bax表達(dá)，增加促細(xì)胞存活因子Bcl-2的表達(dá)從而促進(jìn)神經(jīng)元存活[11]。雄激素在腦缺血中的神經(jīng)保護(hù)作用也與PI3K/Akt信號通路有關(guān)，該通路通過上調(diào)抗凋亡成分(如Bcl-2和Bcl-xL)改善神經(jīng)元存活率。雄激素還通過AR依賴性信號級聯(lián)反應(yīng)刺激絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(MAPK/ERK)途徑，抑制促凋亡蛋白Bad的磷酸化，減少細(xì)胞凋亡[12]。此外，CHOI等[13]的研究表明，雌激素可通過其在腦中的代謝產(chǎn)物4-OH-E1下調(diào)p53促凋亡基因表達(dá)，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力保護(hù)神經(jīng)元[14]。而采用雄激素替代治療方法后，相關(guān)SOD的基因表達(dá)并無明顯改變[15]。

1.2性激素對炎性反應(yīng)的抑制作用 多發(fā)性硬化、阿爾茲海默病(AD)和帕金森病等疾病均與大腦慢性炎癥關(guān)系密切[16]，炎性反應(yīng)對學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能有負(fù)面作用。在雌性動(dòng)物腦內(nèi)，E2可激動(dòng)ERα，通過作用于核因子-κB抑制脂多糖(LPS)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，抑制促炎分子的表達(dá)[7]；E2還可激動(dòng)ERβ，通過降低小鼠海馬組織內(nèi)炎癥因子和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體水平，改善卵巢去勢小鼠的抑郁樣行為[17]。DHT除了可激動(dòng)ERβ產(chǎn)生作用外，還可通過抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)和NO合成酶的表達(dá)，顯著抑制PGE2和NO的產(chǎn)生；抑制LPS所誘發(fā)的促炎因子釋放，從而避免激活的小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[18]。

1.3性激素的神經(jīng)營養(yǎng)作用 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)通過增加突觸連接和神經(jīng)可塑性[19]，在記憶建立過程中起著關(guān)鍵作用[20-21]。BDNF和神經(jīng)生長因子(NGF)可營養(yǎng)膽堿能神經(jīng)元,減少AD發(fā)生。現(xiàn)在人們一致認(rèn)為，雌激素通過以下4種不同的機(jī)制調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)：(1)直接誘導(dǎo)BDNF表達(dá)；(2)對BDNF啟動(dòng)子進(jìn)行表觀遺傳學(xué)修飾；(3)調(diào)節(jié)主要轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的活性；(4)通過神經(jīng)元間活動(dòng)間接控制BDNF表達(dá)[20]。E2與NGF具有相同的受體，這表明中樞膽堿能神經(jīng)元存活、分化以及再生依賴于NGF和E2雙重調(diào)節(jié)[22]。對于雄激素而言，腦組織NGF的表達(dá)可因雄激素干預(yù)而增加[23]。睪酮既可通過激動(dòng)AR又可通過激動(dòng)ER影響大腦中的BDNF水平，低劑量的睪酮增加了紋狀體中的總BDNF，而高劑量增加了海馬體中的總BDNF,二者都對空間記憶能力有積極影響。值得注意的是，睪酮和BDNF表達(dá)之間的信號通路可能隨著年齡的增長而退化[24]。

1.4性激素通過鈣離子介導(dǎo)的作用 細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷會(huì)造成線粒體損傷。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體鈣失調(diào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元樹突亞致死性萎縮，是慢性神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[25]。于向沉[26]發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物的大腦中，E2通過激活皮質(zhì)神經(jīng)元和海馬的L型電壓門控鈣通道，促使Ca2+快速內(nèi)流，進(jìn)一步激活Src/ERK/CREB/Bcl2信號級聯(lián)通路來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)作用。E2還能通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，顯著降低神經(jīng)元內(nèi)游離Ca2+濃度，進(jìn)而減輕NMDA所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷所引起的神經(jīng)毒性[27]。特定的雌激素受體調(diào)節(jié)分子還能控制線粒體Ca2+的流出，調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈酶的磷酸化作用[28]。然而，雄激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的影響研究較少。CARTERI等[15]的研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)后短期補(bǔ)充睪酮可以維持正常的線粒體Ca2+正常轉(zhuǎn)運(yùn)，減少細(xì)胞凋亡。

