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    中藥緩控釋制劑研究進(jìn)展*

    2023-01-22 04:12:10李偉銘徐保利王培輝
    關(guān)鍵詞:釋藥劑型骨架

    李偉銘 于 強(qiáng) 徐保利 王培輝 姜 黎 趙 森

    (大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科,遼寧 大連 116001)

    緩控釋制劑是指藥物進(jìn)入人體后能緩慢溶解并在體內(nèi)保持血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定的一種劑型。緩控釋制劑以其給藥次數(shù)少、作用時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高、釋藥穩(wěn)定、不良作用小等優(yōu)勢(shì),成為現(xiàn)代藥物制劑研究的熱點(diǎn)[1]。中藥制劑是我國(guó)制劑的優(yōu)勢(shì)所在,同時(shí)由于其有效組分復(fù)雜,制備工藝繁瑣,也是制劑的難點(diǎn)所在。隨著研究者對(duì)緩釋制劑相關(guān)領(lǐng)域認(rèn)知的深入,如何將緩控釋技術(shù)應(yīng)用于成分復(fù)雜的中藥,研制出臨床效果穩(wěn)定的中藥緩控釋制劑,逐漸成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本文結(jié)合目前中藥緩控釋制劑的研究概況,對(duì)中藥緩控釋制劑的歷史沿革、劑型分類、釋藥原理、制備方法及臨床應(yīng)用人群進(jìn)行綜述,以期對(duì)中藥緩控釋制劑深入研究和推廣應(yīng)用提供參考。

    1 歷史沿革

    60 年代初美國(guó)SKF 公司技術(shù)人員受蛋糕上裝飾顆粒的啟發(fā),開(kāi)始了緩釋制劑的研究。90 年代以后,緩控釋制劑的研究越來(lái)越完善,已經(jīng)由最初的以緩釋片劑、顆粒劑為主的定速釋藥系統(tǒng)逐步轉(zhuǎn)化為以納米粒、微囊、脂質(zhì)體等新劑型為主的并將定速、定位、定時(shí)三大釋藥系統(tǒng)融為一體的更符合人體生命節(jié)律的全新制劑[2]。目前,在國(guó)外上市的緩釋控釋制劑已達(dá)200 余種[3]。

    緩控釋制劑在我國(guó)可以說(shuō)歷史悠久。在中醫(yī)藥學(xué)歷史上,很早就出現(xiàn)了緩控釋制劑的雛形-丸劑和膏劑,所謂“丸者緩也,舒緩而治之”。但是我國(guó)現(xiàn)代緩控釋制劑的研究起步比較晚,至今只有30 多年的歷史[1],基礎(chǔ)相對(duì)薄弱,許多方面依然與國(guó)外存在一定的差距。

    2 分類及釋藥原理

    根據(jù)釋藥特點(diǎn)可將中藥緩控釋制劑分為:定速、定位和定時(shí)三大釋藥系統(tǒng)[4]。

    2.1 定速釋藥系統(tǒng) 定速釋藥系統(tǒng)類緩控釋是指藥物以零級(jí)或接近零級(jí)釋放的一類制劑[5]。該類藥物能較長(zhǎng)時(shí)間保持血藥濃度的相對(duì)穩(wěn)定,在減少患者服藥次數(shù)的同時(shí)也增加了服藥的順應(yīng)性。目前已投入臨床和正在研發(fā)的緩控釋制劑大多屬于這種類型。主要包括骨架型、膜控型和固體分散體型。

    2.1.1 骨架型 骨架緩控釋技術(shù)是指藥物和一種或多種骨架材料通過(guò)壓制或融合等技術(shù)制成的緩控釋制劑[3]。其釋藥原理主要是溶出、溶蝕和擴(kuò)散。釋藥速度可以通過(guò)骨架材料、壓片的結(jié)構(gòu)或形狀來(lái)調(diào)整。根據(jù)骨架材料的不同可將其分為不溶性骨架片、親水凝膠骨架片和蠟質(zhì)骨架片。親水凝膠骨架片是以親水凝膠作為骨架材料的,當(dāng)其在體內(nèi)遇到胃液后膨脹形成凝膠屏障,藥物也隨之釋放。其骨架能夠完全溶解,生物利用度高,制備工藝簡(jiǎn)單,輔料價(jià)格也比較低廉,在骨架型緩控釋制劑中應(yīng)用最廣泛,如蛇床子素包合物凝膠骨架片[6]、山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片[7]。

