脂質(zhì)體伊立替康治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究進(jìn)展*

米秀芳，丁海櫻，宋俞，童瑩慧，孫嬌，辛文秀，胡燕，方羅△

（1.中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022；2.中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，浙江 杭州 310022）

胰腺癌發(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已是晚期，無法切除，存在轉(zhuǎn)移性病灶，導(dǎo)致臨床治療效果及預(yù)后極差，患者5年生存率（＜8%）遠(yuǎn)低于其他惡性腫瘤［1-2］。目前，胰腺癌的治療手段主要有手術(shù)切除、化學(xué)治療（簡稱化療）、放射治療（簡稱放療）和介入治療等［2-3］。手術(shù)治療是胰腺癌患者獲得治愈和長期生存最有效的方法。行根治性手術(shù)治療的患者多數(shù)仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［4］，化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療基石，但進(jìn)展緩慢。近年來，脂質(zhì)體伊立替康的開發(fā)與上市為胰腺癌的治療提供了新選擇［5］。為此，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，本研究中總結(jié)了胰腺癌的現(xiàn)行化療方案、脂質(zhì)體伊立替康治療胰腺癌的臨床療效及其作用機(jī)制，為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療提供參考。

1 化療方案

1.1 一線化療方案

以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療方案：吉西他濱于1996年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療方案是目前胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。與5-氟尿嘧啶（5-FU）相比，吉西他濱治療的臨床有效率更高（23.8%比4.8%），中位生存期更長（5.65個月比4.41個月），1年生存率更高（18%比2%）［6］。目前，以吉西他濱為基礎(chǔ)的多種方案，包括聯(lián)合卡培他濱［7］、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）［8］、厄洛替尼［9］等，廣泛應(yīng)用于胰腺癌的治療。與單藥吉西他濱相比，吉西他濱聯(lián)合5-FU、伊立替康、奧沙利鉑、培美曲塞等未顯示出明顯的生存改善［8］。

以5-FU為基礎(chǔ)的治療方案：2011年，CONROY等［10］研究發(fā)現(xiàn)，采用FOLFIRIONOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，患者的中位總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.1個月和6.4個月，顯著長于吉西他濱治療組患者的6.8個月和3.3個月；且FOLFIRINOX組的疾病緩解率（ORR）為31.6%，顯著高于吉西他濱組的9.4%，患者生存質(zhì)量更優(yōu)。故FOLFIRINOX方案成為一線治療方案。以5-FU為基礎(chǔ)的治療方案還包括替吉奧，單藥替吉奧在晚期胰腺癌一線治療中的療效不劣于單藥吉西他濱方案，且患者耐受性良好，被廣泛應(yīng)用于亞裔患者［11］。

1.2 脂質(zhì)體伊立替康

胰腺癌的二線治療仍是一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，經(jīng)吉西他濱治療后進(jìn)展的二線方案相對缺乏。一項針對難治復(fù)發(fā)性實體瘤患者Ⅰ期臨床試驗研究中，脂質(zhì)體伊立替康單藥治療3周后，20%的患者實現(xiàn)了部分緩解（PR），包括1例既往吉西他濱治療失敗的胰腺癌患者［12］。一項針對吉西他濱化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗研究中［13］，經(jīng)脂質(zhì)體伊立替康單藥治療后，40例患 者 中 有3例（7.50%）實 現(xiàn)了PR，17例（42.50%）在至少2個周期內(nèi)病情穩(wěn)定（SD），中位OS和PFS分別為5.2個月和2.4個月，表明脂質(zhì)體伊立替康具有潛在的胰腺癌治療價值［13］。

WANG-GILLAM等［14］開展了一項針對以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者療效的全球性多中心Ⅲ期臨床試驗研究（NAPOLI-1），探討了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸方案以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的療效。研究表明，脂質(zhì)體伊立替康單藥治療組的生存優(yōu)勢與5-FU/亞葉酸治療組無顯著差異；但脂質(zhì)體伊立替康與5-FU/亞葉酸聯(lián)合用藥組較5-FU/亞葉酸組具有顯著的生存優(yōu)勢，中位OS分別為6.1個月和4.2個月，中位PFS分別為3.1個月和1.5個月，ORR分別為16%和1%。亞組的結(jié)果表明，無論前期接受吉西他濱單藥還是聯(lián)合用藥方案、是否手術(shù)、抗腫瘤治療療效如何，脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸均可顯著改善患者的生存獲益［15］。NAPOLI-1研究的最終生存分析結(jié)果驗證了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸方案的生存獲益，5-FU/亞葉酸治療組及脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸治療組中分別有20例（13%）和29例（25%）患者獲得1年以上生存期。在獲得長期生存的患者中，脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸治療組生存優(yōu)于5-FU/亞葉酸組，中位OS分別為19.1個月和13.7個月，中位PFS分別為9.9個月和8.1個月，ORR分別為31%和0，疾病控制率（DCR）分別為86%和70%［16-18］。脂質(zhì)體伊立替康已成為第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療前期接受過基于吉西他濱化療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的藥物。

