美國護士健康研究隊列設(shè)計實施方案的經(jīng)驗及啟示

李真 郭娜

(北京協(xié)和醫(yī)院 1.外科；2.護理部 北京 100730)

護士是醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中占比最高的群體[1]。在各類執(zhí)業(yè)環(huán)境中，護士均面臨著多種職業(yè)損傷等風險因素。對護士健康狀況的監(jiān)測和干預是近年來研究關(guān)注的熱點[2-3]。隊列研究是應(yīng)用較為廣泛的流行病學研究方法，通過對人群進行隨訪和縱向觀察，評估暴露和終點的關(guān)系，可揭示病因、評價預防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康狀況、引導實驗設(shè)計，將知識轉(zhuǎn)化為臨床和人群早期診斷和干預策略，從而提高疾病的防治水平，降低社會衛(wèi)生負擔[4-6]。國外最早的關(guān)注護士群體的隊列研究是由美國學者于1976年發(fā)起的護士健康研究(nurses' health study，NHS)[7]，NHS是國際著名大型隊列研究之一，現(xiàn)在已經(jīng)進入第3代，入組總?cè)藬?shù)超過27萬人。該隊列研究的系列成果在明確護士健康風險因素以及提出公共健康政策建議等方面發(fā)揮了重要作用[7-9]。本文旨在介紹NHS的設(shè)計理念、實施方案和發(fā)展方向等內(nèi)容，并總結(jié)相關(guān)的經(jīng)驗及啟示，以期為國內(nèi)護理領(lǐng)域隊列研究設(shè)計與實施提供參考。

1 美國護士健康隊列研究介紹

20世紀60年代初，口服避孕藥上市后的相關(guān)不良反應(yīng)受到學者的廣泛關(guān)注。1976年，哈佛大學公共衛(wèi)生學院Frank Speizer[10]在美國國家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)的支持下，從美國人口最多的11個州中招募護士建立起NHS原始隊列(NHSⅠ)。隨著時間的推移，新一代女性呈現(xiàn)出不同的人群特點，Walter Willett等于1989年建立第2代護士健康研究(NHS II)[11]。旨在研究比原始隊列更年輕的人群中口服避孕藥、飲食和生活方式等風險因素的長期影響。2010年，Bao等[11]發(fā)起了第3代護士健康研究(NHS Ⅲ)，納入了不同種族背景的護士。目前，NHS已經(jīng)發(fā)表了 1 200 多篇關(guān)于吸煙、身體活動、肥胖、激素治療、內(nèi)源性激素、飲食因素和許多疾病的關(guān)聯(lián)的研究文章[12]，研究成果對公眾、衛(wèi)生從業(yè)人員、衛(wèi)生政策制定者等不同群體均產(chǎn)生了較大的影響。

2 美國NHS設(shè)計方案與內(nèi)容

美國NHS采用經(jīng)典的前瞻性隊列研究設(shè)計方法，通過招募護士建立起隊列，并定期進行隨訪，收集隊列人群的暴露因素和健康相關(guān)結(jié)局等動態(tài)信息，進而為明確暴露和結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)提供支持。

2.1基線招募途徑與方法 (1)NHSⅠ通過郵寄信件的方式招募30～55歲已婚注冊護士。1972年，研究團隊在得到11個州護理委員會的批準后，從美國護士協(xié)會獲得符合標準的護士信息，然后進行3次郵寄基線調(diào)查問卷。如果受訪護士對基線調(diào)查問卷做出回應(yīng)，即可加入隊列。隊列納入的樣本量為121 700人，入組護士接受2年1次的追蹤隨訪。(2)NHS Ⅱ的樣本人群來自美國14個州的25～42歲女性，1989年，調(diào)查人員聯(lián)系到能夠提供性別、出生日期或年齡信息的州護理委員會，招募策略同樣是郵寄信件，不同的是只郵寄1次信件，收到郵件后完成問卷調(diào)查的護士即被納入隊列，以確保招募到最有可能在整個研究過程中持續(xù)參與的護士。最終共有116 430名護士納入隊列中。(3)NHS Ⅲ是第1個完全基于網(wǎng)絡(luò)的NHS，樣本人群為19～49歲女性，招募范圍在前2代的基礎(chǔ)上進一步擴大，不僅包括注冊護士，還包括持照操作護士 (licensed practical nurse,LPN) 和持照職業(yè)護士(licensed vocational nurse ,LVN)。此外，還納入了加拿大受試者以及男護士群體。受訪者每6個月完成1次基于網(wǎng)絡(luò)的問卷調(diào)查。NHS目標的招募樣本量是10萬人，截止2021年12月31日，隊列招募的報名仍然開放。

