兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病的臨床特征及MRI特點分析＊

李春鴿 董世杰 范曉鴿 王 營 時勝利,*

1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (河南 鄭州 450053)

2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童院神經(jīng)內(nèi)科 (河南 鄭州 450053)

髓鞘少突細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycopritein,MOG)是一種在神經(jīng)纖維髓鞘外膜上檢測到的一種糖蛋白，主要在大腦、脊髓以及視神經(jīng)內(nèi)表達，可能充當(dāng)細(xì)胞表面受體或細(xì)胞粘附分子。MOG在髓鞘的最外端特定位置使其成為脫髓鞘過程中自身免疫抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答的潛在靶標(biāo)[1]。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)相關(guān)疾病(MOGAD)是一種罕見的、抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥性脫髓鞘疾病，臨床表型有視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、皮質(zhì)腦炎等[2,14]。雖然其臨床表型多種多樣，但大多數(shù)專家仍將MOGAD視為具有不同免疫系統(tǒng)病理的獨特實體[3]。因為兒童免疫系統(tǒng)處于不斷完善階段，MOGAD兒童患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)會較為復(fù)雜，給診斷帶來一定的困難。本研究總結(jié)單純MOG抗體陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、頭顱及視神經(jīng)、脊髓磁共振檢查特點，探討兒童MOGAD的臨床及MRI特征，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識及診斷準(zhǔn)確率。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年1月至2021年7月我院收治的18例MOG抗體陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者資料，包括性別、年齡、臨床癥狀、前驅(qū)感染、臨床初步診斷、病程、預(yù)后、磁共振檢查結(jié)果。所有患兒性別、年齡等一般資料對比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，可進行對比。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；血液MOG抗體呈陽性，AQP4抗體呈陰性。均為臨床首發(fā)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀反復(fù)發(fā)作；非臨床首次發(fā)作；入組前已接受過大劑量的甲潑尼龍或免疫球蛋白沖擊治療等患者。

1.2 方法對入選研究對象的臨床資料及預(yù)后情況進行收集，所有患兒均在免疫治療前完成頭顱MRI平掃、視神經(jīng)、脊髓MRI掃描檢查，14例患兒并且完成了頭顱增強(T1+FLAIR增強)檢查，并且所有檢查圖像經(jīng)兩名高年資放射醫(yī)師獨立匿名分析，并在PACS系統(tǒng)中可以檢索。治療前進行血液MOG抗體、AQP4抗體檢測、血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點18例患兒中，男女比例為1:1，患兒的首發(fā)癥狀表現(xiàn)多樣，其中發(fā)熱10例，頭痛、嘔吐、意識水平下降等腦病癥狀10例，抽搐5例，視力下降4例、顱神經(jīng)癥狀2例，脊髓癥狀2例，小腦癥狀(共濟失調(diào))1例，單側(cè)肢體活動障礙2例。同時出現(xiàn)2種以上部位臨床癥狀的患兒有9例。臨床初步診斷為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)9例，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NOMSD 4)例，病毒性腦炎(VE)5例，見表1。

表1 18例兒童MOGAD的臨床特點及預(yù)后情

2.2 影像學(xué)特點18例患兒中17例患兒均出現(xiàn)顱內(nèi)病變，僅1例患兒頭顱MRI平掃為陰性。病灶位置為皮層下白質(zhì)10例、基底節(jié)區(qū)6例、丘腦4例、腦干2例、小腦4例受累等為主，大腦半球皮層不同程度受累10例，單純皮層受累2例，海馬受累2例。視神經(jīng)病變6例，雙側(cè)受累4例，單側(cè)2例，視神經(jīng)長節(jié)段(視交叉前)受累5例，視神經(jīng)短節(jié)段(僅顱內(nèi)段)受累1例；脊髓病變6例，頸髓受累4例、胸髓4例，累及脊髓圓錐4例，4例脊髓長節(jié)段受累(范圍大于3個椎體節(jié)段)，2例為短節(jié)段受累，見表2。

表2 18例兒童MOGAD首次發(fā)作的MRI表現(xiàn)

2.3 實驗室檢查結(jié)果18例患兒均完成腦脊液相關(guān)檢查，腦脊液常規(guī)中有16例白細(xì)胞計數(shù)不同程度升高，為(18～221)×106/L，2例白細(xì)胞計數(shù)小于15×106/L；腦脊液生化顯示所有患兒葡萄糖及氯化物正常，有3例腦脊液蛋白升高。1例腦脊液MOG抗體檢測輕度陽性。腦脊液寡克隆蛋白陽性4例，腦脊液病原學(xué)宏基因檢測均陰性。血常規(guī)顯示有8例患兒血常規(guī)中白細(xì)胞數(shù)升高，中性粒細(xì)胞百分比升高，血生化、血氣電解質(zhì)、抗核抗體均陰性。18例患兒血MOG抗體檢測結(jié)果：1:10(2/18例)，1:32(7/18例)，1:100 (2/18例)，1:320 (3/18例)，1:1000 (4/18例)，18例患兒血AQP4抗體均陰性，血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體6項：NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGI 1、GABAB、CASPR2均陰性。

