Graves病患者甲亢性肝損傷的相關因素分析

趙鵬鵬 王鎂

Graves 病是甲狀腺功能亢進癥（甲亢）中最常見的自身免疫性疾病，可發(fā)生在任何年齡，其發(fā)病率在30～60 歲達到高峰[1]。我國31 個省市甲狀腺疾病患病率調(diào)查顯示Graves 病的患病率為0.53%[2]?？衫奂叭矶鄠€系統(tǒng)，引起多種并發(fā)癥，肝損傷是常見的并發(fā)癥之一，47%～60%的Graves 病患者出現(xiàn)肝功能異常[3-4]，肝損傷的高發(fā)生率可能給患者帶來經(jīng)濟或治療上的負擔。甲亢性肝損傷是指甲亢本身引起的肝臟損傷，可表現(xiàn)為肝腫大、肝功能異常、黃疸等，嚴重者還會出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭等[5]。盡早識別發(fā)生肝損傷的原因，并及時使用抗甲狀腺藥物治療可以有效緩解患者肝功能異常情況[6-7]。本研究旨在分析Graves 病甲亢性肝損傷的臨床特點，探討發(fā)生甲亢性肝損傷的影響因素，以期在患者早期治療時能夠合理地選擇治療方案，并重視肝功能的早期篩查。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月-2022 年4 月年在遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診就診的初發(fā)或治愈后復發(fā)且停用抗甲狀腺藥物3 個月以上的316 例Graves 病患者。Graves 病診斷標準：（1）甲亢診斷成立；（2）甲狀腺彌漫性腫大（觸診和超聲檢查證實）；（3）眼球突出和其他浸潤性眼征；（4）脛前黏液性水腫；（5）促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性。以上標準中（1）、（2）項為診斷必備條件，（3）～（5）項為診斷輔助條件[8]。合并肝損害診斷標準：有下列一項或一項以上肝功能指標異常者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ glutamyltranseferase，GGT）升高等[9]。納入標準：符合上述診斷標準。排除標準：排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、脂肪肝、肝臟腫瘤及藥物引起的肝功能損傷。其中男49 例，女267 例，平均年齡（39.44±11.91）歲。根據(jù)患者肝功能情況分為甲亢性肝損傷組和肝功能正常組，發(fā)生甲亢性肝損傷患者共有157 例，占49.68%，肝功能正?；颊吖灿?59 例，占50.32%。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法（1）收集患者就診時一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病?；A疾病史包括合并高血壓病、糖尿病、肥胖病、高尿酸血癥。（2）甲狀腺功能及相關抗體指標：游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyroxine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素T4（free thyroxine T4，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodi，TGAb）、TPOAb、TRAb，均采用羅氏Cobas e602 全自動免疫分析儀進行測定，正常值參考范圍為FT3：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.2 μIU/mL，TGAb：≤115 IU/mL，TPOAb：≤34 IU/mL，TRAb：≤1.75 IU/mL，若檢測數(shù)值超出儀器檢測范圍時，分別取邊界最大值或最小值。（3）肝功能指標：ALP、ALT、AST、GGT 均采用全自動生化分析儀（7600 型，日本日立公司）檢測，參考范圍為ALP：40～150 U/L，GGT：7～32 U/L，ALT：5～35 U/L，AST：8～40 U/L。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料用K-S 檢驗正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較應用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較應用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman 相關分析，影響因素用logistic 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組一般資料比較

2.2 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組甲狀腺功能及肝功能比較 甲亢性肝損傷組FT3、FT4、TRAb、ALP、GGT、ALT、AST 水平均高于肝功能正常組，TSH 水平低于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組TGAb、TPOAb 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 甲亢性肝損傷組和肝功能正常組甲狀腺功能及肝功能比較[M（P25，P75）]

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.3 Graves 病患者肝功能與自身甲狀腺功能相關性分析 Graves 病患者ALP、GGT、ALT、AST 均與FT3、FT4、TRAb 水平均呈正相關，ALP、GGT、ALT、AST 與TSH 水平均呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 Graves病患者肝功能與自身甲狀腺功能相關性分析