1.5性激素的抗氧化作用 大腦脂質(zhì)含量豐富，對能量需求高但抗氧化能力弱，因此更易受到過度氧化的損害，腦氧化損傷與阿爾茲海默病、帕金森病等密切相關(guān)[29]，對認(rèn)知和記憶有著不容小覷的負(fù)面影響。大量研究表明，雌性大鼠比雄性大鼠有著更強(qiáng)的維持體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的能力[30]。在線粒體中，雌激素通過mERα、mERβ活化MAPK和NF-κB信號通路，促進(jìn)線粒體超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶1基因的表達(dá)，減少活性氧的產(chǎn)生[28]。E2和雌酮還能夠通過提高線粒體膜電位(MMP)、ATP水平，以及增加基礎(chǔ)呼吸和MnSOD活性來改善原代神經(jīng)元培養(yǎng)物和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的生物能量和抗氧化防御[31]。睪丸激素也有改善線粒體功能的作用，其機(jī)制可能為睪酮能誘導(dǎo)線粒體膜電位降低，增加抗氧化酶的活性和表達(dá)，以及增強(qiáng)2個(gè)大腦區(qū)域中線粒體呼吸復(fù)合物活動(dòng)[32]。此外，雄激素還可通過減少脂質(zhì)過氧化物的生成，增加缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的表達(dá)，提高抗氧化能力等機(jī)制抑制缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[30]。

2 性激素對突觸傳遞的影響

2.1性激素在LTP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各環(huán)節(jié)中的性別差異 E2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體分子機(jī)制現(xiàn)仍未可知，但其中一些環(huán)節(jié)雌雄激素表現(xiàn)出的差異已有跡可循。OBERLANDER 等[33]發(fā)現(xiàn)雌性和雄性分別以不同的機(jī)制增加突觸前谷氨酸的釋放概率和突觸后膜對谷氨酸的敏感性，從而對突觸傳遞產(chǎn)生不同的影響。在雌性體內(nèi)，E2通過ERβ增加突觸前谷氨酸釋放概率，通過GPER 1增加突觸后對谷氨酸的敏感性；而在雄性體內(nèi)，E2通過ERα增加谷氨酸釋放概率，通過ERβ增加谷氨酸敏感性。 此外，蛋白磷酸化酶A(PKA)、MAPK、Rho激酶(ROCK)、酪氨酸蛋白激酶(Src)和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是參與LTP的5種關(guān)鍵激酶。測試PKA抑制如何影響LTP的實(shí)驗(yàn)表明，盡管兩性間高頻刺激誘導(dǎo)和配對誘導(dǎo)的LTP大小相同，但PKA僅在雌二醇誘導(dǎo)的突觸增強(qiáng)中為必需的激酶，對雄性來說PKA并不必要[37]。MAPK、Src和ROCK都是啟動(dòng)所必需的分子，CaMKⅡ是兩性表達(dá)這些分子和維持突觸增強(qiáng)的必要條件[34]。E2誘導(dǎo)的突觸增強(qiáng)需要L型鈣通道和內(nèi)源鈣釋放2條途徑的鈣源，而雄性只需要兩條途徑之一則足以產(chǎn)生等量效應(yīng)[35]。雖然在分子信號方面存在性別差異，但不同機(jī)制在男性和女性中匯聚到的功能端點(diǎn)是相同的[34]。總之，傳導(dǎo)通路的差異并未造成LTP實(shí)質(zhì)性結(jié)果的改變，傳導(dǎo)機(jī)制的差異不是影響男女學(xué)習(xí)記憶能力的因素。

2.2LTP通路閾值在兩性的差異 LE等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動(dòng)物中，青春期前的雌性能迅速編碼空間信息并表達(dá)低閾值LTP，在兩個(gè)空間記憶任務(wù)中表現(xiàn)出超強(qiáng)的記憶力，而雄性卻未能學(xué)會(huì)這些任務(wù)。青春期后這種記憶差異現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)，雄鼠表現(xiàn)出較低的LTP閾值且較快地完成記憶任務(wù)，雌鼠表現(xiàn)出更高的LTP閾值。CORNELL等[37]認(rèn)為青春期前隨著年齡的增加，ERα表達(dá)增加，女性不同的LTP閾值導(dǎo)致了女性在信息加工和學(xué)習(xí)記憶特征方面的性別差異。TANAKA等[38]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期后隨著年齡的增長，ERα丟失，ERα/ERβ相對比值減少，雌性開始出現(xiàn)記憶力減退癥狀。以上研究提示，青春期雌性LTP閾值增高可能是ERα/ERβ比值相對減少所致，其具體機(jī)制仍有待研究。雄性青春期LTP功能增強(qiáng)的原因不涉及這些機(jī)制。