2.2數(shù)據(jù)采集內(nèi)容及工具 NHS基于問卷進行數(shù)據(jù)收集，研究人員開發(fā)并應(yīng)用了一系列評估各種因素的測量工具。研究涉及的變量類別較為廣泛[11]，包括多種傳統(tǒng)風險因素(人口學資料、飲食、生活方式等)的重復測量，這些數(shù)據(jù)可以通過結(jié)合生化和遺傳數(shù)據(jù)，為病因?qū)W和轉(zhuǎn)化研究提供強有力的支撐。護士健康隊列研究測量變量列表包括：工作狀態(tài)，輪班工作、吸煙暴露狀況、癌癥、心臟病等或其他疾病的家族史、生活方式、生育史與更年期、鄰居特征、處方藥及非處方藥物、環(huán)境暴露、癌癥和其他篩查結(jié)果、精神健康、休閑時間體力活動，久坐時間、社交網(wǎng)絡(luò)等。

2.2.1飲食狀況 飲食與疾病關(guān)系的流行病學研究中，飲食評估最常依賴于自我報告的定量食物頻率問卷，其目的是評估長期飲食攝入量。由于飲食包括多種相互作用的成分，并且隨著時間的推移不斷變化，使得在大型人群中進行飲食定量測量極具挑戰(zhàn)性。NHS研究人員開發(fā)了半定量食物頻率問卷(semi-quantitative food frequency questionnaires，SFFQ) 進行飲食評估。問卷包含有關(guān)食物通常份量的信息(例如，詢問“一杯牛奶”而不是“牛奶”)。從1980年開始，NHS每2～4年將1份經(jīng)過驗證的SFFQ納入調(diào)查問卷集中。SFFQ也從1984年的61項擴展到116項，1991年擴展到131項。研究團隊中還納入了營養(yǎng)師，其職責是維護SFFQ中食品營養(yǎng)成分的完整準確數(shù)據(jù)庫，更新隨時間變化的食物營養(yǎng)成分，并研究新產(chǎn)品或重新配方產(chǎn)品的營養(yǎng)成分。考慮到SFFQ 容易受到隨機和系統(tǒng)誤差的影響，研究者先后開展多個子研究，以便于將問卷測量的有效性與其他客觀評估方法(如多周稱重飲食記錄、營養(yǎng)生物標志物)的有效性進行比較，以提高飲食與疾病關(guān)聯(lián)結(jié)果的有效性[13]。SFFQ的有效性已經(jīng)過廣泛評估[11]，其低成本、易于理解填寫和有效性較高等特點，使其成為全球流行病學家工具包中的標準工具。

2.2.2體力活動狀況 NHS使用Paffenbarger 體力活動問卷修訂版對隨訪對象的身體活動狀況進行測量。參與者報告過去一年中進行特定活動(例如慢跑)每周平均花費的時間，這些特定活動代表對總體活動狀況最重要的貢獻者。為確保測量結(jié)果的真實可靠，研究人員同樣開展了一系列研究對活動量表進行了驗證[11]。

2.2.3結(jié)局信息 獲取準確的結(jié)局信息是流行性學研究進行關(guān)聯(lián)分析和因果推斷的重要前提。NHS參與者每2年在調(diào)查問卷中報告1次新診斷的疾病。當隨訪對象有新的疾病報告時，研究者均向隨訪對象申請獲得審查醫(yī)療記錄和收集病理標本的許可。獲得許可后，研究團隊向醫(yī)院發(fā)送郵件，并由對問卷數(shù)據(jù)設(shè)盲的醫(yī)生審查所有醫(yī)療記錄，以確認隨訪對象自我報告的疾病信息是否準確。研究人員還系統(tǒng)地檢索了國家死亡指數(shù)和國家腫瘤登記處數(shù)據(jù)，獲取所有列出的死亡原因，一定程度上減少了獲得死亡證明的需要。此外，結(jié)局測量問卷中還納入了生活質(zhì)量量表、樂觀量表等患者主觀報告結(jié)局信息，有助于對研究對象的主觀健康和幸福感進行深入研究[15]。