    2.1.2 膜控型 膜控型緩控釋制劑是指將藥物進(jìn)行緩控釋包衣后形成的一種制劑[8]。主要包括不溶型和滲透泵型。不溶型制劑是指在藥物外包裹不溶性高分子緩控釋材料而制成的藥物制劑,屬于通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制釋藥,如葛根素包合物膜控控釋片[9]、磷酸川芎嗪膜控骨架緩釋片[10]。滲透泵制劑的內(nèi)部通常為可溶性藥物,外面包裹不溶性纖維素、推動(dòng)劑和滲透壓活性物質(zhì)制成的半透膜,膜上有激光打的小孔。制劑進(jìn)入體內(nèi)后,體液從小孔進(jìn)入其內(nèi)部,由于內(nèi)外滲透壓的不同使藥物不斷被釋放[11]。相對(duì)于不溶性膜控緩控釋制劑,滲透泵型膜控緩控釋制劑適用的藥物更多,生產(chǎn)工藝也更為成熟,如黃芩素包合物單層滲透泵片[12]、馬錢子堿雙層滲透泵控釋片[13]。

    2.1.3 固體分散體型 固體分散體是指藥物以膠體、微?;驘o(wú)定形形態(tài)均勻分布在某一固態(tài)載體中所形成的分散體系。固體分散體的制備能夠增加難溶性藥物的比表面積及其溶解度,從而提高治療效果。其釋藥原理主要包括藥物控制溶出原理和載體控制溶出原理[14]。根據(jù)載體的不同,可分為水溶性載體型、水不溶性載體型和腸溶性載體型。固體分散體可直接應(yīng)用,也可作為緩控釋制劑的中間體再制成其他劑型,如山楂葉總黃酮緩釋膠囊[15]、厚樸乙醇提取物固體分散體[16]。

    2.2 定位釋藥系統(tǒng) 定位釋放給藥系統(tǒng)是指能在身體特定部位釋放或延長(zhǎng)滯留時(shí)間從而加強(qiáng)局部治療作用的一類制劑[15]。此類制劑既避免了藥物在不適宜部位釋放而產(chǎn)生不良作用,又可讓藥物在指定部位釋放而提高療效。根據(jù)藥物在體內(nèi)釋藥部位的不同可分為胃滯留釋藥系統(tǒng)和腸定位釋藥系統(tǒng)。

    2.2.1 胃內(nèi)滯留釋藥物系統(tǒng)類 胃內(nèi)滯留釋藥物系統(tǒng)類緩控釋制劑是指在胃內(nèi)能長(zhǎng)時(shí)間停留并釋放,起到局部或全身治療作用的一類制劑[17]。這種定位釋放的治療作用主要是通過(guò)藥物包裹不同包衣材料來(lái)實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)釋藥原理的不同主要可分為胃內(nèi)漂浮型、胃內(nèi)膨脹型和生物粘附型。目前治療胃部疾病的緩控釋制劑大多制作成該種劑型。如:五味子總木脂素胃漂浮片[18]、姜黃素生物粘附微球[19]。

    2.2.2 腸定位釋藥系統(tǒng)類 腸定位釋藥系統(tǒng)類緩控釋制劑是指藥物不在上消化道釋放而是運(yùn)送到回腸、盲腸部位以后釋放,從而起到局部或全身治療效果的一類制劑[20]。結(jié)腸部位具有轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長(zhǎng),對(duì)滲透促進(jìn)劑有高響應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[21],以此為基礎(chǔ)的腸定位釋藥系統(tǒng)有許多優(yōu)勢(shì):提高結(jié)腸部位藥物濃度,有利于結(jié)腸疾病的治療;使藥物不受胃酸破壞或胰酶代謝;有利于多肽、蛋白質(zhì)等大分子藥物的吸收。其主要通過(guò)時(shí)滯效應(yīng)、結(jié)腸中的酶或細(xì)菌降解、胃腸道pH差異和結(jié)腸壓力來(lái)控制藥物在腸內(nèi)定位釋放[22],如大黃結(jié)腸靶向微丸[23]。

    2.3 定時(shí)釋藥系統(tǒng) 該釋藥系統(tǒng)與零級(jí)釋藥系統(tǒng)的控釋制劑不同,其目的不是維持血濃藥度的穩(wěn)定,而是根據(jù)人體生物節(jié)律變化的特點(diǎn),按臨床治療需要定時(shí)單次或多次釋放藥物的一種劑型,又稱為“脈沖釋藥系統(tǒng)”[24]。人體在24 h 內(nèi)的生理和生化狀態(tài)有著極大的變化,特別是在患病情況下節(jié)律的變化可能更大。脈沖制劑的出現(xiàn)可以根據(jù)這些疾病的節(jié)律適時(shí)適量給藥。有文獻(xiàn)[25]報(bào)道治療高血壓病、哮喘、胃病等需要根據(jù)時(shí)間調(diào)整給藥劑量的疾病已經(jīng)開(kāi)始采用該種劑型,如:杜仲漂浮型脈沖釋藥片。