2.4 Graves 病患者發(fā)生甲亢性肝損傷危險因素分析 以Graves 病患者是否發(fā)生甲亢性肝損傷（0=否，1=是）為應變量，將以上分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標FT3、FT4、TSH、TRAb 為自變量進行多因素logistic 分析，結(jié)果顯示FT3、TRAb 為Graves病患者發(fā)生甲亢性肝損傷的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 Graves病患者發(fā)生甲亢性肝損傷影響因素的logistic分析

2.5 甲亢性肝損傷患者肝功能異常分布情況 Graves病患者中有49.68%（157/316）患者至少合并一項肝功能指標異常，60 例存在一項肝功能指標異常，67 例存在兩項肝功能指標異常，26 例存在三項肝功能指標異常，4 例存在四項肝功能指標異常，15 例肝功能指標異常超過正常上限值3 倍，肝功能指標異常以ALT 升高為主，約為70.06%，見表5。

表5 Graves病患者甲亢性肝損傷肝功能異常分布情況

3 討論

Graves 病患者甲亢性肝損傷的主要原因及機制包括：（1）甲亢高代謝狀態(tài)使全身耗氧量增加和消耗，導致肝臟組織相對缺氧和營養(yǎng)不良，肝小葉中央?yún)^(qū)域壞死從而發(fā)生肝損傷[10]。（2）過量的甲狀腺激素對肝臟有直接毒作用。（3）甲亢其他并發(fā)癥可能增加肝臟的負擔，甲亢性心力衰竭可能引起肝淤血導致肝損傷甚至肝衰竭[11]。（4）免疫性損傷[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢性肝損傷組的FT3、FT4、TRAb 水平均高于肝功能正常組，TSH 水平低于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。相關性分析結(jié)果顯示ALP、GGT、ALT、AST 水平與FT3、FT4、TRAb 水平呈正相關，與TSH 水平呈負相關（P＜0.05），提示肝損傷的發(fā)生與甲亢的嚴重程度密切相關，與賈晨雨等[13]報道一致。此外Graves 病是一種自身免疫性疾病，TRAb 為Graves病的特征性自身抗體，其促甲狀腺素刺激性抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb）可以通過激活TSH 受體，促進甲狀腺合成和分泌過多的甲狀腺激素[14]，造成多系統(tǒng)興奮性增加和代謝增強，加重肝臟損傷。Graves 病患者體內(nèi)存在著針對自身組織抗原的抗體[15]，患者體內(nèi)高水平TRAb 與肝組織表面的TSH 受體結(jié)合，形成自身免疫反應，也可以造成甲亢性肝損害[16]。進一步通過多因素logistic 回歸分析發(fā)生甲亢性肝損傷的危險因素，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3[OR=1.036，95%CI（1.008，1.066），P＜0.05]、TRAb[OR=1.029，95%CI（1.004，1.054），P＜0.05]為Graves 病患者發(fā)生甲亢性肝損害的危險因素，與Zhang 等[17]報道一致。朱萍等[16]研究也證實高水平的FT3、TRAb 水平是肝損傷的危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)年齡、心率、甲亢病程也可能是甲亢性肝損傷的危險因素[18]，可以用來早期識別可能合并肝損傷的甲亢高危人群。

有研究報道初診Graves 病患者發(fā)生肝損傷以ALP 升高為主[19]，以輕中度損傷常見[10]，有70%～78%的未經(jīng)治療的甲亢患者出現(xiàn)至少一項肝功能指標異常[5]。本研究中有49.68%的患者合并了至少一項肝功能指標異常，但以ALT 指標升高最常見，這與盛秋菊等[11]結(jié)論一致，ALT 更具有肝臟特異性，因為它在非肝組織中存在的濃度較低，而非肝臟相關的升高并不常見[20]。從肝功能的平均值來看，大部分指標以輕度升高為主。

綜上所述，甲狀腺功能異常的程度可能與甲亢患者出現(xiàn)肝損傷相關，高水平的FT3、TRAb 為發(fā)生甲亢性肝損傷的危險因素，因此確診后應盡早積極進行抗甲狀腺藥物治療，以改善患者的甲狀腺功能和肝功能，同時也應警惕后續(xù)應用抗甲狀腺藥物對肝臟的潛在影響，定期檢測肝功能以明確發(fā)生肝損傷原因。Graves 病作為自身免疫性疾病，其免疫因素影響對肝臟的影響也應受到重視，但此方面報道較少，因此有待進一步探討。