2.2.4生物樣本 NHS原始隊列和NHS Ⅱ中采集了豐富的生物標本資源，包括血液、尿液、腳趾甲、口腔細胞、糞便和唾液等。參與者將相應(yīng)的標本郵寄至項目組的中心實驗室進行處理和分析[16]。NHS所重復采集的生物樣本大大拓寬了生理指標與疾病狀況的關(guān)系的研究范圍。例如腫瘤組織可以和相應(yīng)的生活方式數(shù)據(jù)和血液樣本進行關(guān)聯(lián)分析，有助于評估與腫瘤行為、治療反應(yīng)和生存相關(guān)的外源因素和腫瘤分子特征之間的相互作用[11,17-18]。此外，生物樣本還有助于研究人員探索病因因素和特定腫瘤分子亞型之間的聯(lián)系，可以為個體化治療方法提供重要支持。

2.3隨訪管理 如何保持隨訪的依從性是大型隊列研究面臨的重要挑戰(zhàn)。護士健康知識水平較高，有助于實現(xiàn)較高的隨訪率。此外，研究人員也制定了一系列策略提升隨訪應(yīng)答率，包括與參與者保持一定頻率的聯(lián)絡(luò)與互動、向無回復者發(fā)送手寫信函以及一年一度的參與者通訊等。NHS的隨訪應(yīng)答率始終維持在較高的水平。在2年1次的隨訪周期中，每個周期都記錄了約90%的響應(yīng)率，約94%的原始參與者持續(xù)參與研究[19]。

2.4數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析 NHS數(shù)據(jù)保存在由服務(wù)器、存儲系統(tǒng)和備份系統(tǒng)組成專用設(shè)備中。系統(tǒng)每天進行離線備份和異地永久存儲。NHS設(shè)有專門的統(tǒng)計組(包括數(shù)據(jù)管理專家、程序員等)，負責開發(fā)并維護應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫、實驗室信息管理系統(tǒng)和NHS網(wǎng)站。數(shù)據(jù)分析主要是在研究人員的監(jiān)督下由經(jīng)過培訓人員進行。項目組提供計算機系統(tǒng)的用戶手冊、統(tǒng)計分析的指導文檔和示例計算機程序[11]。為確保調(diào)查人員之間使用最新的統(tǒng)計方法進行一致、正確的分析，項目組開發(fā)了一系列NHS數(shù)據(jù)的分析程序包(如SAS宏等)。

2.5數(shù)據(jù)開放獲取與協(xié)作 NHS所有調(diào)查問卷、生物樣本收集的詳細信息以及外部用戶指南均可在公共網(wǎng)站上獲得。項目組成立了外部咨詢委員會，以促進數(shù)據(jù)共享。需要進行科研協(xié)作的外部人員需準備1份簡短的提案，交由NHS研究小組審查，以驗證與正在進行的工作沒有重疊。請求獲得批準后，項目組將向外部研究人員提供數(shù)據(jù)和安全密碼，以便于訪問取消標識的數(shù)據(jù)文件，并由專人負責跟進科研協(xié)作事宜。

3 未來發(fā)展方向

隨著社會環(huán)境的變化和醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域技術(shù)的更新與迭代，NHS的設(shè)計方案和內(nèi)容也在不斷完善，以適應(yīng)新的變化，目前主要的發(fā)展方向如下。

3.1擴大研究領(lǐng)域 健康老齡化相關(guān)的心理社會問題受到越來越多的重視。NHS結(jié)合對早期生活暴露的研究，可以探索從兒童和青少年開始預防癌癥和其他慢性病。此外，技術(shù)和統(tǒng)計的進步使研究者能夠?qū)⒍喾N類型的生物數(shù)據(jù)(如DNA、表觀遺傳學、代謝組學)與行為數(shù)據(jù)(如飲食和生活方式因素)聯(lián)系起來，從而為研究疾病發(fā)生和進展的潛在機制提供了可能路徑[20]。

3.2提升研究深度 在NHS 2年1次問卷調(diào)查的同時，研究人員越來越多地在亞組子研究中收集詳細信息[11]。子研究是研究者及時解決研究問題的有效方法，例如：(1)參加聽力保護研究(Conservation of Hearing Study,CHEARS)的NHS參與者完成了重復補充問卷調(diào)查和臨床聽力測試，以調(diào)查聽力損失的風險因素；(2)認知功能研究：NHS II的一個亞組參與者完成定期的基于網(wǎng)絡(luò)的認知功能測試，從而為未來早期認知下降風險因素的研究提供重要信息。