    3 小結(jié)與展望

    近些年來(lái),隨著研究者對(duì)緩釋制劑相關(guān)領(lǐng)域研究的深入以及制劑新輔料和新設(shè)備的廣泛應(yīng)用,緩控釋制劑被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用到臨床中。通過(guò)大量文獻(xiàn)的查閱,發(fā)現(xiàn)目前緩控釋制劑的研究現(xiàn)狀仍然存在一些值得我們思考的問(wèn)題。

    緩控釋制劑具有的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值:(1)將治療慢性疾病的藥物制成緩控釋制劑后可以減少服藥次數(shù)。(2)能夠保持釋藥速度相對(duì)穩(wěn)定,減小血藥濃度的波動(dòng)。(3)定時(shí)釋藥系統(tǒng)和定位釋藥系統(tǒng)的藥物可以針對(duì)疾病的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療,提高生物利用度,減少不良作用。(4)在生產(chǎn)成本方面,雖然緩控釋制劑的生產(chǎn)成本會(huì)略高于普通制劑,但是由于給藥頻率減少,也能在一定程度上節(jié)約用藥成本,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上,成人用中藥緩釋和控釋的藥物一般是治療心血管疾病、糖尿病、慢性疼痛類疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病。心血管等慢性疾病應(yīng)用緩控釋制劑后能減少用藥次數(shù),提高患者用藥的依從性,降低不良作用;呼吸系統(tǒng)等發(fā)作具有節(jié)律性的疾病,則更適合應(yīng)用定時(shí)釋藥系統(tǒng)的藥物。兒童胃腸道發(fā)育尚未成熟易引起嘔吐,且服藥時(shí)抵觸情緒比較大,口服液體緩控釋制劑的應(yīng)用能給臨床治療提供很多方便。

    目前臨床應(yīng)用的緩控釋制劑主要有片劑、膠囊或包衣制劑、微丸及脂質(zhì)體制劑、口服液體、透皮吸收、注射型緩控釋制劑6 種。(1)緩控釋片劑是臨床應(yīng)用最多的劑型。其傳統(tǒng)制備方法主要有粉末直接壓片、噴霧制粒壓片法;新型制備方法有環(huán)糊精包合技術(shù)和熔融擠出技術(shù)。新型制備方法不僅可以減少易溶藥物的突釋,還可以促進(jìn)難溶藥物的釋放,使更多的藥物能夠制備成緩控釋制劑[26]。已經(jīng)上市的正清風(fēng)痛寧緩釋片、雷公藤雙層片均屬于該種劑型。(2)緩控釋包衣或膠囊殼可以防止藥物受到光照、空氣、水分的影響而破壞療效,還可以掩蓋藥物不良?xì)馕?,提高服藥順?yīng)性。目前主要的薄膜包衣方法有包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法和流化床包衣法。包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法的設(shè)備價(jià)格低廉,操作簡(jiǎn)單,但干燥效率低,質(zhì)量不可控因素較多。與包衣鍋滾轉(zhuǎn)法相比,流化床包衣法既提高了干燥效率,也降低了包衣的厚度,并且使包衣層更為均勻[27]。(3)緩控釋微丸及脂質(zhì)體制劑除了可以發(fā)揮緩控釋作用,還有提高療效、降低毒副作用、將液態(tài)藥物固態(tài)化、便于儲(chǔ)存等諸多優(yōu)點(diǎn)。其制備方法主要有包衣鍋滾制法、擠壓制粒-滾圓法、流化床制丸法、熔融法。其中擠壓制粒-滾圓法生產(chǎn)效率高、藥物質(zhì)量穩(wěn)定,對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求也不高,是緩釋微丸生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的生產(chǎn)方法[28]。(4)口服液體緩控釋制劑主要包括混懸劑和復(fù)合乳劑,其中混懸液在臨床中應(yīng)用較多。該種制劑以液體制劑為載體,分散度大,生物利用度高,易于吞咽。傳統(tǒng)混懸液的制備方法主要有分散法和凝聚法2 種;新型混懸劑制備方法主要有高壓均質(zhì)法、介質(zhì)研磨法、沉淀法[29]。這些新的生產(chǎn)方法既在一定程度上解決了制劑的物理穩(wěn)定性及釋藥速度問(wèn)題,也提高了溶解度。(5)透皮吸收類制劑能夠避免肝臟首過(guò)效應(yīng),減少藥物對(duì)胃腸的刺激性。其制備大多在中藥外用制劑制備工藝基礎(chǔ)上添加適宜的基質(zhì)和透皮促進(jìn)劑,從而增加有效成分的溶出,控制藥物釋放速度[30]。(6)注射型緩控釋制劑一般是通過(guò)局部注射達(dá)到緩控釋目的,也有少部分通過(guò)靜脈注射給藥。局部治療的注射型緩控釋制劑可直接注射在患病部位,減少全身循環(huán)帶來(lái)的不良作用并且吸收迅速,生物利用度高。主要用于治療一些激素依賴性疾病,如前列腺癌、乳腺癌等[31]。該種劑型在化學(xué)藥物的研究文獻(xiàn)中已經(jīng)有所報(bào)道,由于中藥化學(xué)成分比較復(fù)雜,目前涉及的研究還比較少。

