新型抗腫瘤藥物藥品不良反應(yīng)及危險因素分析*

陳春燕，單慧亭，伊力亞斯·買買提艾力，朱青梅，趙海霞，熊代琴△

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830054）

近年來，以小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體為代表的新型抗腫瘤藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，為腫瘤的藥物治療帶來了新方法［1］。但新型抗腫瘤藥物上市時間較短，且上市前的臨床研究局限性較多，如受試者篩選嚴(yán)格、樣本量有限、觀察周期較短等［2］，故上市后的使用安全性監(jiān)測十分重要。本研究中回顧性分析了某三甲醫(yī)院上報的新型抗腫瘤藥物的藥品不良反應(yīng)（ADR），并對使用利妥昔單抗致ADR患者應(yīng)用傾向性評分1∶2匹配對照組，通過Logistic回歸分析識別相關(guān)危險因素，為新型抗腫瘤藥物的安全應(yīng)用提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）收集某三甲醫(yī)院2020年1月至2021年12月使用新型抗腫瘤藥物致ADR的評價結(jié)果為肯定、很可能和可能等級的有效報告151份，涉及患者151例。收集同期使用利妥昔單抗、原發(fā)疾病為血液系統(tǒng)腫瘤的患者854例作為對照。

1.2 方法

回顧性分析：對151例新型抗腫瘤藥物致ADR的患者按性別、年齡、原發(fā)疾病、給藥途徑、ADR表現(xiàn)及累及系統(tǒng)、ADR發(fā)生及轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計與分析。

危險因素分析：統(tǒng)計使用利妥昔單抗發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR患者的相關(guān)信息，分析ADR發(fā)生的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。單因素分析中，計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗；多因素分析中，采用二元Logistic回歸分析法進行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

151例 患 者 中，男88例（58.28%），女63例（41.72%），男女比為1.40∶1；年齡6～85歲，平均（56.81±18.19）歲；≥70歲人群占比最高，共39例（25.83%）。詳見表1。

表1 新型抗腫瘤藥物致ADR患者的性別與年齡分布（n=151）Tab.1 Sex and age distribution of patients with ADR induced by novel antitumor drugs（n=151）

2.2 新型抗腫瘤藥物使用情況

151例患者的原患疾病見表2。給藥途徑中，靜脈給藥102例（67.55%），口服給藥35例（23.18%），皮下注射10例（6.62%），胸腔灌注4例（2.65%）。超藥品說明書用藥以超適應(yīng)證及超給藥途徑為主，共32例（21.19%），詳見表3。

表2 新型抗腫瘤藥物致ADR患者的原患疾?。╪=151）Tab.2 Primary diseases of patients with ADR induced by novel antitumor drugs（n=151）

表3 新型抗腫瘤藥物超藥品說明書使用情況Tab.3 Off-label drug use of novel antitumor drugs

2.3 新型抗腫瘤藥物分類

根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》中對新型抗腫瘤藥物的分類，151例ADR中，使用小分子靶向藥物81例，涉及9種新型抗腫瘤藥物；大分子單克隆抗體70例，涉及15種新型抗腫瘤藥物。其中，利妥昔單抗致ADR例數(shù)最多，共45例（29.80%）。詳見表4。

表4 新型抗腫瘤藥物分類（n=151）Tab.4 Classification of novel antitumor drugs（n=151）

2.4 利妥昔單抗致ADR及臨床表現(xiàn)

151例ADR中，利妥昔單抗致ADR 45例（78例次），位居新型抗腫瘤藥物致ADR第1位，ADR臨床表現(xiàn)以寒戰(zhàn)（24例次）、發(fā)熱（16例次）居多，其次分別為皮疹（9例次）、瘙癢（5例次）、胸悶（4例次）、氣短（4例次）、肝功能異常（4例次）、頭痛（3例次）、惡心（2例次）、骨髓抑制（2例次）、呼吸困難（1例次）、心悸（1例次）、血壓升高（1例次）、抽搐（1例次）、腹痛（1例次）。部分患者ADR涉及多個臨床表現(xiàn)，故ADR臨床表現(xiàn)例次數(shù)多于ADR例數(shù)。