2.4 治療及隨訪18例患兒均予以對癥和支持治療。采用靜脈甲潑尼龍沖擊治療[15～20mg/(kg·d)，3～5d]聯(lián)合丙種球蛋白[400mg/(kg·d)，5d],靜脈注射甲潑尼龍3～5d后改為口服潑尼松［1～2mg/(kg·d)］，患兒臨床癥狀及影像學(xué)有好轉(zhuǎn)后開始逐漸減量激素，直至停藥，總療程3～6個月。對所有患兒進行臨床隨訪，隨訪時間30d～20個月，平均隨訪時間5個月，4例病情復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為22.2%，其中1例患兒復(fù)發(fā)2次，復(fù)發(fā)患兒再次給予甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療，臨床癥狀及磁共振病變均有明顯好轉(zhuǎn)。

3 討論

圖1 MOGAD患兒頭顱MRI表現(xiàn) 圖1A～圖1B：病例4右側(cè)額顳葉白質(zhì)內(nèi)、左側(cè)基底節(jié)可見斑片狀FLAIR高信號,DWI序列未見彌散受限；圖1C～圖1D：病例6雙側(cè)大腦半球部分皮層、皮層下、深部白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦可見斑片狀FLAIR高信號。圖1E～圖1F：病例15 雙側(cè)小腦半球、腦干、右側(cè)顳葉皮層下、雙側(cè)海馬可見片狀FLAIR高信號。圖1G～圖1H:病例11左側(cè)大球皮層FLAIR信號增高，左側(cè)大腦半球腦溝內(nèi)線狀強化信號(圖3A :FLAIR增強序列,白色箭頭)。圖2 MOGAD患兒視神經(jīng)MRI 圖2A:病例4右側(cè)視神經(jīng)明顯增粗，邊緣模糊，T2壓脂信號增高。圖2B:病例13 雙側(cè)視神經(jīng)稍增粗，增強后強化明顯，邊緣可見條片狀明顯強化信號。圖3 MOGAD患兒脊髓MRI 圖3A～圖3B:病例8頸胸腰脊髓中央條片狀T2壓脂高信號,頸髓部分腫脹(白色箭頭)。

MOGAD是近年來提出的一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是不同于多發(fā)性硬化(MS)和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的獨立疾病譜，主要癥狀包括視神經(jīng)炎、腦膜腦炎、腦干腦炎、脊髓炎，MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗體[4]。既往研究[5]表明，MOG抗體可見在ADEM、多時相ADEM、ON、NMOSD以及ADEM樣癥狀發(fā)作后出現(xiàn)了視神經(jīng)炎的患者中檢測出，且在兒童的檢出率高于成人[6]，以低齡患兒多見，而性別差異不明顯[7],本研究患兒平均年齡為(8.3±3.5歲)，男女比例為1:1，與研究一致。從臨床治療情況分析，在低齡兒童群體中，ADEM樣癥狀的發(fā)作最為多見，而在相對年長的患兒群體中則是以視神經(jīng)炎(ON)癥狀為主[7]，本研究中臨床初步診斷為ADEM患兒為50%，大于10歲的患兒75%出現(xiàn)視神經(jīng)炎癥狀，也與文獻報道一致。一項單中心隊列研究發(fā)現(xiàn)20.7%的MOG抗體陽性患者有典型腦炎表現(xiàn)，其中72.2%的患者有特殊的皮質(zhì)病變[8]。這提示除了ON、ADEM等常見的臨床表型，還應(yīng)關(guān)注MOG抗體引起的皮質(zhì)腦炎。本文中有5例MOGAD患兒臨床首發(fā)癥狀表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、抽搐、意識、肢體無力等癥狀，腦脊液白細(xì)胞輕度升高，初步診斷為病毒性腦炎，隨后的頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)2例患兒僅皮層及軟腦膜信號異常，白質(zhì)內(nèi)未見脫髓鞘病變，表明MOG抗體可單獨引起皮質(zhì)腦炎，符合MOGAD腦膜腦炎表型。MOGAD可與自身免疫性腦炎相交叉[9]，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心報道了7例抗NMDAR腦炎合并MOG抗體陽性的患兒，表明抗NMDAR腦炎和MOG抗體相關(guān)的脫髓鞘疾病可以獨立或同時發(fā)生[10]，本組研究中自身免疫性腦炎NMDAR及相關(guān)抗體均為陰性，可能與病例數(shù)少有關(guān)，但這仍提示患有自身免疫性腦炎患兒，應(yīng)常規(guī)篩查NMDAR和MOG抗體。本組18例患兒均接受血清MOG抗體檢測，抗體滴度水平為1:10～1:1000，未發(fā)現(xiàn)的抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度有正相關(guān)性,在隨訪期間，盡管觀察到 MOG-IgG 滴度下降，沒有出現(xiàn) MOG-IgG 患者持續(xù)血清陰性，需要對更大人群進行進一步研究以評估 MOG-IgG 滴度的臨床意義。所有患兒給予糖皮質(zhì)激素免疫球蛋白治療，預(yù)后情況良好。4例患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中1例復(fù)發(fā)2次，再次行激素沖擊療法仍能取得較好的效果。有些患兒在應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素治療后取得了理想的治療成效，但是停藥后又出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，說明需要在后續(xù)的隨訪治療中繼續(xù)應(yīng)用小劑量的糖皮質(zhì)激素，以此來鞏固治療療效[11]。

