沖擊波治療股骨頭壞死臨床效果的Meta分析*

李佳賓 張波 鄺高艷 盧敏

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）為臨床常見的髖關(guān)節(jié)病變，其發(fā)病機制為股骨頭局部血液供應(yīng)中斷，引發(fā)軟骨下骨出現(xiàn)骨質(zhì)變性等改變，最終導(dǎo)致股骨頭塌陷[1]。腹股溝區(qū)疼痛，髖關(guān)節(jié)活動受限、僵硬，或疼痛性跛行是ONFH 患者典型癥狀[2]。相關(guān)研究表明，目前我國ONFH 患者主要集中在西北、華東和華中地區(qū)，男性發(fā)病率高于女性，并且肥胖人群及從事重體力勞動者更易發(fā)病[3]。ONFH 早期患者可選擇髓芯減壓術(shù)、血管化骨移植等保髖手術(shù)治療，但以髓芯減壓術(shù)為代表的保髖手術(shù)療效并不確切，使得這類治療方法仍存爭議[4-5]，因此，尋找合適的ONFH 治療方法成為亟須解決的重要問題。

沖擊波作為一種微創(chuàng)、安全的治療方法，已在臨床廣泛應(yīng)用，尤其是在治療骨骼肌肉疾病方面，常獲良效[6]。近年來，將沖擊波運用于治療ONFH的臨床研究愈加廣泛，但目前尚缺乏沖擊波治療ONFH 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究通過收集有關(guān)沖擊波治療ONFH 的隨機對照試驗（RCT）做為研究對象，希望借助Meta 分析的方法對其療效做出評價，以期為臨床合理使用沖擊波治療ONFH 提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為符合RCT 標準的文獻；（2）研究對象為符合國內(nèi)外ONFH 指南中相應(yīng)的診斷標準，對患者年齡、病程等無限制；（3）試驗組采取體外沖擊波治療或體外沖擊波聯(lián)合其他措施治療；對照組為不包含沖擊波的其他治療；（4）結(jié)局指標包含以下一項測量指標：總有效率、優(yōu)良率、Harris 髖關(guān)節(jié)功能評分、視覺模擬評分（VAS）、日常生活能力量表（ADL）評分。排除標準：（1）未見刊或是重復(fù)發(fā)表；（2）個案、基礎(chǔ)實驗、報道等；（3）無法獲得全文。

1.2 文獻檢索策略 2 名研究者獨立檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WF）、維普（VIP）內(nèi)收錄的有關(guān)沖擊波治療ONFH 的文獻。檢索起止時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年7 月1 日。以“股骨頭壞死”“沖擊波”“shockwave”“osteonecrosis of the femoral head”等為關(guān)鍵詞進行檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取 2 名研究者掌握本次研究的目的、納入和排除標準，分別獨立通過閱讀文題及摘要進行初篩，再通過閱讀全文，選出符合標準的文獻。文獻篩選以2 名研究員共同通過為準，二人意見不一時則通過討論或者由第3 位研究人員提出具體的解決方案。文獻提取涉及信息包括：（1）文獻的基本情況（標題、第一作者、研究涉及的樣本量等）；（2）研究選擇的干預(yù)措施和結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 借助Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價，由隨機試驗與否、盲法實施與否、結(jié)局指標完整與否等多維度展開評估，分為低、高風(fēng)險及不明確的風(fēng)險三類[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 本次Meta 分析基于Revman 5.3軟件，本次研究從文獻中提取的數(shù)據(jù)可分為二分類變量和連續(xù)型變量兩大類，以優(yōu)勢比（OR）為二分類變量資料的效應(yīng)指標，連續(xù)性變量資料則以均數(shù)差（MD）表示，各效應(yīng)值置信區(qū)間以95%CI 表示。采用異質(zhì)性指數(shù)I2進行研究評價，如研究同質(zhì)性良好（I2≤50%），基于固定效應(yīng)模型予以全面分析；反之（I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型。如研究結(jié)果存在異質(zhì)性過大時，則采取敏感性分析以判斷結(jié)果的可靠性。采用森林圖表示Meta 分析結(jié)果，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 2 名研究者通過初步檢索，最終得到相關(guān)的文獻共519 篇，去掉其中212 篇重復(fù)文獻，再通過閱讀文題和摘要初篩，通過閱讀全文復(fù)篩，最后納入14 篇符合要求的文獻進行本次研究[8-21]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本次研究共納入14 篇文獻，包含860 例患者。其中5 篇文獻為單獨使用沖擊波對比其他療法，9 篇文獻為沖擊波聯(lián)合其他療法治療股骨頭壞死。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 質(zhì)量評價結(jié)果 所有納入研究均為RCT，在選定的14 篇中，其中5 篇文獻[8，11，15，19，21]明確指出使用了隨機數(shù)表法，2 篇文獻[12，18]根據(jù)就診順序或治療日期隨機分配，分配方法不合適，其余7 篇文獻僅提及“隨機”，但未指定具體的分配方案；2 篇文獻[20-21]描述了退出和失去隨訪的次數(shù)和原因，剩余文獻無受試者脫落和選擇性報道結(jié)果。見圖2。