    緩控釋劑型的研究還不夠完善,比如現(xiàn)在對(duì)緩控釋制劑生物利用度研究,主要是針對(duì)空腹時(shí)的生物利用度,而忽略了進(jìn)食對(duì)其生物利用度影響。由于進(jìn)食后會(huì)使胃腸的排空速度以及pH值等內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化,所以餐后生物利用度也是應(yīng)該考察的指標(biāo)之一。另外,目前研制的緩控釋制劑雖然可以較長(zhǎng)時(shí)間保持血藥濃度穩(wěn)定,但同時(shí)也使其很難靈活調(diào)整劑量。首先,在研發(fā)的過(guò)程中可以通過(guò)開(kāi)發(fā)同種藥品不同載藥劑量的緩控釋制劑來(lái)解決這一問(wèn)題。從小劑量開(kāi)始服用,靈活變換給藥量。其次,單一釋藥機(jī)制的劑型很難滿足臨床需要,常造成血藥濃度較大的波動(dòng),增加不良反應(yīng)發(fā)生的幾率?;旌厢屗帣C(jī)制的緩控釋制劑相比單一釋藥機(jī)制的緩控釋制劑,有釋藥速度更平穩(wěn)、不良作用更小的特點(diǎn)。比如混合骨架緩控釋制劑、固體分散體結(jié)腸定位緩控釋制劑等。但由于其釋藥機(jī)制更加復(fù)雜,需要研究者投入更多的時(shí)間和精力來(lái)完善制劑工藝,以確保藥物能更加精確的釋放。再次,由于緩控釋制劑新品種研發(fā)周期相對(duì)短,回報(bào)率又較高,出現(xiàn)了研究過(guò)熱的情況。許多不適合制成緩控釋制劑的品種,如半衰期過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短的、首過(guò)作用強(qiáng)的、易成癮藥物以及不良作用較大的抗生素也越來(lái)越多地在臨床出現(xiàn)。雖然緩控釋制劑無(wú)論在生產(chǎn)還是臨床應(yīng)用方面都有許多優(yōu)勢(shì),也并不意味著可以不加控制地隨意研發(fā)新品種。為了能最大限度地促進(jìn)合理用藥,減少毒副作用,研究者在新品種開(kāi)發(fā)前應(yīng)盡可能地充分調(diào)研,慎重選擇品種。最后,緩控釋制劑在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛,一些不正確的使用方法也隨之出現(xiàn)。比較常見(jiàn)的如在突發(fā)急性疾病時(shí)使用緩控釋制劑;給藥次數(shù)過(guò)多或過(guò)少;將緩控釋制劑掰開(kāi)服用或?qū)⒕徔蒯屇z囊中藥物倒出溶于水中服用等。這就要求藥劑科工作人員定期向醫(yī)護(hù)人員介紹新劑型的優(yōu)缺點(diǎn)及臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),保證臨床用藥更加安全、合理、經(jīng)濟(jì)[32-34]。

    綜上所述,隨著藥物制劑技術(shù)的發(fā)展以及大量新型輔料的涌現(xiàn),緩控釋制劑正以其獨(dú)特的劑型優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)外醫(yī)療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展著。但中藥緩控釋制劑的研究仍是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,目前許多品種仍然處于臨床前研究階段[35]。隨著科學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展以及各個(gè)學(xué)科之間的相互滲透、融合,應(yīng)克服緩控釋制劑研發(fā)中存在的藥物成分復(fù)雜、制備工藝繁雜、藥動(dòng)學(xué)研究困難等問(wèn)題,建立多組分釋藥評(píng)價(jià)體系,為藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、釋藥動(dòng)力學(xué)等研究提供理論依據(jù),推動(dòng)中藥緩控釋制劑的發(fā)展。

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