MOGAD患兒頭顱MRI表現(xiàn)多種多樣，病變分布位置無特異性。病變信號為稍長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR均呈高信號，彌散序列顯示病灶均彌散不受限，病變呈多腦葉受累，邊緣多較模糊，且直徑大于2cm,或有融合大片狀白質(zhì)病變,部分大病灶可呈瘤樣脫髓鞘改變，可單發(fā)呈脫髓鞘假瘤樣,實質(zhì)是由MOG抗體引發(fā)的腦實質(zhì)內(nèi)的炎性脫髓鞘改變，MRI檢查對其診斷有較高可靠性[12]。白質(zhì)脫髓鞘病變增強可有強化或無強化，本研究中有6例T1增強可見白質(zhì)病變內(nèi)小點片狀或條片狀明顯強化，強化的范圍較為局限且明顯小于白質(zhì)病變范圍，本文推測可能是因為MOG抗體引起病變部位出現(xiàn)輕微的血腦屏障的破壞或者血管外膜的受損。10例患兒累及皮層病變時，F(xiàn)LAIR像上可見皮層稍腫脹、信號增高，有2例為皮質(zhì)腦炎表型，頭顱T2-FLAIR增強可見受累皮層信號增高，相應(yīng)腦溝內(nèi)纖細(xì)線狀的軟腦膜強化，這種表現(xiàn)在T1增強掃描中未能觀察到，表明頭顱T2-FLAIR增強檢查的優(yōu)勢性，這在MOGAD皮質(zhì)腦炎表型的診斷具有重要的作用[13,1]，提示臨床增加頭顱FLAIR增強掃描的應(yīng)用。

有研究發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)ON的兒童中，MOG抗體的存在率高達75%[14]，本研究中6例患兒視神經(jīng)出現(xiàn)T2壓脂高信號改變，且以雙側(cè)發(fā)病為主，長段型受累為主。文獻報道[9]MOGAD累及視神經(jīng)病變范圍通常為長節(jié)段型(長于視神經(jīng)的1/2)，位置多為視交叉前，MS累及視神經(jīng)病變范圍多為短節(jié)段型，NMOSD累及視神經(jīng)病變范圍多為長病灶,且在視神經(jīng)的后段或視交叉病灶,與本研究中83.3%視神經(jīng)受累為視交叉前長節(jié)段型較相符。MOGAD視神經(jīng)病變T1WI增強中會出現(xiàn)視神經(jīng)、視神經(jīng)鞘、周圍眶脂肪明顯強化，是不同于MS、NMOSD視神經(jīng)炎的最典型特征[15]，本文推測是由于MOG抗體在視神經(jīng)鞘膜上表達，引起免疫反應(yīng)及血管炎性改變，累及眶周脂肪層，所以磁共振視神經(jīng)增強掃描會出現(xiàn)前述強化特點。

MOG-ab陽性脊髓炎與AQP4-ab陽性脊髓炎相比，更容易出現(xiàn)長節(jié)段、短節(jié)段和圓錐累及的多處病變，而且胸段和脊髓圓錐病變的發(fā)生率高于 MS[16],本研究中66.7%脊髓病變累及脊髓圓錐，患兒出現(xiàn)排尿困難、雙下肢無力等臨床癥狀，與文獻脊髓圓錐受累是MOGAD脊髓病變的特征性表現(xiàn)較相符[17]。MOGAD脊髓病變灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累，中央灰質(zhì)受累比周邊部位更常見，但是局限于白質(zhì)的病變高度提示 MS[16]，本組脊髓病變均位于脊髓中央位置，在矢狀位觀察可見脊髓中央病變沿上下方向延伸，T2WI軸位可觀察到灰質(zhì)病變高信號(即 H 征)，少數(shù)白質(zhì)受累的高信號(即蛇眼征)。

綜上所述，兒童MOGAD的臨床表現(xiàn)多樣，以ADEM樣癥狀為多發(fā)，腦膜腦炎表型易被忽視，頭顱磁共振病變分布主要以大腦半球皮層下、深部白質(zhì)和灰質(zhì)核團為主，皮層可單獨受累，視神經(jīng)受累多以視交叉前長節(jié)段型，脊髓圓錐受累較多見，MRI及增強檢查對其診療提供可靠的依據(jù)。MOGAD患兒預(yù)后情況良好，復(fù)發(fā)率較低，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后可顯著緩解臨床癥狀，但是對于兒童MOGAD多種臨床表型的具體特點及臨床療效仍需要擴大樣本量進行研究。