3.3啟動新的研究 NHS不斷增長的數(shù)據(jù)資源有助于通過隨訪人群建立最新一代的研究。1996 年，NHS II中部分婦女的子女參加了新的研究，稱為今日成長研究(Growing Up Today Study，GUTS)[21]，GUTS由 27 802名年齡在7～9歲兒童和青少年組成。收集的信息包括飲食攝入、體重變化、運動水平、物質(zhì)和酒精使用、身體形象和環(huán)境因素等，這些信息有助于研究年輕人群中更為常見的疾病，如哮喘、皮膚癌、飲食失調(diào)和運動損傷[22]。此外，GUTS研究還有助于利用兒童及其母親的數(shù)據(jù)進行跨代研究[22]。

4 對我國開展相關(guān)研究的啟示

隊列研究是探索病因和疾病防治知識發(fā)現(xiàn)的最有效工具之一[24]。NHS研究經(jīng)過半個多世紀的實施與發(fā)展，積累了豐富的實施經(jīng)驗。相比之下，我國護士隊列研究起步較晚、規(guī)模較小、研究分散、項目執(zhí)行期短且缺乏長期穩(wěn)定支持。自2016年科技部首次對隊列研究專門立項以來，我國隊列研究的種類和數(shù)量急劇增加[25]。 美國護士隊列研究的相關(guān)設(shè)計經(jīng)驗可供我國相關(guān)研究參考。(1)資料收集方面：可充分利用各種類型的信息化手段輔助數(shù)據(jù)采集。例如可借鑒NHS中的問卷掃描自動轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，不僅可以將紙質(zhì)問卷電子化保存，而且可以大大減少人為誤差。還可根據(jù)研究目的，采集多種生物標志、圖像、環(huán)境因素、參與者自我報告的電子健康數(shù)據(jù)等變量信息，為探索不同類型變量之間的關(guān)聯(lián)、調(diào)整混雜和驗證測量工具的有效性提供有效支撐。(2)人群代表性方面：要注重招募現(xiàn)有研究代表性不足的人群，以確保研究結(jié)果反映研究源人群的多樣性。我國幅員遼闊，在構(gòu)建人群隊列的過程中，要充分考慮民族、年齡、性別、收入、教育程度和地理位置等因素。(3)維持隨訪方面：可參考NHS實施的隨訪管理方法，采用多種策略提升隨訪對象的依從性，如采取電話隨訪、結(jié)局事件被動監(jiān)測等多種方法作為補充手段來提高隨訪率。(4)數(shù)據(jù)管理和分析方面：可借鑒該研究項目的管理模式，通過多重形式加強數(shù)據(jù)存儲的安全性。建立專門的統(tǒng)計分析小組，確保數(shù)據(jù)管理的科學性和一致性。(5)隊列的更新與迭代方面：NHS能夠?qū)残l(wèi)生重要性問題的關(guān)注不斷演變，不斷改進暴露測量，并更新到隊列隨訪中。我國相關(guān)的隊列研究也應(yīng)該適應(yīng)不斷變化的衛(wèi)生問題，在不同的衛(wèi)生條件和環(huán)境中繼續(xù)深入探索，并根據(jù)需要啟動子研究和新研究。(6)多學科團隊協(xié)作方面：NHS由多學科團隊協(xié)作完成，特別是在流行病學、醫(yī)學和生物統(tǒng)計學等方面具有顯著的優(yōu)勢，并且團隊還能夠融合學生、研究員和科學家等不同層級學術(shù)人員共同合作。未來我國的相關(guān)隊列研究也應(yīng)注重組建多學科團隊，彌補單一學科研究的短板，匯集了來自基礎(chǔ)、臨床和預防醫(yī)學等多學科的隊伍，應(yīng)用不同學科的方法和技術(shù)，從問卷調(diào)查、數(shù)據(jù)錄入、樣品存儲、結(jié)果查詢到隨訪和結(jié)局事件發(fā)現(xiàn)，融入計算機和數(shù)據(jù)庫等技術(shù)，確保隊列研究整個過程嚴謹科學。

綜上所述，大型隊列研究作為醫(yī)學研究的寶貴資源，在揭示健康與疾病的病因、發(fā)病機制，改善疾病預后，減輕疾病負擔等方面發(fā)揮著巨大作用。在我國護理領(lǐng)域隊列建設(shè)中，可參考美國護士健康隊列建設(shè)的經(jīng)驗，并考慮我國國情現(xiàn)狀，完善適合我國國情的隊列研究設(shè)計方案，有助于進一步推進護士隊列研究建設(shè)，為促進護理人員職業(yè)健康、疾病防治策略制定提供新的證據(jù)。