2.3性激素促進(jìn)樹突棘的建立 使用雌激素、雌激素受體激動(dòng)劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的急性治療可促進(jìn)成年海馬腦片的LTP，影響CA1錐體神經(jīng)元樹突棘的數(shù)目和形狀，降低海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的棘密度。在海馬體介導(dǎo)的恐懼調(diào)節(jié)范式中，ER基因敲除的雄性也表現(xiàn)出記憶障礙[38]，以上實(shí)驗(yàn)表明激動(dòng)雌激素受體能夠促進(jìn)突觸的建立。睪丸切除術(shù)后，圣基茨和黑臉猴多達(dá)40%的棘突觸體積密度喪失[39]?；谛韵偾谐虳HT補(bǔ)充的雄激素不敏感大鼠的研究表明，AR介導(dǎo)維持CA1區(qū)和前額皮質(zhì)正常脊柱突觸密度，并增加海馬腦片的CA3樹突棘[7]。隨后，研究表明雄激素替代可恢復(fù)雄性海馬在手術(shù)性腺切除術(shù)后降低的棘突觸密度，用睪酮治療的去卵巢雌性大鼠也報(bào)道了類似的效果[39]。越來越多的證據(jù)表明，海馬神經(jīng)元能合成雌激素和雄激素。E2、睪酮、DHT和皮質(zhì)酮的海馬水平為5～15 nmol/L，這些激素水平足以調(diào)節(jié)突觸可塑性[40]。但在對壓力刺激做出反應(yīng)時(shí)，與雌性相比，雄性表現(xiàn)出更高的海馬CA1樹突棘密度[39]，說明盡管雄性和雌性大鼠CA1突觸對睪酮的反應(yīng)性質(zhì)相似，其潛在機(jī)制很可能并不相同。

3 性激素對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響

3.1性激素對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié) 小膠質(zhì)細(xì)胞是一類通過免疫保護(hù)，調(diào)控突觸連接，促進(jìn)組織修復(fù)和營養(yǎng)交換來維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞。雌激素通過減輕炎性反應(yīng)，維持線粒體存活，促進(jìn)Aβ肽的去除及調(diào)控增殖等機(jī)制調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)，使其發(fā)揮預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的功能[41]。此外，從成年小鼠中分離出的小膠質(zhì)細(xì)胞具有不同的性別特性和功能。在健康幼鼠中，雄性小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)了更多的炎癥生物標(biāo)志物，而雌性小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)了更多神經(jīng)保護(hù)表型。隨著年齡的增長，雌性大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活程度要高于年齡相當(dāng)?shù)男坌?，證明性別對AD的發(fā)展有一定的影響[41]。此外，GPR30在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)和功能。 PAN等[42]發(fā)現(xiàn)GPR30激動(dòng)劑G1能改善雌性大鼠的記憶功能，其拮抗劑G15抑制雌性大鼠的記憶功能；急性腦損傷后女性神經(jīng)功能的恢復(fù)好于男性，進(jìn)一步佐證GPR30與認(rèn)知功能有關(guān)。YANG等[18]證明，DHT改善了小鼠因LPS所致的空間和學(xué)習(xí)障礙。DHT通過抑制LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎癥因子的釋放，從而保護(hù)SH-SY5Y神經(jīng)元免受活化小膠質(zhì)細(xì)胞所致的炎癥損傷[43]。這些發(fā)現(xiàn)表明，雌激素和雄激素替代療法可能是一可以改善神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的認(rèn)知和行為功能的治療策略。