圖2 文獻偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 8 個研究[9-15，17]報告了總有效率，顯示結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），故分析選用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為：治療組總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.85，95%CI（1.65，4.92），P=0.000 2]，表明沖擊波治療能夠有效提高ONFH 臨床總有效率。見圖3。

圖3 兩組總有效率比較

2.4.2 優(yōu)良率 3 個研究[11-13]報告了優(yōu)良率，顯示各研究間同質(zhì)性良好（P=0.82，I2=0%），故分析選用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果為：沖擊波治療ONFH優(yōu)良率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.36，95%CI（1.56，7.26），P=0.002]，表明沖擊波治療能夠有效提高ONFH 優(yōu)良率。見圖4。

圖4 兩組優(yōu)良率比較

2.4.3 Harris 評分 11 個研究[8，10-12，14-18，20-21]報道了Harris 評分，數(shù)據(jù)顯示存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），故分析選用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果為：沖擊波治療ONFH Harris 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.63，95%CI（6.04，7.22），P＜0.000 01]，表明沖擊波治療能有效改善ONFH 患者髖關(guān)節(jié)功能。見圖5。

圖5 兩組Harris評分比較

2.4.4 VAS 評分 5 個納入研究[11，16，18，20-21]報道了VAS 評分，數(shù)據(jù)顯示存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），故分析選用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果為：沖擊波治療ONFH VAS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.43，95%CI（-2.65，-0.22），P=0.02]，表明沖擊波治療能夠有效改善ONFH 患者疼痛癥狀。見圖6。

圖6 兩組VAS評分比較

2.4.5 ADL 評分 2 個納入研究[16，19]對兩組ONFH 患者治療后的日常生活能力情況作出對比，數(shù)據(jù)顯示各研究間同質(zhì)性良好（P=0.42，I2=0%），故分析選用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果：沖擊波治療ONFH ADL 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.92，95%CI（4.88，8.97），P＜0.000 01]，表明沖擊波治療ONFH 患者對于患者日常生活能力改善方面效果更好。見圖7。

圖7 兩組ADL評分比較

2.5 敏感性分析 本次研究中Harris 評分、VAS 評分存在異質(zhì)性，對此展開敏感性分析，通過改變分型模型，并逐篇排除相關(guān)文獻，Meta 分析結(jié)果的森林圖走向未出現(xiàn)改變，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表示該研究結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.6 偏倚檢驗 本研究中包含Harris 評分這一結(jié)局指標的文獻為11 篇，對ONFH Harris 評分結(jié)果作發(fā)表偏倚分析。漏斗圖內(nèi)兩側(cè)散點不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。分析偏倚原因可能與納入研究樣本量的大小有關(guān)[22]。見圖8。