2.5 利妥昔單抗致ADR危險因素分析

45例使用利妥昔單抗致ADR患者的原發(fā)疾病均為血液系統(tǒng)腫瘤。為避免患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對結(jié)果的影響，在使用利妥昔單抗未發(fā)生ADR的人群中，以1∶2的比例對患者的性別、年齡、BMI進行匹配，卡鉗值設(shè)定為0.10，獲得對照組90例。

采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析，對患者的過敏史，用藥前淋巴細(xì)胞水平、粒細(xì)胞水平，是否預(yù)防用藥，是否聯(lián)用其他抗腫瘤藥物，是否首次使用藥物6個因素進行分析。結(jié)果見表5。

表5 利妥昔單抗致ADR單因素分析［例（%）］Tab.5 Univariate analysis of ADR induced by rituximab［case（%）］

可見，用藥前淋巴細(xì)胞水平高、粒細(xì)胞水平低及預(yù)防用藥均有顯著差異（P＜0.05），提示為使用利妥昔單抗致ADR的危險因素。選取單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果見表6?？梢?，用藥前淋巴細(xì)胞水平高［RR=9.24，95%CI（3.21，26.61），P=0.00］是使用利妥昔單抗致ADR的危險因素。

表6 利妥昔單抗致ADR多因素回歸分析Tab.6 Logistic multivariate regression analysis of ADR induced by rituximab

2.6 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

151例患者中，ADR累及系統(tǒng)/器官主要涉及皮膚黏膜（85例次，36.17%），其次為全身性損害（59例次，25.11%）等。臨床表現(xiàn)主要包括皮疹（46例次）、發(fā)熱（32例次）、瘙癢（25例次）、寒戰(zhàn)（25例次）等。部分患者ADR的臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)，故ADR臨床表現(xiàn)例次數(shù)多于ADR例數(shù)。詳見表7。

表7 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)（n=235）Tab.7 Systems/organs involved in ADR and the clinical manifestations of ADR（n=235）

2.7 ADR發(fā)生與轉(zhuǎn)歸時間分布

151例患者中，使用注射劑型116例（76.82%），口服劑型35例（23.18%）。ADR最早發(fā)生于首次用藥5 min內(nèi)，最遲發(fā)生在用藥后第16天。129例（85.43%）發(fā)生在用藥7 d內(nèi)。130例（86.09%）患者可在7 d內(nèi)轉(zhuǎn)歸。詳見表8。

表8 新型抗腫瘤藥物致ADR的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸時間分布（例，n=151）Tab.8 Time distribution of occurrence and outcome of ADR indued by novel antitumor drugs（case，n=151）

2.8 ADR程度分級及轉(zhuǎn)歸

151例患者中，嚴(yán)重ADR 15例次，新的ADR 6例次。所有ADR經(jīng)停藥和對癥治療后，好轉(zhuǎn)132例，痊愈19例，無死亡病例。新的和嚴(yán)重ADR分布及臨床表現(xiàn)見表9。

表9 新的和嚴(yán)重ADR分布及臨床表現(xiàn)Tab.9 Distribution of new and severe ADR and their clinical manifestations

3 討論

3.1 ADR與年齡、性別的關(guān)系

腫瘤發(fā)病情況存在顯著的性別差異，男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性［3］。本研究中使用新型抗腫瘤藥物致ADR的患者中，男女比例為1.40∶1，與腫瘤發(fā)病的性別差異一致。新型抗腫瘤藥物致ADR可出現(xiàn)在任何年齡，多見于老年患者。本研究中ADR高發(fā)年齡為≥70歲，這可能與老年患者身體機能下降、臟器功能衰退等因素有關(guān)。故在制訂化療方案時，應(yīng)充分考慮患者的性別和年齡因素，加強用藥安全監(jiān)護。