BARZI等［19］開展了一項基于美國電子健康檔案數(shù)據(jù)庫的研究，回顧性分析了脂質(zhì)體伊立替康治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的真實世界特征、治療模式和臨床結(jié)果。研究表明，真實醫(yī)療環(huán)境下患者的特征和給藥模式與臨床試驗存在差異，但脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸方案治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌與NAPOLI-1試驗的療效和安全性相當(dāng)；既往伊立替康治療、基線血清白蛋白水平低于40 g/L和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值大于5，與患者不良預(yù)后有關(guān)。在真實醫(yī)療環(huán)境中，診療實踐時應(yīng)充分評估患者的病理生理狀態(tài)及個體差異，并給予個體化治療方案。

2 作用機(jī)制

2.1 藥物被動靶向定點于腫瘤組織

傳統(tǒng)伊立替康給藥后，原形藥物及活性代謝物SN-38均以活性內(nèi)酯和羧酸鹽2種形式存在，生理pH條件下，活性內(nèi)酯迅速水解失活為羧酸鹽［20-21］。SN-38經(jīng)OATP1B1多肽轉(zhuǎn)運到肝臟被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶滅活為SN-38G［22-23］。臨床前研究表明，伊立替康給藥后迅速從循環(huán)中清除，給藥30 min后僅余2%，其中35%以羧酸鹽形式存在［24］。脂質(zhì)體伊立替康將伊立替康以活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)包封于脂質(zhì)體中，避免被過早激活或失活，給藥24 h后體內(nèi)仍能檢測到23.2%的脂質(zhì)體伊立替康，且并未轉(zhuǎn)化為SN-38或羧酸鹽形式［24］。上市前Ⅰ期［12］和Ⅱ期臨床試驗研究［25］也證實了脂質(zhì)體伊立替康相較傳統(tǒng)制劑具有顯著改善的藥代動力學(xué)特性。此外，伊立替康經(jīng)脂質(zhì)體包封后通過腫瘤組織對納米遞藥體系的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）實現(xiàn)被動靶向性，脂質(zhì)體伊立替康靶向沉積在胰腺癌組織中持續(xù)釋放，并轉(zhuǎn)化為SN-38，且腫瘤組織內(nèi)伊立替康及SN-38水平顯著升高。EPR效應(yīng)是由于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞呈不規(guī)則不連續(xù)性，并帶有大量孔洞，通透性增加。當(dāng)納米藥物隨血液循環(huán)到達(dá)腫瘤血管時，納米藥物可透過間隙進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，同時由于腫瘤組織淋巴管功能缺陷，細(xì)胞外液難以經(jīng)淋巴回流至循環(huán)，導(dǎo)致納米藥物蓄積于微環(huán)境［26-28］。這種獨特的病理生理特點使納米藥物能被動積聚在腫瘤組織中，在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)釋放包載的化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，即使以常規(guī)伊立替康制劑1/5的劑量給藥，脂質(zhì)體伊立替康仍可取得與其類似的腫瘤內(nèi)SN-38暴露［29］，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤療效和更低的毒性作用。

2.2 促使腫瘤血管正?；?/h3>

血管正常化是指通過抑制腫瘤過度血管新生，減少未成熟血管，糾正腫瘤內(nèi)血管快速生成導(dǎo)致的灌注體系紊亂［30］。正?；难芟到y(tǒng)可增加藥物的瘤內(nèi)遞送。VERREAULT等［31］研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康、多柔比星和長春新堿的脂質(zhì)體劑型均可顯著抑制腫瘤生長，抑制腫瘤血管系統(tǒng)，脂質(zhì)體伊立替康作用最顯著，血管形態(tài)更成熟、分布更均勻。BAKER等［32］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組（生理鹽水）相比，脂質(zhì)體伊立替康治療組小鼠腫瘤細(xì)胞密度和內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量均降低，血管功能和缺氧現(xiàn)象均改善，瘤內(nèi)5-FU和多柔比星的累積均顯著增加，相關(guān)作用機(jī)制可能與下調(diào)促血管生成因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和白細(xì)胞介素8，上調(diào)抗血管生成因子金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）可促進(jìn)血管正常化相關(guān)。