圖8 漏斗圖

3 討論

ONFH 在中醫(yī)無此病名記載，可結(jié)合其癥狀體征歸屬于“骨蝕”“骨痹”范疇，古今眾多醫(yī)家認為“瘀”為其關(guān)鍵的發(fā)病病機，活血化瘀法為治療ONFH 的重要治法[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)同樣表明股骨頭內(nèi)血液供應(yīng)受損是ONFH 的重要病因[24]。沖擊波作為一種具有應(yīng)力效應(yīng)、空化效應(yīng)、痛覺阻滯效應(yīng)的特殊聲波，具有微創(chuàng)、安全、有效的特點，作為一種非侵襲手段，已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，尤其是在治療骨骼肌肉疾病方面[25]?，F(xiàn)代研究表明沖擊波可直接對骨組織形成刺激，促進骨膜下出血、甚至發(fā)生微骨折，從而刺激骨痂的形成，促進微小血管的生成與骨的修復(fù)[26]。基于沖擊波的生物學(xué)效應(yīng)及臨床實踐，國內(nèi)外學(xué)者開始嘗試應(yīng)用沖擊波治療ONFH，并進行了大量的基礎(chǔ)與臨床研究。兩項對沖擊波作用于兔ONFH 模型的研究表明，沖擊波能促進VEGF 蛋白和BMP-2 的生成與mRNA 表達，從而促進骨組織的修復(fù)與骨的形成[27-28]。一項臨床研究表明，沖擊波治療ONFH 的療效可能與促進骨的再生、新生血管生成和血管生成相關(guān)生長因子的表達增加有關(guān)[29]；包偉東等[15]通過將沖擊波與桃紅四物湯聯(lián)合應(yīng)用于ONFH 的治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合沖擊波治療較單純服用中藥相比，能更加有效的改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

本研究通過檢索收集常見數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻，對沖擊波應(yīng)用于ONFH 治療的相關(guān)臨床觀察指標進行了評價。共納入14 篇符合本次研究納排標準的RCT 文獻。根據(jù)本次Meta 分析結(jié)果來看，沖擊波無論單獨使用或是聯(lián)合其他療法共同用于ONFH 的治療，總有效率和優(yōu)良率均優(yōu)于對照組；在患者疼痛癥狀改善方面，含有沖擊波治療的試驗組VAS 評分低于對照組，疼痛改善效果更加明顯；在患者肢體功能改善方面，含有沖擊波治療的試驗組Harris評分高于對照組，髖關(guān)節(jié)功能得到有效改善；在患者日常生活能力方面，含有沖擊波治療的試驗組ADL 評分高于對照組，沖擊波治療有效促進了患者生活能力的提升。因此，沖擊波應(yīng)用于ONFH 的療效是值得肯定的。同樣值得注意的是，在兩項沖擊波聯(lián)合中藥治療ONFH 的臨床研究中，聯(lián)合沖擊波治療的試驗組在總有效率和Harris 評分方面均優(yōu)于單純服用中藥治療的對照組[14-15]，沖擊波與中藥二者聯(lián)合使用，取得良好的治療效果，值得今后對此進行更加深入的研究。

本次Meta 分析亦存在不足，表現(xiàn)在：（1）所收錄的文獻質(zhì)量較低，所納文獻不曾記錄是否采用盲法，且對于分布隱藏、隨機分配方式等不曾清楚交代；（2）選擇的文獻由于研究時間、治療療程、ONFH 分期，采用的沖擊波型號、類別差異，及采用的干預(yù)方式、時間等均存在差異，存在一定的臨床偏倚；（3）整體的研究數(shù)據(jù)較少；（4）研究指標偏向主觀性，缺乏客觀性，導(dǎo)致評價結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，本次研究提取的研究數(shù)據(jù)借助Meta分析方法得出沖擊波在治療ONFH 方面臨床療效肯定，推薦臨床使用。但仍需進一步對其進行更加深入的研究，包括更合理的研究設(shè)計、開展更多大樣本量和高質(zhì)量的RCT，從而為沖擊波治療ONFH 的臨床效果提供更多的依據(jù)。