3.2 ADR與原患疾病及超藥品說明書使用情況

151例患者中，原患疾病為血液系統(tǒng)腫瘤的比例最高，其次為消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)腫瘤。近年來，非霍奇金淋巴瘤、白血病等血液系統(tǒng)腫瘤及肝癌、肺癌等發(fā)病率呈逐年增長趨勢，新型抗腫瘤藥物的用量也隨之逐漸增加，其致ADR的比例也在逐漸升高［4］。因腫瘤治療的特殊性，抗腫瘤藥物的超藥品說明書使用較常見。151例患者中，有超藥品說明書用藥32例。14例為超給藥途徑用藥，其中硼替佐米10例，重組人血管內(nèi)皮抑制素4例。國產(chǎn)硼替佐米（昕泰）給藥途徑只有靜脈注射，進口硼替佐米（萬珂）可皮下注射，故臨床醫(yī)師常采用皮下注射。國產(chǎn)硼替佐米（昕泰）皮下注射的安全性尚不明確，國內(nèi)僅有少數(shù)小樣本研究［5］，超給藥途徑使用帶來的醫(yī)療風(fēng)險不容忽視。重組人血管內(nèi)皮抑制素的灌注療法已有較多循證支持，如《中國腫瘤熱療臨床應(yīng)用指南（2017.V 1.1）》中推薦體腔灌注熱療用于晚期惡性腫瘤伴發(fā)的胸腔、腹腔積液［6］。18例均為超適應(yīng)證用藥，以使用例次較多的沙利度胺為例，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》指出，沙利度胺可用于初治及難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤，用于骨髓增生異常綜合征也被相關(guān)診療指南［7］收錄，循證證據(jù)級別較高。但超藥品說明書用藥不受法律保護，風(fēng)險較高，使用時應(yīng)在患者知情同意的情況下，做到有據(jù)可依、有章可循。

3.3 利妥昔單抗致ADR的因素分析

151份ADR報告中，利妥昔單抗致ADR的例次數(shù)居首位，與臨床使用量多有關(guān)。利妥昔單抗的ADR臨床表現(xiàn)以寒戰(zhàn)、發(fā)熱等超敏反應(yīng)為主，其余還包括皮疹、瘙癢、呼吸困難等。本研究中的多因素Logistic回歸分析顯示，用藥前淋巴細(xì)胞水平高的風(fēng)險比（RR）為9.24，回歸系數(shù)為2.22，提示淋巴細(xì)胞水平高于正常值的患者更易發(fā)生ADR。淋巴細(xì)胞水平升高是利妥昔單抗致ADR的危險因素，與利妥昔單抗致ADR多以超敏反應(yīng)為主有關(guān)，與劉思源等［8］的研究結(jié)果一致。僅45例利妥昔單抗致ADR，是否可通過淋巴細(xì)胞水平作為預(yù)測利妥昔單抗致ADR的潛在因素，仍需大樣本研究論證。另外，利妥昔單抗致ADR有80%發(fā)生于首次用藥，藥品說明書中提示“輸注反應(yīng)主要在首次使用時發(fā)生”。使用利妥昔單抗未致ADR患者中，96.67%均給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等預(yù)防用藥。故在使用利妥昔單抗前，尤其是首次用藥時，需積極給予預(yù)防用藥，并關(guān)注患者用藥前的淋巴細(xì)胞水平；輸注藥物過程中合理控制滴速，密切監(jiān)護患者的生命體征，一旦出現(xiàn)ADR需及時采取措施。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官

151例患者中，累及系統(tǒng)/器官以皮膚黏膜居多，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，易被醫(yī)護人員及患者發(fā)現(xiàn)，上報例次數(shù)較多。新型抗腫瘤藥物致皮膚ADR較常見，主要是由于皮膚組織存在血管內(nèi)皮生長因子受體及表皮生長因子受體等藥物作用靶點［9］。ADR中全身性損害以發(fā)熱、寒戰(zhàn)較多，與單抗類抗腫瘤藥物占比高有關(guān)。其作用機制可能與使用單抗類抗腫瘤藥物后，抗體-抗原相互作用導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放、炎性因子增加有關(guān)，更易引起全身性ADR［10］。

3.5 ADR的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸

151例ADR主要發(fā)生在用藥7 d內(nèi)。遲發(fā)性ADR 22例，提示在使用新型抗腫瘤藥物治療全程均需關(guān)注ADR，告知患者在用藥中如有不適應(yīng)及時就醫(yī)。發(fā)生ADR的患者在停藥或聯(lián)合對癥治療7 d內(nèi)，大部分均可好轉(zhuǎn)或痊愈。

新型抗腫瘤藥物致ADR多見于老年患者，可累及多個系統(tǒng)/器官，對患者危害較大。部分為新的及嚴(yán)重ADR，臨床使用時應(yīng)做好防治工作。使用利妥昔單抗尤其是淋巴細(xì)胞水平高的患者需加強用藥監(jiān)護，以減少ADR發(fā)生，促進新型抗腫瘤藥物安全、合理使用。