2.3 改善腫瘤組織缺氧微環(huán)境

缺氧與胰腺癌的侵襲性、耐藥性和不良預(yù)后有關(guān)［33］，極度缺氧是胰腺癌微環(huán)境的重要特性［34］。胰腺星形細(xì)胞激活導(dǎo)致的過度細(xì)胞外基質(zhì)沉積和纖維化，加上胰腺癌間質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不斷增殖，造成胰腺癌血管和淋巴管的受壓和扭曲，導(dǎo)致缺氧［35］，缺氧會進(jìn)一步激活胰腺星形細(xì)胞，持續(xù)纖維化［36］。纖維化基質(zhì)損害藥物從血液向腫瘤細(xì)胞的遞送，影響胰腺癌的化療療效。此外，缺氧還通過增加胰腺癌細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤血管生成、多藥耐藥性1基因表達(dá)，增加藥物外排蛋白P-糖蛋白（P-gp）分泌等途徑直接誘導(dǎo)胰腺癌耐藥［33，37］。BAKER等［32］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組（生理鹽水）小鼠相比，脂質(zhì)體伊立替康可降低人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29腫瘤中的缺氧水平，脂質(zhì)體伊立替康治療后小鼠的再氧合更好，低氧活細(xì)胞數(shù)量和瘤內(nèi)低氧細(xì)胞區(qū)域明顯減少。VENTURA等［38］研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體伊立替康可改善腫瘤組織缺氧，尤其在高度缺氧的胰腺癌腫瘤模型中具有更顯著的效果，且在明顯抑制腫瘤體積前即可檢測到缺氧的改善?？梢?，缺氧調(diào)節(jié)可能是脂質(zhì)體伊立替康治療胰腺癌的作用機(jī)制之一。

3 展望

受限于藥物選擇及臨床療效，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者面臨OS短、生存質(zhì)量低的治療困境。伊立替康作為具有廣譜抗腫瘤活性的細(xì)胞毒性藥物，是既往接受過吉西他濱治療患者的一種選擇。脂質(zhì)體伊立替康通過納米遞藥系統(tǒng)將活性藥物包封于納米載體中，通過增加穩(wěn)定性、延長循環(huán)半衰期、被動靶向于腫瘤組織、減少正常組織分布等優(yōu)化了傳統(tǒng)伊立替康制劑的藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)和毒性特征，在減少胰腺癌耐藥、增強(qiáng)療效方面起到了關(guān)鍵作用。脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/四氫葉酸（LV）方案是既往接受過基于吉西他濱化療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一種新的有效的治療方案。

安全性方面，脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸方案最常見的毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、疲勞、腹瀉、惡心嘔吐等。傳統(tǒng)伊立替康制劑毒性與UGT1A1基因多態(tài)性具有顯著關(guān)聯(lián)性，但這種關(guān)聯(lián)性在脂質(zhì)體伊立替康中是否成立，目前尚不明確。脂質(zhì)體伊立替康的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)有限且結(jié)果相互矛盾，UGT1A1基因多態(tài)性的臨床意義未知。目前，藥品說明書推薦了對UGT1A1*28等位基因純合子患者減少劑量使用，這種劑量調(diào)整策略的可行性及其證據(jù)支持尚需進(jìn)一步的研究以指導(dǎo)臨床治療。

脂質(zhì)體伊立替康是轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，顯著改善傳統(tǒng)伊立替康的藥代動力學(xué)特征和生物分布，延長循環(huán)時間，并通過腫瘤細(xì)胞的EPR效應(yīng)增加被動靶向和腫瘤內(nèi)的藥物蓄積，實現(xiàn)靶向腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境的雙重治療策略。脂質(zhì)體伊立替康在胰腺癌中的成功應(yīng)用也推動了其在其他惡性腫瘤中的研究，持續(xù)的臨床試驗和真實世界研究對進(jìn)一步闡明脂質(zhì)體伊立替康在治療惡性腫瘤中的作用至關(guān)重要。