3.2性激素對少突膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié) 少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘細(xì)胞，對神經(jīng)回路的形成起著至關(guān)重要的作用[41]。髓鞘是脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的一種基本細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其能顯著提高神經(jīng)的信息處理速度和能量利用效率[44]，動(dòng)態(tài)髓鞘的形成伴隨著大腦成熟和學(xué)習(xí)活動(dòng)的全程。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖和分化有助于運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和獲取新的運(yùn)動(dòng)技能[43]，ER信號能增強(qiáng)髓鞘相關(guān)基因表達(dá)[43]。雖然類固醇激素對兩性髓鞘都必不可少，但睪酮和雌二醇在不同發(fā)育階段會(huì)男性和女性大腦產(chǎn)生的不同影響；PATEL等[45]認(rèn)為這與年齡及不同大腦結(jié)構(gòu)對激素影響的敏感性和反應(yīng)性存在性別差異有關(guān)。YANG等[46]發(fā)現(xiàn)，在中青年Long-Evans大鼠的腦白質(zhì)體積、有髓纖維體積和髓磷脂體積方面存在性別差異；雄性幼鼠的腦白質(zhì)中髓鞘的體積、有髓神經(jīng)纖維的體積和腦白質(zhì)體積均顯著大于雌性幼鼠。然而，中年大鼠的情況與之相反。雄性大鼠腦白質(zhì)內(nèi)有髓纖維總長度的年齡相關(guān)變化和腦白質(zhì)體積明顯高于雌性大鼠。上述結(jié)果為神經(jīng)退行性疾病中白質(zhì)變化的相關(guān)研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

3.3性激素對星型膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié) 星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物大腦中含量最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞[47]，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞、代謝物和活性氧，參與多種神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝性疾病的過程[41]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是雌激素的靶點(diǎn)，同時(shí)表達(dá)ERα和ERβ，GPR30激動(dòng)劑G1被證明可以防止活性星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失，促進(jìn)芳香化酶和腦源性E2水平顯著提高，提高認(rèn)知功能[48]。性激素對星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響是多方面的，E2能抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤壞死因子α、血管緊張素原、白細(xì)胞介素6等炎癥因子引起的炎性損傷[47]。WANG等[49]在去卵巢的雌性前腦神經(jīng)元特異性芳香化酶敲除的雌性小鼠中發(fā)現(xiàn)其星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生了活化和芳構(gòu)化，其海馬E2水平降低，認(rèn)知功能障礙加重。在完整的雄性小鼠身上也觀察到類似的結(jié)果。雌激素對星形膠質(zhì)細(xì)胞的一些影響存在兩性異形。例如，E2能刺激星型膠質(zhì)細(xì)胞提高胞質(zhì)Ca2+水平，但是這種刺激對雄性的影響較小。此外，E2僅增加成年女性星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞膜上ERα的數(shù)量[47]。這些結(jié)果支持星形膠質(zhì)細(xì)胞以兩性異形的方式對激素做出反應(yīng)的假設(shè)。

4 結(jié) 論

性激素的作用涉及腦中多種多樣的功能，包括神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用、調(diào)節(jié)突觸可塑性、LTP、學(xué)習(xí)記憶、損傷誘導(dǎo)的反應(yīng)性膠質(zhì)增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞表型等。盡管在闡明大腦中性激素的作用方面取得了這些顯著的進(jìn)展，但在學(xué)習(xí)記憶機(jī)制領(lǐng)域仍有許多問題需要進(jìn)一步研究。突觸間信息的傳遞方面，雌激素和雄激素對突觸的建立作用顯著，它們可經(jīng)腦內(nèi)轉(zhuǎn)化變?yōu)橄嗤潴wE2作用于雌激素受體，然而卻又以不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制產(chǎn)生不同效應(yīng)；雄激素還可以作用于AR，而其產(chǎn)生的效應(yīng)又可以被E2 R通路替代。有關(guān)E2在大腦中對突觸可塑性的作用，存在著相互矛盾的報(bào)道。但可以確定的是，性激素對學(xué)習(xí)記憶能力的發(fā)揮和增強(qiáng)有著激素性別依賴性和年齡依賴性。因此，未來關(guān)于E2在大腦中的作用和功能的研究應(yīng)同時(shí)包括兩性，并盡可能進(jìn)行直接比較，以便更好地闡明E2在學(xué)習(xí)記憶能力中的作用和作用的性別差異。另外，性激素缺乏與認(rèn)知障礙疾病之間的緊密聯(lián)系也推動(dòng)了激素替代療法應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女和AD患者的研究。未來的研究還應(yīng)包括雄激素功能調(diào)節(jié)劑的使用，因?yàn)樾坌约に丶捌溲苌锿ㄟ^不同方式加速神經(jīng)退行性進(jìn)程。只有更好地了解這些因素，才能設(shè)計(jì)出個(gè)性化的預(yù)防策略和治療方法，以應(yīng)對人口老齡化背景下認(rèn)知功能障礙性疾病患病率不斷上漲的困境。